王家旭，王一汀，王忠永

（濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院皮膚科，山東 濱州 256600）

白癜風(fēng)是一種慢性皮膚脫色性疾病，主要是由表皮的黑素細(xì)胞衰退、被選擇性破壞所引起的。典型的白癜風(fēng)皮損處呈乳白色、邊緣明顯，且無鱗狀斑塊。臨床上一般將白癜風(fēng)分為節(jié)段型白癜風(fēng)和非節(jié)段型白癜風(fēng)，其中以非節(jié)段型白癜風(fēng)較為常見。該型白癜風(fēng)的特征為白色斑塊呈對稱狀分布，且具有不同的臨床亞型，包括散發(fā)型、泛發(fā)型、面肢端型和黏膜型。這幾種亞型的白癜風(fēng)患者均存在雙側(cè)對稱分布的白色斑塊。節(jié)段型白癜風(fēng)較為少見，患者皮膚上的白色斑塊常呈單側(cè)分布[1]。臨床上診斷白癜風(fēng)的依據(jù)仍然為患者皮膚、毛發(fā)和黏膜的進(jìn)行性斑塊狀色素沉著喪失。目前，關(guān)于白癜風(fēng)發(fā)病機(jī)制的假說主要包括遺傳學(xué)說、免疫學(xué)說、氧化應(yīng)激學(xué)說和黑素細(xì)胞凋亡學(xué)說。本文對白癜風(fēng)的發(fā)病機(jī)制做一綜述，以期為臨床上更好地了解和治療該病提供參考。

1 白癜風(fēng)的遺傳易感性

白癜風(fēng)是一種復(fù)雜的遺傳疾病。通過對白癜風(fēng)患者的皮膚進(jìn)行基因組分析評估，可明確該病的發(fā)生與某些基因具有明顯的關(guān)聯(lián)性，包括非人類白細(xì)胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）基 因[2]、HLA相 關(guān) 基 因[3]。其中，非HLA基因有盤狀結(jié)構(gòu)域受體1（discoidin domain receptor1，DDR1）基因、人類轉(zhuǎn)錄因子X-盒結(jié)合蛋白1（X-box binding proteinⅠ，XBP1）基因等，HLA相關(guān)基因有HLA-A2基因、HLA-DR4等位基因。到目前為止，已經(jīng)確定了大約36個(gè)非節(jié)段型白癜風(fēng)的易感基因位點(diǎn)，其中有90%的基因編碼負(fù)責(zé)免疫調(diào)節(jié)蛋白，有10%的基因負(fù)責(zé)編碼黑素細(xì)胞蛋白[4]。在黑素細(xì)胞蛋白中，酪氨酸酶（tyrosinase，TYR）基因負(fù)責(zé)編碼酪氨酸酶。酪氨酸酶是催化黑素合成的關(guān)鍵酶，是泛發(fā)性白癜風(fēng)自身免疫的主要抗原[5]。胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素（thymic stromal lymphopoietin，TSLP）基因負(fù)責(zé)編碼胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素，可誘導(dǎo)初始的CD4+T細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子，同時(shí)誘導(dǎo)輔助性T細(xì)胞2（Th2）應(yīng)答〔可產(chǎn)生促進(jìn)體液免疫反應(yīng)的細(xì)胞因子，如白細(xì)胞介素4（interleukin 4，IL-4）、白細(xì)胞介素5（interleukin 5，IL-5）、白細(xì)胞介素13（interleukin 13，IL-13）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）〕，并可抑制輔助性T細(xì)胞1（Th1）細(xì)胞因子〔主要分泌白細(xì)胞介素10（interleukin 10，IL-10）、干擾素-γ（interferon γ，IFN-γ）〕的產(chǎn)生[6]。研究證實(shí)，TSLP基因表達(dá)缺失可導(dǎo)致Th1免疫應(yīng)答占優(yōu)勢，這參與了白癜風(fēng)的發(fā)生和發(fā)展。

2 白癜風(fēng)的發(fā)病與免疫反應(yīng)的相關(guān)性

2.1 白癜風(fēng)的發(fā)病與先天性免疫的相關(guān)性

損傷相關(guān)分子模式（damage-associated molecular pattern，DAMP）是先天性免疫的重要組成部分。損傷相關(guān)模式分子是組織或細(xì)胞受到損傷、缺氧、應(yīng)激反應(yīng)等因素的刺激后，釋放到細(xì)胞間隙或血液循環(huán)中的一類物質(zhì)。該類物質(zhì)可通過Toll樣受體（toll-like receptors，TLRs）等模式識別受體，誘導(dǎo)自身免疫或免疫耐受。研究發(fā)現(xiàn),黑素細(xì)胞表達(dá)TLR3可識別內(nèi)源性和外源性的病毒雙鏈RNA（double-stranded RNA，dsRNA），誘導(dǎo)細(xì)胞的凋亡，并可參與白癜風(fēng)自身免疫反應(yīng)的發(fā)生和發(fā)展[7]。TLR4在黑素細(xì)胞中可識別內(nèi)源性熱休克蛋白，并可引發(fā)自身免疫性疾病[7]。研究表明，先天性免疫參與白癜風(fēng)的發(fā)生，但具體的機(jī)制目前尚不能明確。

