趙玉萍 沈俊 余靜梅 李密 謝杉沙 綜述 季一飛 審校

(1.南充市中心醫(yī)院·川北醫(yī)學(xué)院第二臨床醫(yī)學(xué)院神經(jīng)內(nèi)科，四川 南充 637000；2.昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院急診醫(yī)學(xué)科，云南 昆明 650000)

在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，鐵元素參與了許多重要的過(guò)程，如氧輸送、氧化磷酸化、髓鞘生成以及神經(jīng)遞質(zhì)的合成和代謝[1]。鐵在細(xì)胞內(nèi)的主要儲(chǔ)存形式是鐵蛋白[2]，鐵蛋白是由24個(gè)鐵蛋白重鏈(FTH1)和輕鏈(FTL)亞基組成的胞漿雜多體[3]。當(dāng)鐵缺乏時(shí)，鐵自噬(Ferritinophagy)會(huì)被激活，由核受體共激活因子4(nuclear receptor coactivator，NCOA4)介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)鐵蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)到自噬溶酶體中降解釋放出游離鐵以供機(jī)體使用[4]。當(dāng)鐵自噬過(guò)度激活時(shí)，細(xì)胞內(nèi)過(guò)量的鐵沉積會(huì)誘導(dǎo)谷胱甘肽(glutathione, GSH)耗竭以及谷胱甘肽過(guò)氧化物酶4 (glutathione peroxidase 4，GPX4)的表達(dá)減少，最終引起細(xì)胞的鐵死亡[5]。鐵死亡是細(xì)胞死亡的一種非凋亡形式，其經(jīng)典特征是基于鐵依賴的脂質(zhì)活性氧的積累。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中異常的鐵穩(wěn)態(tài)也會(huì)產(chǎn)生脂質(zhì)活性氧的積累而引起神經(jīng)元的損傷。這種損傷機(jī)制在許多中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中被觀察到，包括阿爾茨海默病(Alzheimer Disease，AD)、蛛網(wǎng)膜下腔出血(Subarachnoid Hemorrhage，SAH)、創(chuàng)傷性腦損傷(Traumatic Brain Injury，TBI)、脊髓損傷(spinal cord injury，SCI)和腦卒中(stroke)等[6]。近年來(lái)，對(duì)鐵死亡與中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病關(guān)系的研究越來(lái)越多。因此，鐵自噬與鐵死亡有望成為神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療靶點(diǎn)之一。本文就鐵自噬與鐵死亡在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的作用做一綜述。

1 鐵自噬

自噬(autophagy)是細(xì)胞內(nèi)存在的一種防御和應(yīng)激調(diào)控機(jī)制，通過(guò)溶酶體途徑降解受損蛋白質(zhì)和細(xì)胞器等進(jìn)行“自我消化”。自噬存在于任何真核細(xì)胞，其有利于細(xì)胞代謝與更新，能夠維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)。典型的自噬大約需要30種自噬相關(guān)蛋白(Atg)的協(xié)同參與，形成雙膜囊泡狀的自噬體，以非選擇性和選擇性兩種方式結(jié)合細(xì)胞中需要降解的組織，最終轉(zhuǎn)運(yùn)到溶酶體中降解[7]。鐵自噬是一種選擇性自噬，由NCOA4介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)鐵蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)到自噬溶酶體中降解釋放出游離鐵。GAO MH等[8]在胰腺癌細(xì)胞系中敲低自噬相關(guān)基因5 (Autophagy-related gene 5，ATG5)和自噬相關(guān)基因 7(Autophagy-related gene 7，ATG7)揭示了自噬和鐵自噬的關(guān)系：自噬介導(dǎo)NCOA4-鐵蛋白復(fù)合體運(yùn)轉(zhuǎn)至溶酶體，并降解鐵蛋白釋放出游離鐵。NCOA4在嚙齒類動(dòng)物中有多個(gè)剪接異構(gòu)體，在人類只有兩個(gè)：分子質(zhì)量為70 kDa的NCOA4α蛋白和分子質(zhì)量為35 kDa的NCOA4β蛋白[9]。NCOA4α是一種具有N端盤(pán)繞結(jié)構(gòu)域和C端結(jié)構(gòu)域的蛋白，C端結(jié)構(gòu)域含有FTH 1的結(jié)合位點(diǎn)，NCOA4β與NCOA4α共享N端結(jié)構(gòu)域和部分C端結(jié)構(gòu)域。NCOA4通過(guò)其C端的FTH 1結(jié)合位點(diǎn)與鐵蛋白結(jié)合形成NCOA4-鐵蛋白復(fù)合體，然后傳遞給自噬體并最終與溶酶體融合導(dǎo)致鐵蛋白的降解和鐵的釋放，這一過(guò)程被稱之為鐵自噬[10]。研究表明，NCOA4基因敲除后細(xì)胞中NCOA4-鐵蛋白復(fù)合體形成受阻，即鐵蛋白向溶酶體的轉(zhuǎn)運(yùn)也受阻，從而阻斷了細(xì)胞的鐵自噬[11]。近年來(lái)關(guān)于鐵自噬與中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的研究也越來(lái)越多，文中將探討調(diào)節(jié)鐵自噬在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的治療潛力。為鐵自噬在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中的作用奠定理論依據(jù)。

