王承志，王詠梅

(天津市海河醫(yī)院病理科，天津 300350)

孤立性巨細(xì)胞性肺動(dòng)脈炎(Isolated pulmonary giant cell arteritis，IPGCA)是一種僅累及肺動(dòng)脈及其分支的巨細(xì)胞肉芽腫性病變，是一種罕見(jiàn)的肺部疾病。好發(fā)于免疫缺陷的患者，病因尚不十分清楚。目前認(rèn)為是機(jī)體對(duì)動(dòng)脈壁某種成分的一種免疫反應(yīng)。其臨床表現(xiàn)缺乏特異性，常主要表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽、胸痛、氣促等，偶有痰中帶血。影像學(xué)多顯示病變區(qū)血管水腫、狹窄和管壁增厚等。病理組織學(xué)表現(xiàn)為急性期滲出性炎性和肉芽腫形成，內(nèi)膜水腫，動(dòng)脈中膜和外膜可見(jiàn)淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞、組織細(xì)胞和少量多核巨細(xì)胞浸潤(rùn)；慢性期動(dòng)脈彈力膜破壞斷裂，外膜和內(nèi)膜纖維化，中膜變薄，管腔狹窄，血栓形成。本病十分罕見(jiàn)，病理組織學(xué)是本病診斷的關(guān)鍵，同時(shí)診斷本病組織學(xué)上還需與其他血管炎仔細(xì)鑒別。1981年由Wagenaar等首次報(bào)道[1]，本病非常罕見(jiàn)，目前國(guó)內(nèi)外僅有少數(shù)的病例報(bào)道，偶見(jiàn)于手術(shù)標(biāo)本和尸檢中。臨床表現(xiàn)缺乏特異性，易造成誤診。本文旨在闡述IPGCA的病因、臨床特點(diǎn)、病理學(xué)特征、診斷與鑒別診斷等，以期提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

1 疾病認(rèn)知

巨細(xì)胞動(dòng)脈炎(giant cell arteritis，GCA)是一種累及大、中型血管的肉芽腫性血管炎，常見(jiàn)于頸動(dòng)脈及其顱外分支[2]，故也稱顳動(dòng)脈炎、顱動(dòng)脈炎。好發(fā)在50歲以上人群，高峰年齡在70歲左右，以女性多見(jiàn)[3]。GCA主要臨床表現(xiàn)為顳區(qū)疼痛、間歇性下頜運(yùn)動(dòng)障礙、失明三聯(lián)征，以及發(fā)熱、乏力、體重下降、牙痛、下肢跛行、多肌痛及聽(tīng)力下降等[4]。當(dāng)巨細(xì)胞動(dòng)脈炎僅累及肺動(dòng)脈及其分支，同時(shí)不伴有顳動(dòng)脈及其他部位動(dòng)脈的血管炎性病變，稱為孤立性巨細(xì)胞性肺動(dòng)脈炎[5]。

2 病因及發(fā)病機(jī)制

IPGCA病因尚不清楚，目前認(rèn)為是機(jī)體對(duì)動(dòng)脈壁某種彈性蛋白的一種免疫反應(yīng)。目前認(rèn)為血管壁內(nèi)的CD4+T細(xì)胞、組織細(xì)胞和巨噬細(xì)胞活化，進(jìn)而導(dǎo)致炎性反應(yīng)可能是疾病的主要病因[6]。病毒和細(xì)菌及其引起的免疫反應(yīng)可能是本病發(fā)病原因[7]。國(guó)外報(bào)道在不同地理區(qū)域發(fā)病率不同，北歐人多于亞洲人和非洲人[8]，可能提示氣候變化等地理因素也有影響。由于GCA患者50歲之后發(fā)病率增加，女性發(fā)病率較高，推測(cè)該疾病的發(fā)生可能與衰老，以及雌激素分泌過(guò)多有關(guān)。同時(shí)GCA患者的一級(jí)親屬中發(fā)現(xiàn)有聚集傾向，這可能提示該疾病具有家族遺傳性。IL-6是一種促炎細(xì)胞因子，其受體α誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄炎性反應(yīng)，增強(qiáng)T淋巴細(xì)胞的細(xì)胞毒性并誘導(dǎo)急性期反應(yīng)蛋白的合成促進(jìn)血管壁炎性的發(fā)生[9]。另有研究表明GCA的發(fā)病與人類(lèi)白細(xì)胞抗原(human leukocyte antigen, HLA)有關(guān)系，這表明適應(yīng)性免疫在該血管炎發(fā)病機(jī)理中的重要作用。其中HLA-DRB1位點(diǎn)的等位基因，特別是HLA-DRB1 * 0401，DRB1 * 0404或DRB1 * 0408單倍型，已被證明與獨(dú)立隊(duì)列中巨細(xì)胞動(dòng)脈炎的發(fā)生有關(guān)。但其與IPGCA的相關(guān)性還有待進(jìn)一步研究。

