柯靖雯 肖明中 林連美 劉建忠

1.湖北中醫(yī)藥大學(xué)，湖北武漢 430065；2.湖北省中醫(yī)院 湖北中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院 湖北省中醫(yī)藥研究院，湖北武漢 430000

艾滋病免疫重建不全是其防治的困難領(lǐng)域，目前絕大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為其是指在接受高效抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療（highly active anti-retroviral therapy，HAART）1～2 年后CD4+T 細(xì)胞＜200 個(gè)/μl；或接受HAART＞2 年后CD4+T 細(xì)胞＜350 個(gè)/μl；或經(jīng)過(guò)4～7 年治療后，CD4+T細(xì)胞未超過(guò)特定值，且人類(lèi)免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）RNA 低于檢測(cè)線(xiàn)[1]。艾滋病免疫功能重建不全已引起學(xué)術(shù)界的高度關(guān)注，如何在維持病毒載量穩(wěn)定的同時(shí)恢復(fù)機(jī)體免疫功能是目前艾滋病領(lǐng)域的熱點(diǎn)與難點(diǎn)之一。隨著近年來(lái)有關(guān)研究的不斷深入，人們對(duì)艾滋病免疫重建不全的認(rèn)識(shí)越發(fā)全面，促進(jìn)免疫重建的方法層出不窮，本文就其中西醫(yī)治療研究進(jìn)行綜述。

1 艾滋病免疫重建不全西醫(yī)認(rèn)識(shí)

1.1 西醫(yī)對(duì)艾滋病免疫重建不全機(jī)制的認(rèn)識(shí)

艾滋病免疫重建不全的機(jī)制非常復(fù)雜，目前國(guó)際公認(rèn)的影響因素包括性別、年齡、HAART 時(shí)間、病毒載量、基線(xiàn)CD4+T 細(xì)胞水平、胸腺及骨髓功能、異常免疫激活、特定的遺傳或代謝特征等[2]。

1.1.1 CD4+T 細(xì)胞生產(chǎn)減少 CD4+T 細(xì)胞在骨髓中產(chǎn)生，在胸腺中成熟，然后發(fā)揮指揮人體免疫系統(tǒng)的功能。當(dāng)機(jī)體內(nèi)骨髓或胸腺功能發(fā)生紊亂時(shí)，CD4+T 細(xì)胞就無(wú)法正常產(chǎn)生。有研究通過(guò)對(duì)外周血樣本中的胸腺功能進(jìn)行定量分析，發(fā)現(xiàn)與胸腺功能正常的患者比較，胸腺功能衰竭患者的CD4+T 細(xì)胞水平較低并且病情進(jìn)展快，從而驗(yàn)證了胸腺功能異常與CD4+T 細(xì)胞減少之間的密切關(guān)系[3]。除此之外，細(xì)胞因子的紊亂也會(huì)抑制CD4+T 細(xì)胞產(chǎn)生，如Marziali 等[4]研究發(fā)現(xiàn)CD4+T 細(xì)胞受白細(xì)胞介素-7（interleukin-7，IL-7）的表達(dá)影響，進(jìn)而抑制免疫激活和調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞頻率的改變。另有學(xué)者[5]在研究創(chuàng)傷導(dǎo)致免疫系統(tǒng)紊亂患者CD4+T 細(xì)胞增殖機(jī)制的過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，IL-10 也是影響CD4+T 細(xì)胞產(chǎn)生的重要介導(dǎo)環(huán)節(jié)，因此推測(cè)細(xì)胞因子的紊亂及T 細(xì)胞亞群的水平降低是持續(xù)性免疫抑制的重要影響因素。