2 鐵自噬與鐵死亡

細(xì)胞死亡在生理和病理?xiàng)l件下都是無(wú)法避免的重要環(huán)節(jié)。傳統(tǒng)意義上細(xì)胞死亡主要分為凋亡 (apoptosis) 和壞死 (necrosis) 兩大主要類型, 但近年來(lái)越來(lái)越多的研究證明，在諸多病理生理情況下也有自噬(autophagy)、脹亡(oncosis)、副凋亡(paraptosis)、焦亡 (pyroptosis) 等多種方式參與其中[5]。研究表明，鐵自噬可調(diào)節(jié)鐵死亡，這是一種以鐵依賴的脂質(zhì)過(guò)氧化物積累為基礎(chǔ)介導(dǎo)的新型程序性的細(xì)胞死亡形式[11]。2012年，Dixon等[5]在cell報(bào)道了一種新型程序性、非凋亡性質(zhì)的細(xì)胞死亡方式—鐵死亡，是一種新近公認(rèn)的細(xì)胞死亡類型。鐵死亡依賴于細(xì)胞內(nèi)游離鐵含量，在形態(tài)、生物化學(xué)和基因上都不同于凋亡、壞死和自噬。是由致癌性小GTP酶蛋白質(zhì)超家族(RAS家族)中選擇性致死性小分子(Erastin)誘發(fā)的一種獨(dú)特的鐵依賴的非凋亡細(xì)胞死亡形式，Erastin通過(guò)抑制胱氨酸/谷氨酸逆轉(zhuǎn)運(yùn)體(system xc-)誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生鐵死亡。system xc-是一種反向轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，由催化亞基(SLC7A11)和伴侶亞基(SLC3A2)組成，可將谷氨酸轉(zhuǎn)出細(xì)胞的同時(shí)將胱氨酸轉(zhuǎn)入細(xì)胞內(nèi)[12]。轉(zhuǎn)入細(xì)胞內(nèi)的胱氨酸是GSH合成的重要原料。GSH又是谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(GPX)活化的輔助因子，GPX是維持細(xì)胞內(nèi)的氧化還原平衡的重要物質(zhì)[13]。當(dāng)GPX活化受到抑制時(shí)，細(xì)胞抗氧化能力降低，細(xì)胞內(nèi)的脂質(zhì)活性氧升高，最終誘發(fā)細(xì)胞鐵死亡[5]。研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)上調(diào)轉(zhuǎn)鐵蛋白受體1(Tfr1)和下調(diào)FTH 1和FTL以及誘導(dǎo)GSH和GPX4的減少可以引起線粒體萎縮、染色質(zhì)濃縮、細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞器腫脹和質(zhì)膜破裂，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡[14]。越來(lái)越多的研究表明，鐵死亡與許多中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的病理生理過(guò)程密切相關(guān)。如何通過(guò)調(diào)控鐵自噬減少鐵死亡，來(lái)干預(yù)相關(guān)疾病的發(fā)生和發(fā)展已成為近年來(lái)科學(xué)家研究的熱點(diǎn)和重點(diǎn)。