3 臨床特征

3.1臨床表現(xiàn)：本病臨床表現(xiàn)缺乏特異性，臨床表現(xiàn)取決于病程的長(zhǎng)短、肺動(dòng)脈受累的范圍及狹窄的程度。早期可無(wú)明顯癥狀，后期常表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽、咽痛、氣促、胸痛等，偶有痰中帶血，部分患者出現(xiàn)胸腔積液。此外，因?yàn)檠仔赃^(guò)程導(dǎo)致受累血管彈性消失、血管擴(kuò)張，最終可能會(huì)導(dǎo)致肺動(dòng)脈瘤形成[10]。

3.2影像學(xué)檢查：目前多種影像學(xué)檢查手段在IPGCA診斷中均能提供有效的線索。彩色多普勒超聲檢查表現(xiàn)為病變血管迂曲，血管壁彌漫性水腫，呈向心性改變，血管內(nèi)、中膜不均勻增厚，局部血流信號(hào)紊亂，血管腔狹窄[11-12]。彩色多普勒血流顯像顯示病變血管內(nèi)血流信號(hào)呈血管周?chē)溆睋p或消失，血管腔周?chē)尸F(xiàn)不被壓縮的低回聲“暈輪征”，其是診斷血管炎性水腫較特異性的指征[13]。

胸部CT顯示受累血管區(qū)域的肺實(shí)質(zhì)表現(xiàn)為斑片狀低密度區(qū)，病變區(qū)血管相較正常區(qū)數(shù)目變少。并可以測(cè)量肺動(dòng)脈的直徑。CT血管造影(CTA)作為檢查肺動(dòng)脈病變的主要方法，可顯示病變血管的狹窄程度和閉塞性病變，尤其對(duì)血管結(jié)構(gòu)和鈣化斑塊成像較好，有利于區(qū)分動(dòng)脈硬化和炎性損傷[14]。CT和CTA空間分辨率高，可重復(fù)性好，常用于診斷IPGCA。但是CT有一定輻射損害，并對(duì)有腎功能不全和造影劑過(guò)敏者應(yīng)禁用。

近年來(lái)MRI發(fā)展很快，在對(duì)肺動(dòng)脈病變的診斷上可以提供相當(dāng)于，甚至優(yōu)于CTA影像信息。其不但可以顯示病變血管壁變薄、增厚及管壁缺失等變化，同時(shí)能清楚顯示血管解剖結(jié)構(gòu)、早期血管的水腫、血管壁厚度及附壁血栓等。但糖皮質(zhì)激素對(duì)MRI診斷影響很大，Klink等報(bào)道應(yīng)用糖皮質(zhì)激素6～14 d后，MRI的診斷準(zhǔn)確度下降20%。故應(yīng)及早對(duì)懷疑IPGCA的患者進(jìn)行MRI檢查。

PET-CT可用來(lái)反映血管代謝狀態(tài)的一種有效方法[15]。當(dāng)血管攝取18氟代脫氧葡萄糖(18F-FDG)信號(hào)高于肝臟信號(hào)時(shí)，提示炎性存在，其診斷血管炎的敏感性和特異性分別是89%和95%。對(duì)PET-CT掃描圖像上18F-FDG攝取程度的定度分析是評(píng)價(jià)GCA血管炎的有無(wú)及分級(jí)應(yīng)用最廣范的方法。但是異常的18F-FDG攝取也可見(jiàn)于動(dòng)脈粥樣硬化和血管老化。Hautzel等報(bào)道老年患者FDG攝取呈斑塊狀分布，SUV<1.5的一般考慮為動(dòng)脈粥樣硬化，但對(duì)于SUV>2.5且出現(xiàn)在大血管的好發(fā)部位則考慮血管炎[16]。PET-CT無(wú)法評(píng)估直徑<5 mm血管壁的炎性。對(duì)于GCA合并肺栓塞的患者來(lái)講PET-CT為可作為首選診斷工具[17]。

3.3實(shí)驗(yàn)室檢查：本病一般無(wú)特異性指標(biāo)，部分患者可有外周血白細(xì)胞升高，血紅蛋白降低。急性期表現(xiàn)為紅細(xì)胞沉降率(ESR)增快(>50 mm/h)，C-反應(yīng)蛋白(CRP)升高，慢性期ESR和CRP恢復(fù)正常。類(lèi)風(fēng)濕因子、抗核抗體、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體常為陰性。

