王儒仙 戴青原

昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科，云南昆明 650032

高血壓是循環(huán)系統(tǒng)疾病中一種常見的慢性病，是引發(fā)心、腦、腎及視網(wǎng)膜血管等疾病的高危因素。近年來，隨著人們生活水平的不斷提高，社會(huì)競(jìng)爭(zhēng)壓力逐漸增大，人口老齡化日趨嚴(yán)重，高血壓的發(fā)病率也呈不斷上升的趨勢(shì)。根據(jù)國家公布的“十二五”高血壓調(diào)查結(jié)果顯示，我國18 歲以上成人高血壓患病率高達(dá)27.9%，而人群高血壓的知曉率、治療率和控制率分別為46.9%、40.7%和15.3%，知曉率和治療率較以往有所增加，但其控制率仍較低，與歐美國家比較還存在較大的差距[1]。較低的控制率與降壓治療不足、治療依從性較差密切相關(guān)，選擇合適的降壓方案對(duì)于提高控制率至關(guān)重要。

傳統(tǒng)的降壓方案包括單藥治療、階梯治療及自由聯(lián)合治療，對(duì)于降壓方案的選擇，國內(nèi)外高血壓防治指南均推薦大多數(shù)高血壓患者使用聯(lián)合降壓治療，而單片復(fù)方制劑（single-pill combination，SPC）是聯(lián)合用藥的優(yōu)選[2-4]。SPC 的優(yōu)勢(shì)主要在于以下幾點(diǎn)：①彌補(bǔ)了單藥降壓機(jī)制的不足；②在提高降壓效果的同時(shí)，減少了藥物的不良反應(yīng)；③減少了服藥頻率和醫(yī)療開支，從而進(jìn)一步提高了患者長期服藥的依從性[5]。近年來，隨著美國、中國、日本、加拿大等地高血壓指南對(duì)SPC 的大力推薦，SPC 治療成了一種新的降壓方案，與傳統(tǒng)的降壓方案比較，對(duì)SPC 的降壓優(yōu)勢(shì)予以綜述。

1 SPC 的簡(jiǎn)介

SPC 是由幾種作用機(jī)制不同的藥物經(jīng)過藥理學(xué)的析因設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)，選擇各成分最佳比例和劑量而制成的復(fù)方片劑[6]。SPC 主要分為三類，即傳統(tǒng)復(fù)方制劑、現(xiàn)代復(fù)方制劑和新型復(fù)方制劑。20 世紀(jì)50 年代我國自行研制了傳統(tǒng)復(fù)方制劑，由中樞性降壓藥、血管擴(kuò)張藥、噻嗪類利尿劑及鎮(zhèn)靜劑等藥物組成，其代表藥物有復(fù)方利血平、珍菊降壓片、北京降壓0 號(hào)等，因其不良反應(yīng)較多現(xiàn)已少用[7]。新型復(fù)方制劑主要是針對(duì)高血壓的綜合治療，是由防治心血管疾病相關(guān)危險(xiǎn)因素的多種藥物（降壓藥、抗血小板藥、調(diào)脂藥等）組成[8]，其有效性及安全性還有待更多臨床試驗(yàn)證實(shí)，故臨床使用較少。目前，經(jīng)常使用的SPC 是指現(xiàn)代復(fù)方制劑，它是由兩種或兩種以上指南推薦使用的降壓藥物組成?，F(xiàn)國外已上市由3 種藥物組成的SPC，而我國主要還是使用兩種藥物組成的SPC，其常用的組合方案有血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素受體拮抗劑+鈣通道阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素受體拮抗劑+利尿劑[9]。

2 傳統(tǒng)降壓方案的簡(jiǎn)介

常用的傳統(tǒng)降壓方案主要包括單藥治療、自由聯(lián)合及階梯治療。單藥治療是指在降壓過程中用不同機(jī)制的降壓藥輪換治療，選出一種降壓效果最好的藥物[10]。其往往只針對(duì)一種或部分發(fā)病機(jī)制，多用于1 級(jí)低中危的高血壓患者，降壓效果有限，不能有效地保護(hù)靶器官。自由聯(lián)合治療是指根據(jù)患者病情選擇降壓機(jī)制不同的藥物聯(lián)合，多用于單藥治療未達(dá)標(biāo)或2 級(jí)以上的高血壓患者。SPC 是一種優(yōu)化的聯(lián)合方案，將兩種或兩種以上的降壓藥制成一粒，減少患者服藥的數(shù)量與頻次，提高患者依從性[11]。階梯治療始于20 世紀(jì)70 年代后期，它采用相對(duì)固定的模式，從單藥開始逐步增量，在達(dá)到最大劑量后加入第二種降壓藥，必要時(shí)可再加入第三種甚至第四種藥物，直到血壓達(dá)到治療目標(biāo)[10]，常用于治療1 級(jí)或2 級(jí)高血壓患者。