3 鐵自噬和鐵死亡與中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的相關(guān)性

3.1 鐵自噬和鐵死亡與阿爾茨海默病(AD)的相關(guān)性 癡呆癥是全球普遍存在的公共衛(wèi)生問(wèn)題。目前全世界大約有4700萬(wàn)人患有癡呆癥，預(yù)計(jì)到2050年這一數(shù)字將增加到1.31億[15]。AD是癡呆癥的主要病因，占50%～75%，是一種不可逆轉(zhuǎn)的、漸進(jìn)的大腦障礙，特征癥狀包括：累進(jìn)性記憶喪失、行為改變、妄想和幻覺(jué)，以及精細(xì)的運(yùn)動(dòng)技能退化[16]。其雖然是在一個(gè)多世紀(jì)前(1906年)發(fā)現(xiàn)的，盡管做了大量的研究工作，但至今還沒(méi)有找到治愈的方法。AD的發(fā)病機(jī)制涉及多種毒性途徑，如蛋白質(zhì)異常聚集、炎癥和神經(jīng)遞質(zhì)水平降低等[17]。其中，淀粉樣蛋白β(Aβ)在神經(jīng)元外區(qū)的聚集和細(xì)胞內(nèi)Tau蛋白的異常過(guò)度磷酸化被認(rèn)為是AD的主要標(biāo)志[18]。大腦神經(jīng)元中大量的淀粉樣蛋白β(Aβ)集聚并與N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDA)結(jié)合，NMDA受體是大腦中主要的興奮性突觸中存在的受體，從而影響著突觸后神經(jīng)元的電活動(dòng)和鈣動(dòng)力學(xué)的變化，最終導(dǎo)致神經(jīng)元的死亡[19]。過(guò)度激活鐵自噬(Ferritinophagy)導(dǎo)致鐵平衡失調(diào)以及由此產(chǎn)生的活性氧(ROS)的氧化應(yīng)激是否和AD胞內(nèi)大量的鈣離子涌入誘導(dǎo)損傷性ROS產(chǎn)生導(dǎo)致神經(jīng)元死亡有相關(guān)性？脂質(zhì)過(guò)氧化和鐵調(diào)節(jié)異常是鐵死亡的特征，在AD腦中早已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)[20]。環(huán)境中鐵過(guò)載會(huì)催化ROS的形成，加速AD患者病程進(jìn)展，主要表現(xiàn)在AD患者腦組織中的老年斑和神經(jīng)原纖維纏結(jié)(Nfts)[21]。在最近的一項(xiàng)研究中，具有特定大腦皮層和海馬神經(jīng)元GPX4敲除的小鼠在水迷宮測(cè)試中表現(xiàn)出明顯的認(rèn)知障礙，以及海馬神經(jīng)元的退化。退化的神經(jīng)元可能正在發(fā)生鐵死亡，因?yàn)楫?dāng)給小鼠喂食高維生素E飲食或服用鐵死亡抑制劑時(shí)，神經(jīng)退行性變的水平降低[22]。Banerjee P等[23]通過(guò)使用鐵螯合劑：黃酮神經(jīng)肽(5,6-二羥基-7-甲氧基黃酮)證明了大量鐵在AD腦中積累的不利影響可能包括氧化應(yīng)激、改變淀粉樣蛋白(Aβ)的代謝和金屬結(jié)合的淀粉樣蛋白β42的毒性增加。長(zhǎng)期鐵過(guò)載會(huì)誘導(dǎo)GSH、H2O2和GPX酶活性顯著增加，鐵超載可改變神經(jīng)保護(hù)和AD相關(guān)基因的表達(dá)水平，并呈劑量依賴性。也會(huì)誘導(dǎo)乙酰膽堿酯酶(AChE)和參與調(diào)節(jié)腦組織應(yīng)激代謝的 mRNA的高表達(dá)，最終加速AD神經(jīng)元的死亡[24]。富含膽固醇的飲食會(huì)引起AD樣病理改變，并在高膽固醇飲食的兔腦中發(fā)現(xiàn)大量鐵沉積。用鐵螯合劑喂養(yǎng)高膽固醇血癥引起的AD病理改變的兔子，發(fā)現(xiàn)鐵螯合劑能顯著降低Aβ40和Aβ42以及β-分泌酶1(BACE1)的水平，BACE1是引發(fā)淀粉樣蛋白(Aβ)前體裂解產(chǎn)生Aβ的酶。鐵螯合劑還降低了膽固醇飲食引起的Tau蛋白磷酸化的增加，盡管鐵螯合劑治療腦鐵水平?jīng)]有任何變化，但與血漿鐵和膽固醇水平的顯著下降有關(guān)。研究證明了，鐵螯合劑可提供針對(duì)高膽固醇血癥引起的AD病理改變的重要保護(hù)作用[25]。鐵自噬與鐵死亡引起的鐵過(guò)載和氧化應(yīng)激以及過(guò)度磷酸化的Tau蛋白會(huì)加速AD神經(jīng)元的死亡，但是鐵、氧化應(yīng)激和過(guò)度磷酸化的Tau蛋白三者之間相互作用機(jī)制目前尚不清楚[16]。這些研究表明，鐵死亡可能影響管理學(xué)習(xí)和記憶的神經(jīng)元，也可能在神經(jīng)元死亡中發(fā)揮著重要作用。如果能減少AD相關(guān)性癡呆的發(fā)生，將給個(gè)人、家庭和社會(huì)帶來(lái)重大的好處。