4 組織學(xué)特征

組織學(xué)表現(xiàn)為急性期滲出性炎性和肉芽腫形成，動(dòng)脈內(nèi)膜水腫，中膜常呈纖維素樣壞死，并見(jiàn)中膜和外膜較多淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞和組織細(xì)胞，以及少量多核巨細(xì)胞浸潤(rùn)。慢性期動(dòng)脈彈力膜破壞斷裂，外膜和內(nèi)膜纖維化，中膜變薄，管腔狹窄，血栓形成。血管周?chē)螌?shí)質(zhì)無(wú)炎性病變。其中巨細(xì)胞不是診斷的必需條件，但如果確有明顯的炎性時(shí)，則多平面仔細(xì)檢查往往可發(fā)現(xiàn)巨細(xì)胞。Samson等報(bào)道大約50%的病例表現(xiàn)出所有這些典型特征，在其他情況下，常常以淋巴單核細(xì)胞浸潤(rùn)、不伴巨細(xì)胞的慢性炎性反應(yīng)為主[18]。彈力纖維染色可見(jiàn)血管壁彈力纖維變性、破壞、斷裂與崩解。

5 診斷與鑒別診斷

5.1診斷：由于患者臨床癥狀和實(shí)驗(yàn)室檢查缺乏特異性，肺組織活檢作為有創(chuàng)性檢查，不易被患者接受，造成部分病例延誤診治。影像學(xué)雖然可以提供疾病診斷的線索，但目前尚無(wú)特異性診斷依據(jù)，故目前病理組織學(xué)仍是本病診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”。因此對(duì)懷疑IPGCA的病例，盡可能術(shù)前完善影像學(xué)檢查，明確病變血管的病變的范圍和程度，進(jìn)一步掌握病變區(qū)的解剖位置以便指導(dǎo)手術(shù)活檢。同時(shí)由于病變血管多呈節(jié)段性，需要仔細(xì)檢查標(biāo)本，盡可能多處取材以提高診斷率。

5.2組織學(xué)鑒別：主要與肺內(nèi)其他血管炎相鑒別：①播散性臟器巨細(xì)胞動(dòng)脈炎(disseminated visceral giant cell arteritis)：此病累及顱外小動(dòng)脈和細(xì)動(dòng)脈。臨床上非常罕見(jiàn)，常為尸檢中意外發(fā)現(xiàn)?？衫奂靶?、肺、腎、肝、胰及胃等，常伴有3個(gè)以上臟器的病變。②高安動(dòng)脈炎(Takayasu’s arteritis)：也稱大動(dòng)脈炎、無(wú)脈癥等。組織學(xué)形態(tài)與巨細(xì)胞動(dòng)脈炎相似，主要累及主動(dòng)脈及其分支。多見(jiàn)年輕女性，發(fā)病年齡常小于40歲，以遠(yuǎn)東和印度次大陸較常見(jiàn)。大約50%患者病變可累及肺動(dòng)脈，部分患者以肺部癥狀與體征為首發(fā)。但是其血管病變主要為阻塞性病變，通常不會(huì)引起肺動(dòng)脈高壓和肺源性心臟病。組織學(xué)表現(xiàn)主要是血管壁全層的彌漫性炎性，疾病早期可見(jiàn)淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞及巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，偶見(jiàn)多核巨細(xì)胞，病變常引起血管內(nèi)膜增厚、管腔狹窄或閉塞。當(dāng)發(fā)現(xiàn)缺乏脈搏或四肢之間的血壓不均時(shí)，應(yīng)首先考慮此病。③肉芽腫性多血管炎(Granulomatosis with Polyangiitis, GPA)：曾稱Wegener肉芽腫，屬自身免疫性疾病。臨床表現(xiàn)最常見(jiàn)的是肺部病變和進(jìn)行性腎功能衰竭。此外部分患者可有發(fā)熱、乏力和體重下降等，晚期常可見(jiàn)消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚和鼻等多臟器的受累。影像學(xué)為孤立性或多發(fā)性結(jié)節(jié)，伴空洞及局限性浸潤(rùn)[19]。組織學(xué)典型病變呈肉芽腫性炎性、地圖狀壞死和壞死性血管炎。其血管炎常累及小動(dòng)脈和靜脈，壞死中可見(jiàn)較多中性粒細(xì)胞及碎裂的細(xì)胞核，呈現(xiàn)嗜堿性壞死。④壞死性結(jié)節(jié)病樣肉芽腫(necrotic sarcoid granulomatosis，NSG)：本病因病變常累及胸膜，故臨床癥狀以胸痛多見(jiàn)。組織學(xué)表現(xiàn)為上皮樣細(xì)胞、組織細(xì)胞組成肉芽腫結(jié)節(jié)，伴大片的壞死及血管炎，肉芽腫可浸潤(rùn)血管壁，壓迫并堵塞其管腔。而IPGCA病變內(nèi)一般不見(jiàn)壞死成分。⑤淋巴瘤樣肉芽腫病(Lymphomatoid granulomatosis，LYG)：是一種發(fā)生在結(jié)外以血管中心性和血管破壞性的淋巴組織增生性疾病。特點(diǎn)為顯著的血管炎(主要累及小動(dòng)脈和靜脈)，血管壁全層有較多淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。背景中可見(jiàn)多種類(lèi)型細(xì)胞浸潤(rùn)，以CD3陽(yáng)性小T淋巴細(xì)胞為主，少量漿細(xì)胞、組織細(xì)胞、多核巨細(xì)胞及體積較大的CD20陽(yáng)性的不典型B淋巴細(xì)胞，但一般無(wú)中性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞。本病有大約50%可進(jìn)展成淋巴瘤，預(yù)后較差，借助免疫組化和基因重排等輔助手段可予以鑒別。⑥過(guò)敏性肉芽腫(allergic granulomatosis，AG)：是一種以肺內(nèi)壞死性血管炎、血管外肉芽腫以及血和組織內(nèi)嗜酸性粒細(xì)胞血增多為特點(diǎn)的一種自身免疫性疾病。病變主要累及中小動(dòng)脈，也可累及皮膚、心臟、胃腸道、肝臟等器官。與IPGCA相比，其血管管壁可見(jiàn)較多嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)。