1.1.2 CD4+T 細(xì)胞破壞增加 HIV 入侵機(jī)體后，主要攻擊體內(nèi)免疫系統(tǒng)，而活化的CD4+T 細(xì)胞則是病毒感染的首要目標(biāo)。疾病進(jìn)程中由于并發(fā)感染產(chǎn)生炎癥反應(yīng)、腸道屏障受損產(chǎn)生微生物移位等原因，免疫系統(tǒng)會(huì)過(guò)度激活進(jìn)而加速T 細(xì)胞的更新，最終導(dǎo)致CD4+T細(xì)胞耗盡[6]。其中腸道微生物是近年來(lái)免疫抑制的創(chuàng)新方向，腸道菌群的失調(diào)會(huì)影響免疫功能，導(dǎo)致多種疾病的發(fā)生。Ramendra 等[7]研究發(fā)現(xiàn)巨細(xì)胞病毒感染正是腸道屏障受損和炎癥反應(yīng)的主要原因。此外，Doitsh 等[8]利用HLA-C 系統(tǒng)的研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞焦亡與CD4+T 細(xì)胞耗竭之間存在密切關(guān)聯(lián)，HIV 激活Caspase-1 引起的細(xì)胞焦亡會(huì)導(dǎo)致其死亡。

1.2 艾滋病免疫重建不全西醫(yī)治療

由于艾滋病免疫重建不全機(jī)制太過(guò)復(fù)雜，其治療方案至今沒(méi)有形成共識(shí)。西醫(yī)多針對(duì)免疫重建失敗的不同病因采取相對(duì)應(yīng)的個(gè)體化治療。

1.2.1 細(xì)胞因子的應(yīng)用 IL 屬于細(xì)胞生長(zhǎng)因子，具有重要的免疫功能，其中IL-2 可以調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞增殖和分化，有學(xué)者[9]通過(guò)全面檢索發(fā)現(xiàn)聯(lián)合使用IL-2 療法與單純使用HAART 比較，患者的CD4+T 細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯增加，且死亡率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示IL-2 可以幫助免疫系統(tǒng)的重建，且安全性良好，值得進(jìn)一步的臨床研究。IL-21 可輔助IL-15 刺激骨髓細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞，促進(jìn)二者活化來(lái)抵抗HIV 的入侵。李玉枝等[10]一系列實(shí)驗(yàn)證實(shí)IL-15 可促進(jìn)CD4+T 細(xì)胞增殖和增加免疫應(yīng)答，若聯(lián)合HARRT，則其療效更佳。

1.2.2 干細(xì)胞治療 間充質(zhì)干細(xì)胞在特定條件下可分化為造血細(xì)胞，并通過(guò)抑制T 細(xì)胞的增殖及免疫反應(yīng)來(lái)進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)，防止過(guò)度免疫激活的發(fā)生。有研究將入組患者隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組，實(shí)驗(yàn)組給予3 次臍帶間充質(zhì)肝細(xì)胞輸注，對(duì)照組給予生理鹽水，1 年后對(duì)兩組進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)應(yīng)用干細(xì)胞可以增加CD4+T 細(xì)胞計(jì)數(shù)，并促進(jìn)γ 干擾素和IL-2 的產(chǎn)生，有助于恢復(fù)艾滋病患者的免疫功能[11]。

1.2.3 補(bǔ)充維生素D 維生素D 參與構(gòu)建腸道上皮屏障并輔助維持腸道菌群的穩(wěn)定，可以減少炎癥因子的釋放，是一種重要的免疫調(diào)節(jié)劑。目前已有研究證實(shí)了維生素D 和艾滋病免疫重建之間的關(guān)系，如Jiménez-Sousa 等[12]報(bào)道了缺乏維生素D 的患者外周血中CD4+T 細(xì)胞計(jì)數(shù)較低，發(fā)生炎癥反應(yīng)和免疫激活異常的可能性較大，提示補(bǔ)充維生素D 可以促進(jìn)艾滋病患者的免疫重建。

除上述方法之外還有學(xué)者認(rèn)為強(qiáng)化HAART、使用抗炎藥物、維持微生物穩(wěn)定、開(kāi)發(fā)利用新藥等方案也可恢復(fù)患者免疫功能[13]。這些方案已有一定的研究基礎(chǔ)，但是臨床證據(jù)尚不充分，有待進(jìn)一步挖掘。

2 艾滋病免疫重建不全中醫(yī)認(rèn)識(shí)

2.1 中醫(yī)對(duì)艾滋病免疫重建不全機(jī)制的認(rèn)識(shí)

正氣理論和免疫理論雖分屬于兩種醫(yī)學(xué)體系，但是二者具有一定的共通性，在某種程度上相互關(guān)聯(lián)。目前有學(xué)者提出了中醫(yī)免疫觀(guān)，主張將人體正氣與免疫力相映射[14]。正氣充沛則腠理緊湊，可抵擋致病因子，防止外邪入侵；又可維持體內(nèi)微生物平衡，穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境，支撐機(jī)體免疫功能。