3.2 鐵自噬和鐵死亡與缺血性腦卒中(ischemic stroke) 每年大約有79.5萬(wàn)人經(jīng)歷新的或復(fù)發(fā)性的腦卒中，其中87%是缺血性腦卒中[26]。當(dāng)頸內(nèi)動(dòng)脈、中腦動(dòng)脈或椎/基底動(dòng)脈閉塞而導(dǎo)致大腦某些部位的血液供應(yīng)受限時(shí)，就會(huì)發(fā)生缺血性腦卒中[27]。由此導(dǎo)致的氧和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的消耗可能導(dǎo)致細(xì)胞激活缺血級(jí)聯(lián)反應(yīng)，從而導(dǎo)致氧化應(yīng)激、線粒體損傷，并最終導(dǎo)致死亡[28]。鐵是導(dǎo)致高活性羥基自由基形成的關(guān)鍵元素，由于它的豐度、生物利用度以及與高度擴(kuò)散的過(guò)氧化氫(H2O2)的相互作用，因此在任何細(xì)胞中都有可能通過(guò)與鐵有關(guān)的機(jī)制發(fā)生損傷[29]。在發(fā)現(xiàn)鐵死亡之前，我們已經(jīng)知道，無(wú)論是在臨床還是缺血卒中動(dòng)物模型中，鐵的積累會(huì)加劇再灌注過(guò)程中的神經(jīng)元損傷[30]。已有研究表明，鐵螯合劑可以減少缺血事件后再灌注損傷[31]。2013年，Speer等[32]推測(cè)，鐵死亡可能導(dǎo)致腦缺血引起的神經(jīng)元死亡，缺氧誘導(dǎo)因子(HIF)脯氨酰羥化酶可能是金屬螯合劑作用的靶點(diǎn)。研究者進(jìn)一步假設(shè)，鐵螯合劑能夠防止鐵死亡是由于抑制了2-酮戊二酸依賴性雙加氧酶和HIF脯氨酰羥化酶，而不是直接抑制活性氧的形成。2017年的一項(xiàng)研究表明，在大腦中動(dòng)脈閉塞模型中，抑制鐵死亡可保護(hù)小鼠免受缺血-再灌注損傷，表明鐵死亡參與了缺血性腦卒中后神經(jīng)元的死亡[33]。