3 SPC 與傳統(tǒng)降壓方案在臨床應(yīng)用中降壓優(yōu)勢(shì)比較

3.1 SPC 與單藥治療在臨床應(yīng)用中降壓優(yōu)勢(shì)的比較

臨床大部分患者是2 級(jí)及以上高血壓，通常需要兩種及以上的降壓藥控制，單藥治療的降壓機(jī)制單一，而SPC 是由兩種及以上不同降壓機(jī)制的藥物組成，增加了作用靶點(diǎn)，其降壓效果比單藥治療更勝一籌。除此之外，SPC 還可減少治療惰性，改善用藥依從性，從多方面提高血壓達(dá)標(biāo)率和縮短達(dá)標(biāo)時(shí)間。Egan 等[12]研究發(fā)現(xiàn)，在校正了年齡、性別、基線血壓、基礎(chǔ)疾病等變量后，與單藥治療比較，SPC 治療能夠顯著提高血壓的達(dá)標(biāo)率和達(dá)標(biāo)時(shí)間，減少心血管事件的發(fā)生。目前，我國SPC 是由兩種不同的降壓機(jī)制藥物組成，具有疊加協(xié)同作用，其降壓效果是1＋1＞2 的效果[13]。兩種藥物合用既能彌補(bǔ)單藥降壓機(jī)制的不足，又能減少不良反應(yīng)，更全面地避免高血壓靶器官的損害。如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素受體拮抗劑+鈣通道阻滯劑組成的SPC，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素受體拮抗劑可抑制鈣通道阻滯劑擴(kuò)血管引起的腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的激活和外周血管的水腫，且有抗心室重構(gòu)、減少尿蛋白等心腎保護(hù)作用，而鈣通道阻滯劑有改善心肌缺血的作用?？略系萚14]開展的一項(xiàng)SPC（纈沙坦、氨氯地平）與單藥治療降壓效果比較的研究中發(fā)現(xiàn)，SPC 治療對(duì)單藥未控制的輕中度高血壓患者的降壓效果更明顯。此外，在我國另一項(xiàng)類似的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，SPC 也顯示了同樣卓越的降壓能力[15]。為證實(shí)SPC 在不同種族的高血壓患者中的降壓效果，2013 年開展了一項(xiàng)針對(duì)中韓2、3 級(jí)高血壓患者的試驗(yàn)，其結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與替米沙坦單藥治療比較，SPC（替米沙坦、氫氯噻嗪）能更顯著地降低血壓，更明顯地提高血壓達(dá)標(biāo)率，證實(shí)在不同種族的高血壓患者中SPC 的降壓效果仍優(yōu)于單藥治療[16]。Laurent 等[17]研究發(fā)現(xiàn)，與不同劑量的單藥腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)抑制劑比較，SPC 降壓效果更顯著，說明不管增加藥物劑量還是改變藥物的類型，其單藥降壓效果始終不如SPC。上述研究均證實(shí)了與單藥治療相比SPC 降壓效果更顯著。

3.2 SPC 與自由聯(lián)合治療在臨床應(yīng)用中降壓優(yōu)勢(shì)的比較

與自由聯(lián)合治療比較，SPC 在控制血壓和提升血壓達(dá)標(biāo)率中更具有優(yōu)勢(shì)。其機(jī)制在于SPC 簡(jiǎn)化了降壓方案，減少了更換藥物的頻率，降低了醫(yī)藥費(fèi)用，增加了便利性，提高了患者的服藥依從性和持續(xù)性，從而提高了血壓控制率。加拿大的一項(xiàng)簡(jiǎn)化治療方案的研究發(fā)現(xiàn)，與自由聯(lián)合治療組相比，SPC 治療組的血壓下降更明顯，血壓達(dá)標(biāo)率明顯提高[18]。Egan[12]等進(jìn)行的電子病例回顧分析也證實(shí)了SPC 治療組在降壓效果和血壓達(dá)標(biāo)率方面明顯優(yōu)于自由聯(lián)合組。美國的一項(xiàng)病歷回顧性研究中，采用以纈沙坦為基礎(chǔ)的SPC 治療和以血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑為基礎(chǔ)的自由聯(lián)合治療，其結(jié)果發(fā)現(xiàn)，SPC 組的血壓達(dá)標(biāo)率始終優(yōu)于自由聯(lián)合治療組，與SPC 提高患者依從性有關(guān)，但無法區(qū)分血壓差異中有多少應(yīng)歸因于依從性差異[19]。Weisser等[20]對(duì)11 項(xiàng)臨床試驗(yàn)進(jìn)行meta 分析，比較SPC 和自由聯(lián)合治療的藥物依從性和降壓效果，發(fā)現(xiàn)使用SPC可以顯著降低收縮壓，血壓達(dá)標(biāo)率明顯高于自由聯(lián)合治療，且SPC 可明顯改善患者的藥物依從性和全因住院率、高血壓相關(guān)急診及門診就診事件等臨床事件?；颊叩囊缽男詴?huì)隨著藥片的數(shù)量增加而下降，SPC 將兩片及以上藥片合成一粒，可明顯增加患者藥物依從性及持久性，從而帶來更好的臨床結(jié)果。2017 年意大利對(duì)三聯(lián)自由聯(lián)合治療和SPC 治療進(jìn)行對(duì)比研究，發(fā)現(xiàn)三聯(lián)SPC 組的24 h 動(dòng)態(tài)血壓明顯低于自由聯(lián)合治療組，而24 h 動(dòng)態(tài)血壓已被證實(shí)是心血管疾病發(fā)病率和死亡率一個(gè)強(qiáng)有力的預(yù)測(cè)因子，可推測(cè)SPC 在降低心血管事件方面更有效，但具體的長期預(yù)后還有待證實(shí)[21]。上述的臨床研究均證實(shí)SPC 治療比同劑量、同類型的自由聯(lián)合治療能更有效降壓，這與SPC協(xié)同降壓、簡(jiǎn)化降壓方案、減輕藥物費(fèi)用負(fù)擔(dān)及提高依從性密切相關(guān)。