關(guān)于艾滋病患者免疫功能重建不全的病因，中醫(yī)根據(jù)疾病進(jìn)程及臨床表現(xiàn)將其歸屬于“虛勞”等范疇，認(rèn)為本病患者久病體虛，正氣耗竭，五臟俱損，尤以肺脾腎為主。肺為五臟之長(zhǎng)，外合皮毛，通過(guò)口鼻與外界環(huán)境相通，在外邪入侵時(shí)最先受累；脾主運(yùn)化且主肌肉，是人體氣血生化的源頭；腎主藏精為五臟陰陽(yáng)之本，溫煦各臟腑器官。肺脾腎互資互助，溫養(yǎng)全身，補(bǔ)足人體正氣，共同維護(hù)機(jī)體的免疫功能。姜素麗等[15]通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，運(yùn)用調(diào)補(bǔ)脾腎法可以增加外周血中CD4+T 細(xì)胞的水平，提高免疫力，證實(shí)了脾腎調(diào)和可促進(jìn)免疫的恢復(fù)。許劍等[16]通過(guò)多個(gè)角度的剖析認(rèn)為艾滋病主要病機(jī)為脾虛，最終累及五臟。楊巧麗等[17]認(rèn)為腎陽(yáng)與人體免疫關(guān)系密切，久病及腎，在本病中后期病位為腎。上述學(xué)者的研究均證實(shí)了脾、腎、肺等臟正氣虧虛是艾滋病患者免疫功能恢復(fù)受阻的重要病因。

2.2 艾滋病免疫重建不全的中醫(yī)治療

我國(guó)自發(fā)現(xiàn)首例艾滋病病例以來(lái)，一直在嘗試運(yùn)用傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)來(lái)進(jìn)行治療。近年來(lái)中醫(yī)藥的運(yùn)用也成為免疫重建的重要突破口，眾多學(xué)者開(kāi)展了廣泛的基礎(chǔ)和臨床研究來(lái)驗(yàn)證中醫(yī)藥恢復(fù)免疫功能的安全性和有效性。

2.2.1 單味藥 在中醫(yī)理論指導(dǎo)下正確使用中藥可穩(wěn)定并促進(jìn)艾滋病患者的免疫功能恢復(fù)。目前已有研究驗(yàn)證了靈芝的免疫增強(qiáng)作用，李育萍等[18]通過(guò)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)用靈芝可增加艾滋病患者CD4+T 細(xì)胞，并有助于升高輔助性T 細(xì)胞/抑制性T 細(xì)胞比值，從而促進(jìn)免疫重建。雷公藤也是臨床常用的抑制免疫激活的中藥之一，劉宇超等[19]通過(guò)研究證實(shí)了該藥對(duì)HIV 感染者免疫系統(tǒng)的穩(wěn)定作用。除上述兩味中藥之外，也有文獻(xiàn)報(bào)道了黃芪、白術(shù)、山茱萸等中藥對(duì)HIV患者免疫功能的改善作用[20]。隨著中藥領(lǐng)域藥理學(xué)研究的不斷深入，其作用于免疫系統(tǒng)的機(jī)制也更加明晰，臨床有效性和循證醫(yī)學(xué)證據(jù)讓中藥在艾滋病免疫重建領(lǐng)域得到進(jìn)一步的認(rèn)可和推廣。

2.2.2 中藥復(fù)方 將中藥按照一定的原則進(jìn)行搭配可增強(qiáng)藥物療效，擴(kuò)大治療范圍。目前國(guó)內(nèi)已研制出多種針對(duì)艾滋病免疫重建不全的中藥復(fù)方。張國(guó)平等[21]的一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)表明，HIV 感染者在接受益艾康膠囊6 個(gè)月治療后與對(duì)照組比較，CD3+、CD4+T 細(xì)胞數(shù)量增加，患者免疫功能得到了提高。文彬等[22]通過(guò)觀(guān)察已接受HAART 兩年以上的艾滋病患者在服用清毒膠囊6 個(gè)月后的CD4+T 細(xì)胞變化情況，得出該藥有助于恢復(fù)免疫功能的結(jié)論。此外，上述研究均發(fā)現(xiàn)中藥復(fù)方在改善患者臨床癥狀方面具有明顯的優(yōu)越性。