3.3 鐵自噬和鐵死亡與蛛網(wǎng)膜下腔出血(SAH) SAH是指腦底部或腦表面的病變血管破裂致血液流入蛛網(wǎng)膜下腔引起的急危重癥，死亡率高達(dá)50%，而且超過(guò)50%的幸存者會(huì)遺留神經(jīng)功能障礙[34]。早期腦損傷(early brain injury, EBI)是指蛛網(wǎng)膜下腔出血后72 h內(nèi)發(fā)生的一系列病理生理變化，主要涉及顱內(nèi)壓及腦灌注壓異常，腦血流自動(dòng)調(diào)節(jié)紊亂，血腦屏障(BBB)破壞和腦水腫，氧化應(yīng)激、凋亡信號(hào)通路激活和炎癥性損傷等[35]。SAH后過(guò)度激活的鐵自噬造成鐵穩(wěn)態(tài)破壞，腦組織中鐵過(guò)載會(huì)加重SAH后EBI[36]。2019年梁譯丹等[37]通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在大鼠SAH模型中鐵自噬可能通過(guò)降解神經(jīng)元內(nèi)鐵蛋白,導(dǎo)致神經(jīng)元內(nèi)游離鐵含量增加,促進(jìn)神經(jīng)元鐵死亡,加重SAH后EBI。Wang等[38]通過(guò)在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，在大鼠SAH后EBI模型中使用α-硫辛酸(LA)的胺衍生物(LAP)來(lái)干預(yù)SAH后神經(jīng)元的繼發(fā)損傷，證明了α-硫辛酸的胺衍生物(LAP)可以通過(guò)螯合溶酶體鐵來(lái)保護(hù)神經(jīng)元免受氧化劑的攻擊。Mori等[39]通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，SAH后蛛網(wǎng)膜下腔中Fe(2+)、Fe(3+)鐵離子產(chǎn)生增加，證明了ROS是SAH后腦血管痙攣的主要病因。SAH后，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)因子CCAAT /增強(qiáng)子結(jié)合蛋白(C/EBP)的同源蛋白(CHOP)通過(guò)調(diào)節(jié)CCAAT /增強(qiáng)子結(jié)合蛋白-α(C/EBPα)活性來(lái)促進(jìn)鐵調(diào)素的表達(dá)，從而增加腦鐵含量，誘導(dǎo)鐵依賴性細(xì)胞死亡，影響著SAH后EBI的發(fā)展[40]。通過(guò)大鼠實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，阻斷線粒體鈣單向轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(MCU)可以使SAH后腦組織中ROS水平和裂解的caspase-3水平顯著降低。從而減輕SAH引起的鐵蓄積和相關(guān)的傷害，通過(guò)阻斷MCU來(lái)抑制細(xì)胞鐵自噬和鐵穩(wěn)態(tài)的破壞有望成為治療SAH的新方向[41]。

3.4 鐵自噬與鐵死亡和創(chuàng)傷性腦損傷(TBI) TBI又稱顱內(nèi)損傷，發(fā)生于突然的外力損傷大腦，導(dǎo)致神經(jīng)功能損害[42]。TBI分為原發(fā)性損傷和繼發(fā)性損傷，原發(fā)性損傷不可逆轉(zhuǎn)，因此如何減輕繼發(fā)性損傷，就成為當(dāng)今TBI最重要的治療策略。繼發(fā)性腦損傷是由于腦組織缺血、缺氧或微環(huán)境改變而引起的。是TBI后神經(jīng)元死亡的重要原因[43]。Xiao等[44]通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，TBI后miR-212-5p在細(xì)胞內(nèi)表達(dá)減少，增加miR-212-5p的表達(dá)能夠抑制神經(jīng)元鐵自噬引起的鐵死亡，證明了抑制鐵自噬能夠緩解TBI后神經(jīng)元的繼發(fā)性損傷。TBI可觸發(fā)多種細(xì)胞死亡途徑，也包括鐵自噬誘導(dǎo)的鐵死亡，它是由15-脂氧合酶(15-LOX)介導(dǎo)的脂質(zhì)氧化產(chǎn)物所介導(dǎo)的細(xì)胞死亡途徑。Kenny等[45]用15-LOX抑制劑黃芩素來(lái)抑制TBI后細(xì)胞鐵死亡，證明了抑制鐵自噬誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡可從藥物誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡和體外TBI模型中挽救小鼠海馬神經(jīng)元細(xì)胞系(HT22)。TBI后鐵自噬誘導(dǎo)鐵死亡引起的脂質(zhì)過(guò)氧化在創(chuàng)傷性神經(jīng)組織損傷的病理生理學(xué)中的作用越來(lái)越被大家所重視，研究鐵死亡后脂質(zhì)過(guò)氧化的分子機(jī)制有可能成為抑制TBI后繼發(fā)性神經(jīng)元死亡的重要方向[46]。