2.2 白癜風(fēng)的發(fā)病與適應(yīng)性免疫的相關(guān)性

2.2.1 白癜風(fēng)的發(fā)病與CD8+T細(xì)胞的相關(guān)性 CD8+T細(xì)胞在黑素細(xì)胞被破壞過程中的作用已得到多項(xiàng)臨床研究的證實(shí)。CD8+T細(xì)胞活化后的效應(yīng)細(xì)胞主要是細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（cytotoxic lymphocyte，CTL）。CD8+T淋巴細(xì)胞具有針對黑素細(xì)胞自身抗原的細(xì)胞毒性作用，可損傷和破壞黑素細(xì)胞。CTL的數(shù)量隨白癜風(fēng)的進(jìn)展呈線性變化，故其也被認(rèn)為是白癜風(fēng)活動(dòng)進(jìn)展的可靠標(biāo)志。白癜風(fēng)患者血液中細(xì)胞毒性CD8+T淋巴細(xì)胞的數(shù)量高于健康人。CD8+T淋巴細(xì)胞具有黑素細(xì)胞的特異性細(xì)胞毒活性。TNF-α、IFN-γ等細(xì)胞因子由CD8+T細(xì)胞產(chǎn)生，主要參與黑素細(xì)胞被破壞的過程。有研究報(bào)道指出，在白癜風(fēng)患者的血清中，由IFN-γ誘導(dǎo)的CXCL9和CXCL10等CXC趨化因子的含量會(huì)增加[8]。白癜風(fēng)患者血清中CXCL10的含量可能與其疾病的活動(dòng)性和嚴(yán)重程度相關(guān)?？蓪⒃撝笜?biāo)作為監(jiān)測白癜風(fēng)活動(dòng)性的特異性生物標(biāo)志物。CXCL10可通過與受體CXCR3相互作用，推動(dòng)黑素細(xì)胞中的特異性CD8+T細(xì)胞向表皮遷移。另外，有報(bào)道指出，IFN-γ可抑制黑素細(xì)胞的生成，并可直接誘導(dǎo)黑素細(xì)胞的凋亡[9]。

2.2.2 白癜風(fēng)的發(fā)病與調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatory T cells，Treg）的相關(guān)性 Treg是T細(xì)胞的一個(gè)亞群，在調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的過程中起到關(guān)鍵作用。Treg可通過控制自身和外來抗原的免疫反應(yīng)，抑制自身免疫性疾病的發(fā)展。在炎癥環(huán)境下及自身免疫性疾病患者的體內(nèi)，Treg可失去叉頭樣轉(zhuǎn)錄因子3（forkhead box protein 3，F(xiàn)oxp3）的表達(dá)，轉(zhuǎn)化為產(chǎn)生Th1、Th2和Th17細(xì)胞因子的效應(yīng)型細(xì)胞，從而可破壞機(jī)體的免疫動(dòng)態(tài)平衡，促進(jìn)疾病的發(fā)生和進(jìn)展。Treg可通過細(xì)胞間的接觸直接抑制疾病的進(jìn)展，也可通過旁路途徑間接抑制疾病的進(jìn)展。在缺乏Treg的情況下，自身反應(yīng)性T細(xì)胞可持續(xù)攻擊健康細(xì)胞。Treg功能缺陷可能導(dǎo)致皮膚中的進(jìn)行性色素脫失。人體中的Treg耗盡可導(dǎo)致黑素細(xì)胞中的毒性T淋巴細(xì)胞被激活，從而可破壞黑素細(xì)胞，引發(fā)白癜風(fēng)。有研究結(jié)果表明，在進(jìn)展期白癜風(fēng)患者的外周血中，Treg的特異性轉(zhuǎn)錄因子Foxp3較少，Th17的特異性轉(zhuǎn)錄因子較多。這一研究結(jié)果提示，白癜風(fēng)患者存在Th17與Treg比例失衡的現(xiàn)象[10]。Th17是CD4+T細(xì)胞的亞群，可分泌促炎細(xì)胞因子（如IL-17）。Treg可抑制免疫應(yīng)答，減輕自身免疫對機(jī)體的損傷。Treg的數(shù)量減少可引起免疫抑制功能的改變，而細(xì)胞內(nèi)Foxp3表達(dá)的降低可激活自身反應(yīng)性T細(xì)胞，導(dǎo)致B細(xì)胞活化、增殖，并可導(dǎo)致抗黑素細(xì)胞抗體產(chǎn)生，從而可破壞黑素細(xì)胞，影響黑素的生成。這一過程是白癜風(fēng)發(fā)病的重要環(huán)節(jié)。最近的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在自發(fā)性表皮脫色小鼠模型中，重新著色的小鼠往往伴隨Treg浸潤增加的現(xiàn)象。這表明，Treg在防止針對黑素細(xì)胞的持續(xù)免疫反應(yīng)中的重要性。在白癜風(fēng)患者的體內(nèi)，不僅存在Treg數(shù)量減低的現(xiàn)象，還存在Treg功能紊亂的問題。這種改變可導(dǎo)致細(xì)胞毒性T細(xì)胞水平的升高和激活。不過目前，關(guān)于CD4+、CD25+、Foxp3、Treg及CD8+之間關(guān)系在白癜風(fēng)發(fā)病過程中的作用還有待臨床上進(jìn)行進(jìn)一步的研究。