2.2.3 其他中醫(yī)特色治療 除中藥外，艾灸、針刺、穴位敷貼等中醫(yī)特色療法也可補(bǔ)益正氣，促進(jìn)免疫功能的恢復(fù)，在艾滋病領(lǐng)域也已有一定的研究。李璇等[23]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，針對(duì)免疫重建不良的老年艾滋病患者，運(yùn)用壯藥穴位貼敷能緩解患者的焦慮抑郁情緒，在一定程度上重建免疫功能，降低機(jī)會(huì)性感染發(fā)生率。氣功是一項(xiàng)傳統(tǒng)中醫(yī)養(yǎng)生方法，在腫瘤、慢性阻塞性肺疾病、抑郁等疾病中已經(jīng)廣泛運(yùn)用，Iba?ez 等[24]為了確定運(yùn)用太極/氣功治療老年HIV 患者的效果，做了一項(xiàng)小樣本臨床實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，發(fā)現(xiàn)該療法有助于穩(wěn)定病情，為后期進(jìn)一步的臨床研究奠定基礎(chǔ)。但這一部分研究大多集中于中老年HIV 患者，由于其身體狀態(tài)的特殊性，中醫(yī)特色療法能否有效地運(yùn)用于其他年齡階段的患者有待進(jìn)一步研究。

3 艾滋病免疫重建不全中西醫(yī)結(jié)合治療

我國(guó)在促進(jìn)艾滋病免疫重建治療上創(chuàng)新性地采取中醫(yī)藥聯(lián)合HARRT。HAART 可抗病毒，主以攻邪，而中醫(yī)藥治療可補(bǔ)益正氣，主以扶正，中西醫(yī)結(jié)合，扶正祛邪并舉，協(xié)同調(diào)節(jié)患者免疫功能。有學(xué)者[25]利用meta 分析發(fā)現(xiàn)，中西醫(yī)聯(lián)合治療在提高免疫、改善癥狀和減少并發(fā)癥等方面均有效果。宋春榮等[26]將健脾益腎方與HARRT 相聯(lián)合，通過(guò)分析治療前后的中醫(yī)證候積分和CD4+T 細(xì)胞計(jì)數(shù)，證實(shí)了中西醫(yī)結(jié)合治療的優(yōu)勢(shì)。咸慶飛等[27]通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在HARRT 基礎(chǔ)上配合溫腎健脾顆?？梢詭椭滩』颊叩拿庖吖δ芑謴?fù)，抑制疾病進(jìn)展。劉旭輝等[28]發(fā)現(xiàn)與單純HAART比較，聯(lián)合太芪培元顆粒在改善臨床癥狀方面具有明顯的優(yōu)越性，并且可增加CD4+T 細(xì)胞，促進(jìn)免疫重建。蘇琛等[29]采用單中心、自身前后對(duì)照的設(shè)計(jì)，證實(shí)了培元膠囊在保障安全性的基礎(chǔ)上，具有階段性提高CD4+T 細(xì)胞計(jì)數(shù)的潛力，尤其是對(duì)于基線(xiàn)CD4+T 細(xì)胞計(jì)數(shù)偏低者。

4 小結(jié)

隨著國(guó)內(nèi)外的研究不斷開(kāi)展，學(xué)者們對(duì)艾滋病免疫重建不全的原因和機(jī)制的認(rèn)識(shí)逐漸深入和系統(tǒng)化。在眾多學(xué)者的努力下，中西醫(yī)治療方案都在進(jìn)一步地成熟和創(chuàng)新，從目前的研究來(lái)看，中西醫(yī)結(jié)合治療在促進(jìn)免疫重建方面的安全性和有效性毋庸置疑。但是由于研究涉及的中醫(yī)藥種類(lèi)太過(guò)廣泛，缺乏大樣本量、多中心的研究，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)還有所欠缺，在推廣應(yīng)用上存在很大的阻力。中西醫(yī)結(jié)合治療艾滋病免疫重建不全具有極大的潛力，但其診療規(guī)范有待進(jìn)一步地完善，依然任重道遠(yuǎn)。