3.5 鐵自噬和鐵死亡與脊髓損傷(SCI) SCI是一種高死亡率及高致殘率的嚴(yán)重中樞神經(jīng)創(chuàng)傷性疾病,給個(gè)人、家庭及社會(huì)帶來(lái)沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),目前仍沒(méi)有比較有效的治療方案。SCI分為原發(fā)性損傷和繼發(fā)性損傷，在SCI后，鐵自噬誘導(dǎo)鐵蛋白釋放出來(lái)的游離鐵會(huì)導(dǎo)致廣泛的脂質(zhì)過(guò)氧化，導(dǎo)致二次細(xì)胞損傷即繼發(fā)性損傷[47]。在SCI的治療中，通過(guò)預(yù)防或減輕繼發(fā)性損傷，盡可能改善脊髓損傷的微環(huán)境是治療脊髓損傷的原則之一。Zhou等[48]通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，原花青素(PACS)可顯著降低創(chuàng)傷性脊髓組織中鐵和部分脂質(zhì)過(guò)氧化的標(biāo)志物的水平，而GSH和GPX4水平明顯升高，PACS能改善SCI小鼠的運(yùn)動(dòng)功能，這些結(jié)果提示PACS可能通過(guò)抑制SCI中鐵自噬誘導(dǎo)的鐵死亡而成為治療脊髓損傷修復(fù)的潛在藥物。研究表明，鐵死亡抑制劑SRS 16-86通過(guò)上調(diào)鐵死亡因子GPX4、GSH和胱氨酸/谷氨酸逆轉(zhuǎn)運(yùn)體相關(guān)蛋白(system Xc-transporter-relatedprotein，xCT)，下調(diào)脂質(zhì)過(guò)氧化標(biāo)志物(4HNE)，促進(jìn)SCI后功能的恢復(fù)。表明SRS 16-86治療可以減輕SCI后星形膠質(zhì)細(xì)胞增生并提高神經(jīng)元存活率，有望成為治療SCI的新靶點(diǎn)[49]。研究發(fā)現(xiàn)，使用透射電子顯微鏡(TEM)觀察到SCI后受傷脊髓組織中的胞漿和溶酶體鐵蛋白密度均增加，說(shuō)明了SCI后脊髓組織內(nèi)鐵自噬可能被激活，導(dǎo)致了受損組織中游離鐵的濃度升高[50]。Yao等[51]使用鐵自噬抑制劑去鐵胺來(lái)干預(yù)脊髓損傷的大鼠模型，發(fā)現(xiàn)了：①去鐵胺組SCI 大鼠模型后肢運(yùn)動(dòng)功能的評(píng)分(Basso, Beattie and Bresnahan，BBB 運(yùn)動(dòng)功能評(píng)分)較脊髓損傷組高，去鐵胺組后肢恢復(fù)明顯優(yōu)于脊髓損傷組。②損傷后去鐵胺組脊髓組織中鐵濃度低于脊髓損傷組。③與脊髓損傷組相比，去鐵胺組GPX4、xCT和谷胱甘肽表達(dá)明顯增加。④去鐵胺組鐵死亡相關(guān)基因Acyl-CoA合成酶家族成員2(ACSF2)和鐵反應(yīng)元件結(jié)合蛋白2(IREB 2)mRNA水平升高。鐵自噬誘導(dǎo)的鐵死亡在脊髓損傷中阻礙脊髓組織的恢復(fù)，抑制鐵自噬后能夠改善脊髓損傷的恢復(fù)。

4 小結(jié)

鐵自噬與鐵死亡與多數(shù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，抑制鐵自噬能夠減輕神經(jīng)元的損傷和增加神經(jīng)系統(tǒng)功能的恢復(fù)，提示鐵自噬介導(dǎo)了神經(jīng)元的損傷。但鐵自噬介導(dǎo)神經(jīng)元損傷的調(diào)控機(jī)制有待進(jìn)一步研究，以及鐵自噬的啟動(dòng)、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、對(duì)細(xì)胞損傷的特異性方面的研究也尚不全面。對(duì)鐵自噬與鐵死亡在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的分子機(jī)制和信號(hào)通路的深入研究，有望為未來(lái)靶向治療鐵自噬相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)疾病提供新的理論依據(jù)。