6 治療

目前對(duì)IPGCA尚無(wú)統(tǒng)一的治療方案，主要是藥物、介入治療和外科手術(shù)。選擇治療手段主要取決于肺動(dòng)脈病變累及的程度。急性期可采用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑聯(lián)合治療減輕肺動(dòng)脈的狹窄和閉塞延緩肺動(dòng)脈高壓的形成[20]。起始可服用潑尼松1.0～1.5 mg/kg，至少4～6周，之后在癥狀消失，ESR和CRP正常后可逐漸減量，用藥時(shí)間4個(gè)月至兩年。并同時(shí)輔以抗凝、擴(kuò)血管、改善循環(huán)、抗炎等。若患者對(duì)糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)差或減量后復(fù)發(fā)，可聯(lián)合應(yīng)用環(huán)磷酰胺、甲氨喋呤和硫銼嘌呤等治療。環(huán)磷酰胺可每日2 mg/kg，連用10～14 d，休息1～2周重復(fù)，待病情穩(wěn)定后可逐漸減量；甲氨喋呤口服5～25 mg每周1～2次；硫銼嘌呤每日口服2 mg/kg。當(dāng)血管狹窄可采用介入治療，如： 球囊擴(kuò)張、球囊旋切術(shù)和支架植入術(shù)等[21]。外科手術(shù)目的是重建狹窄或阻塞的血運(yùn)，除去血栓，保護(hù)重要臟器的功能，包括解除狹窄段并端端吻合，狹窄近端與遠(yuǎn)端搭橋術(shù)、分流術(shù)等。近年來(lái)，生物制劑治療逐漸應(yīng)用于臨床，其中代表性是托珠單抗(TCZ)，用于治療難治性、復(fù)發(fā)性或存在糖皮質(zhì)激素相關(guān)性不良反應(yīng)的GCA患者[22]。TCZ是拮抗(白細(xì)胞介素-6)IL-6受體的重組人源化單克隆抗體，抑制IL-6與其跨膜和可溶性受體的結(jié)合，阻斷IL-6介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，增加調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的增殖和活化，恢復(fù)致病性T細(xì)胞的表型。國(guó)外有研究顯示TCZ可有效緩解臨床癥狀、恢復(fù)炎性指標(biāo)、防止復(fù)發(fā)及減少糖皮質(zhì)激素使用量等發(fā)揮作用[23-24]。

總之，孤立性巨細(xì)胞性肺動(dòng)脈炎十分罕見(jiàn)，臨床表現(xiàn)缺乏特異性，目前發(fā)病機(jī)制尚不清楚。診斷疾病時(shí)需結(jié)合臨床病史和影像學(xué)等檢查。病理組織學(xué)是本病診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”，診斷應(yīng)與肺內(nèi)其他血管炎相關(guān)疾病鑒別。