竇 冕 呂文文 孫紹偉 馬 靜 藺婷婷 濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，山東省濱州市 256603

癲癇是多種因素引起的腦部神經(jīng)元高度同步化異常放電而引起腦部機能失調(diào)的臨床綜合征，以短暫、刻板、反復(fù)發(fā)作等中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失常為主要特征，嚴重影響患者及其家屬的生活質(zhì)量、心理健康及生命安全。然而癲癇藥物治療周期長、給藥頻繁及治愈困難等問題，嚴重影響患者及家屬對治療方案的認知，從而影響用藥依從性，進而影響療效。

藥物治療管理(Medication therapy management, MTM)是指專業(yè)藥師為患者提供用藥教育、咨詢、評估、重整、跟蹤等一系列專業(yè)化藥學(xué)服務(wù)，提高患者用藥依從性，預(yù)防用藥錯誤，最終培訓(xùn)患者進行自我用藥管理，以提高療效。

本文通過介紹1例癲癇藥物治療失敗患者的門診藥學(xué)服務(wù)的內(nèi)容，淺談癲癇門診藥學(xué)服務(wù)藥物治療管理模式。

1 病例資料

1.1 病史及用藥史 患者男，27歲，既往癲癇病史17年，曾于多家醫(yī)院就診，口服藥物治療(具體不詳)，仍間斷發(fā)作，2019年9月8日更換抗癲癇藥物為“丙戊酸鈉片0.2g tid、卡馬西平片0.1g tid、苯巴比妥片30mg tid”，10月28日患者無明顯誘因出現(xiàn)肢體抽搐，表現(xiàn)為雙上肢屈曲、外展，隨即意識喪失，跌倒在地，呼之不應(yīng)，無雙眼上翻，無牙關(guān)緊閉，無口吐白沫，口唇紫紺，無舌咬傷，無小便失禁，癥狀持續(xù)約30min后意識轉(zhuǎn)清，自述頭痛，具體性質(zhì)不能詳述，臥床休息后好轉(zhuǎn)，未在意。10月30日再次出現(xiàn)一過性雙上肢抽搐，持續(xù)約3s緩解，10月31日家人陪伴下來我院神經(jīng)內(nèi)科門診就診。

1.2 診斷 癲癇，精神神經(jīng)發(fā)育遲滯?；颊?0月30日空腹血糖4.36mmol/L，低密度脂蛋白3.73mmol/L，可排除低血糖性癲癇發(fā)作，癲癇診斷明確。

1.3 治療過程 患者查體神志模糊，可喚醒，不能正常交流，不語，查體不合作，雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑約3.0mm，對光反射存在，雙眼活動不合作，無自發(fā)眼震，伸舌不合作，頸無抵抗，四肢肌力查體不合作，肌張力正常，雙側(cè)腱反射(++)，感覺及共濟查體不合作，雙側(cè)病理征(-)。頭顱CT示雙側(cè)放射冠可疑低密度，右頂枕部頭皮軟組織腫脹、局部密度增高完善相關(guān)體及檢查。血糖4.36mmol/L，丙戊酸鈉及卡馬西平血藥濃度分別為29μg/ml、2.8μmol/L。藥師建議將卡馬西平片更換為奧卡西平片0.15g bid，同時建議患者3天后復(fù)查，醫(yī)生采納。

11月6日患者再次因癲癇控制不佳于我院門診就診，癲癇仍時有發(fā)作，且伴有失神發(fā)作，測得丙戊酸鈉血藥濃度為41μg/ml，醫(yī)生調(diào)整藥物治療方案為：丙戊酸鈉0.2g tid、奧卡西平0.3g bid、拉莫三嗪片50mg bid、苯巴比妥片30mg tid，藥師建議緩慢停用苯巴比妥片，醫(yī)生采納。

2 用藥分析

丙戊酸鈉為各類癲癇和癲癇綜合征的一線治療藥物，單用療效不佳時可考慮聯(lián)合給藥。丙戊酸鈉血藥濃度與療效的相關(guān)性確切，由于丙戊酸鈉給藥劑量與血藥濃度之前存在非線性關(guān)系，因此應(yīng)根據(jù)血藥濃度合理、規(guī)范的調(diào)整給藥劑量?；颊弑焖嵫帩舛葹?9μg/ml，卡馬西平血藥濃度2.8μg/ml，通過與患者交流，患者于抽血前6h已服用丙戊酸鈉及卡馬西平，但是結(jié)果遠低于治療藥物監(jiān)測規(guī)定的丙戊酸鈉血藥濃度50～100μg/ml[1]。

患者同時服用苯巴比妥、卡馬西平、丙戊酸鈉3種抗癲癇藥物，這3種藥物均經(jīng)細胞色素P450酶系(CytochromeP450,CYP450)代謝，存在藥物相互作用。苯巴比妥與卡馬西平為肝藥酶誘導(dǎo)劑，可降低丙戊酸鈉及自身的血藥濃度。奧卡西平為卡馬西平的10-酮基衍生物，在肝臟內(nèi)細胞溶質(zhì)芳香酮還原酶的作用下被還原成有活性的單羥基衍生化物，其肝藥酶誘導(dǎo)作用較弱，且與丙戊酸鈉間無明顯相互作用[2]，因此藥師建議將卡馬西平更換為奧卡西平。