3.3 SPC 與階梯治療在臨床應(yīng)用中降壓優(yōu)勢(shì)的比較

與階梯治療比較，SPC 的主要優(yōu)點(diǎn)在于簡(jiǎn)化治療方案，減少藥物轉(zhuǎn)換次數(shù)和劑量依賴，改善臨床惰性，提高患者信任度和依從性，從而增強(qiáng)降壓效果。在一項(xiàng)高血壓評(píng)估試驗(yàn)中，將原發(fā)性高血壓患者隨機(jī)分在復(fù)方制劑SPC 組（培哚普利、吲達(dá)帕胺）、單藥序貫治療組及階梯治療組（纈沙坦、氫氯噻嗪）三組進(jìn)行治療，其結(jié)果顯示，與階梯治療比較，復(fù)方制劑組的降壓效果更強(qiáng)，血壓達(dá)標(biāo)率更高，提示SPC 的降壓效果不是以增加不良事件發(fā)生率和降低耐受性為代價(jià)而獲得的[22]。一項(xiàng)隨機(jī)雙盲的前瞻性研究，結(jié)果顯示，與階梯治療比較，SPC 組的白天動(dòng)態(tài)收縮壓明顯下降，達(dá)到目標(biāo)血壓的患者比階梯治療多，主要是因?yàn)镾PC組可以明顯改善臨床惰性且具有更好的耐受性[23]。2015 年Mancia 等[24]開展了一項(xiàng)國際多中心試驗(yàn)，其研究結(jié)果顯示，在整個(gè)隨訪期SPC 組的血壓下降幅度及血壓達(dá)標(biāo)率始終高于階梯治療。上述的研究結(jié)果均證實(shí)，SPC 治療的降壓效果比階梯治療更勝一籌，主要是因?yàn)镾PC 治療更方便、簡(jiǎn)單，藥物的不良反應(yīng)更少，患者的依從性和耐受性更高。

4 小結(jié)

與傳統(tǒng)的單藥、自由聯(lián)合及階梯治療比較，SPC治療的降壓效果更顯著，達(dá)標(biāo)率更高以及達(dá)標(biāo)時(shí)間更早，高血壓介導(dǎo)的靶器官能夠更早、更多獲益[25]。SPC可通過互補(bǔ)、協(xié)同的作用機(jī)制增強(qiáng)降壓作用，通過減少藥物負(fù)擔(dān)和簡(jiǎn)化治療方案提高服藥依從性，從而成為提高血壓達(dá)標(biāo)率的重要手段之一[26]。臨床上許多血壓達(dá)標(biāo)率提升的經(jīng)驗(yàn)顯示，增加SPC 的使用率可顯著提升達(dá)標(biāo)率，兩者呈正相關(guān)，然而我國使用SPC 作為起始治療的患者比例僅為12.7%[27]。為提高我國高血壓達(dá)標(biāo)率，改善我國高血壓現(xiàn)狀，應(yīng)大力將SPC 推廣至臨床，但SPC 在臨床應(yīng)用中存在一定的局限性。首先，SPC 劑量組分固定，不能根據(jù)患者病情變化調(diào)整藥物劑量和種類；其次，我國SPC 種類單一，不能完全滿足所有高血壓患者個(gè)體化的選擇；最后，在推廣使用SPC 時(shí)應(yīng)避免不合理地加用成分相同或類似的藥物而導(dǎo)致嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

盡管SPC 存在一定的局限性，但與其在降壓效果、靶器官保護(hù)、服藥依從性等方面的優(yōu)勢(shì)相比不足一提。同時(shí)，SPC 也受到國內(nèi)專家積極推薦，在2019 年的《單片復(fù)方制劑降壓治療，中國專家共識(shí)》[28]中指出SPC既可用于初始治療，也可作為調(diào)整降壓治療方案的選擇之一。對(duì)于2 級(jí)以上初診高血壓的高?；颊?，可直接使用SPC 降壓治療，1 級(jí)高血壓也可考慮使用小劑量SPC；對(duì)于單藥或自由聯(lián)合治療2～4 周后，血壓仍未達(dá)標(biāo)者建議換為SPC。應(yīng)在積極規(guī)避SPC 治療局限性的同時(shí)，大力推廣SPC 治療，預(yù)防和降低心腦血管事件風(fēng)險(xiǎn)和全因病死率，讓更多高血壓患者獲益。