苯巴比妥對癲癇病史較長、1年內(nèi)癲癇發(fā)作頻繁或不規(guī)律接受抗癲癇藥物治療的患者療效相對較差[3]，患者長期服用苯巴比妥，癲癇癥狀控制欠佳，考慮藥物敏感性降低，為防止停藥綜合征，因此建議緩慢停用苯巴比妥片。

拉莫三嗪作為新型抗癲癇藥，與丙戊酸鈉聯(lián)合治療，對于各種類型的癲癇患者治療效果均滿意[4]，同時還可改善伴有智力和運動障礙的難治性癲癇的發(fā)作頻率，提高患者生活質(zhì)量[5]。

3 用藥教育

通過與患者家屬交流，病程長及癲癇控制不佳是患者用藥依從性差的主要原因。藥師通過與患者家屬耐心細致的交流，令其了解抗癲癇治療是長期療程，患者及家屬要有足夠耐心，擅自停藥會誘導(dǎo)發(fā)作，合理規(guī)范的藥物治療可以控制癲癇癥狀。癲癇治療過程中，若出現(xiàn)漏服藥物，可以往后順延，但是不要1次服用2倍劑量。

丙戊酸鈉口服生物利用度近100%，1～4h達血藥濃度峰值，半衰期為8～20h[6]，當血藥濃度過高，其不良反應(yīng)發(fā)生率明顯增加，為防止增加不良反應(yīng)，應(yīng)定期監(jiān)測血藥濃度，為避免食物對藥物吸收的影響，建議患者清晨空腹采血以檢測穩(wěn)態(tài)谷濃度，根據(jù)連續(xù)應(yīng)用5個半衰期達到穩(wěn)態(tài)濃度，若調(diào)整用藥劑量，則應(yīng)少于2.5d后復(fù)測血藥濃度。

拉莫三嗪和奧卡西平可能在初次給藥后2～8周出現(xiàn)皮疹[7]，應(yīng)用藥物6個月后依然可以發(fā)生，若出現(xiàn)皮疹應(yīng)及時停用奧卡西平、拉莫三嗪并盡早就醫(yī)。丙戊酸鈉等抗癲癇藥物可致肝功能損傷[8]，停藥7～45d可轉(zhuǎn)歸；拉莫三嗪可致粒細胞減少、血小板等血液系統(tǒng)疾病[9]，因此應(yīng)定期復(fù)查肝功能及血常規(guī)。22.2%～50%的患者應(yīng)用奧卡西平38d左右可出現(xiàn)劑量相關(guān)的低鈉血癥[10]，癥狀可見淡漠、全身乏力、步態(tài)障礙、共濟失調(diào)等癥狀性低鈉血癥，嚴重者可癲癇發(fā)作頻率增加或癲癇持續(xù)狀態(tài)，不良反應(yīng)易與患者的病情混淆，需定期檢查血鈉水平，有助于避免癥狀性低鈉。

4 隨訪

自2019年10月31日患者首診后，藥學(xué)門診為患者建立了藥學(xué)檔案，其中包括姓名、性別、年齡、生理指標(丙戊酸鈉血藥濃度、肝功能、血常規(guī))、癲癇發(fā)作頻率、發(fā)作誘因、用藥情況等信息，先后通過現(xiàn)場、電話、微信等形式進行為期半年的隨訪并及時更新檔案，及時與醫(yī)生溝通，調(diào)整患者的用藥方案。5次隨訪結(jié)果：患者用藥依從性提高，未出現(xiàn)擅自停藥現(xiàn)象；患者于2019年11月28日停用苯巴比妥片，其間癲癇偶有發(fā)作，發(fā)作頻率減少約65%，提示有效；2020年1月2日，患者因近期發(fā)作較前頻繁再次就診，測得丙戊酸鈉血藥濃度38μg/ml，丙戊酸鈉片由0.2g tid調(diào)整為0.3g tid。2020年1月13日復(fù)查丙戊酸鈉血藥濃度為69μg/ml，患者癲癇發(fā)作頻率較首診減少83%，提示顯效。

5 討論

此病例反映出目前癲癇患者藥物治療的現(xiàn)狀，用藥依從性差、治療方案存在藥物相互作用、臨床醫(yī)生對藥物相互作用認識不足導(dǎo)致療效不佳。藥師通過MTM評估與管理，首診發(fā)現(xiàn)患者癲癇治療方案中存在藥物相互作用及用藥依從性差，通過合理調(diào)整藥物治療方案，提高有效治療藥物的血藥濃度進而提高藥療效；對患者家屬耐心細致的用藥教育及減少患者的用藥種類，提高患者用藥依從性；有助于臨床醫(yī)生從藥學(xué)方面提高對藥物治療的認識，提升了臨床對藥學(xué)服務(wù)的專業(yè)認可度。

綜上所述，通過我院藥學(xué)門診接診的1例典型的多藥聯(lián)合治療癲癇方案轉(zhuǎn)換的診療過程可以看出，MTM門診藥學(xué)服務(wù)模式可為癲癇患者提供更加優(yōu)質(zhì)的藥學(xué)服務(wù)。