3 氧化應(yīng)激反應(yīng)在白癜風(fēng)發(fā)病中的作用

氧化應(yīng)激反應(yīng)在白癜風(fēng)發(fā)病的起始階段具有重要的作用。最近的一項(xiàng)研究表明，先天免疫可介導(dǎo)自身抗原呈遞，也是氧化應(yīng)激反應(yīng)和適應(yīng)性免疫反應(yīng)之間的橋梁。內(nèi)源性或外源性的刺激均可促進(jìn)黑素細(xì)胞發(fā)生應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致過多的活性氧類（reactive oxygen species，ROS）產(chǎn)生，并在黑素細(xì)胞中積聚，從而可導(dǎo)致DAMPs的產(chǎn)生和黑素抗原的釋放，激活先天免疫。ROS的積累可導(dǎo)致DNA損傷、蛋白質(zhì)氧化、碎裂及脂質(zhì)過氧化反應(yīng)的發(fā)生，從而可削弱這些細(xì)胞生物大分子的功能[11]。ROS是由多種因素誘導(dǎo)生成的。ROS的積累可擾亂黑素細(xì)胞的合成，使黑素細(xì)胞內(nèi)的氧化還原穩(wěn)態(tài)喪失。ROS中含有過氧化氫。過氧化氫可使二氫蝶呤還原酶失活，從而可導(dǎo)致生物蝶呤的合成和循環(huán)被破壞，進(jìn)而可擾亂黑素細(xì)胞的合成[12]。而且，由過氧化氫介導(dǎo)的氧化反應(yīng)可導(dǎo)致乙酰膽堿酯酶（acetylcholinesterase，AChE）失活和失控，從而可引發(fā)表皮的氧化應(yīng)激反應(yīng)。表皮在氧化應(yīng)激反應(yīng)狀態(tài)下分泌的細(xì)胞因子和趨化因子具有促進(jìn)CD8+T細(xì)胞募集、放大炎癥反應(yīng)的中介作用，最終可導(dǎo)致表皮中的黑素細(xì)胞被破壞。

誘導(dǎo)型熱休克蛋白70i（heatshockprotein70，Hsp70i）作為分子伴侶，可與黑素細(xì)胞特異性黑素小體蛋白、肽相結(jié)合，幫助蛋白質(zhì)進(jìn)行折疊、運(yùn)輸和進(jìn)行潛在的主要組織相容性復(fù)合體（major histocompatibility complex，MHC）的Ⅰ類、Ⅱ類裝載[12]。誘導(dǎo)型Hsp70i的暴露可通過處理和呈遞抗原，激活樹突狀細(xì)胞的分子機(jī)制，并可通過誘導(dǎo)腫瘤壞死因子相關(guān)的凋亡誘導(dǎo)配體（tumor necrosis factor related apoptosis inducing ligand，TRAIL）受體，顯示樹突狀細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用，最終可導(dǎo)致皮膚歸巢T細(xì)胞的遷移[13]。白癜風(fēng)患者病灶周圍的CTL產(chǎn)生的IFN-γ可上調(diào)其體內(nèi)Hsp70i的表達(dá)。Hsp70i可增強(qiáng)樹突狀細(xì)胞亞群產(chǎn)生IFN-γ的能力，并可形成一個(gè)正反饋，從而可加劇白癜風(fēng)患者表皮中黑素細(xì)胞的破壞作用[14]。此外，IFN-γ可誘導(dǎo)局部角質(zhì)形成細(xì)胞產(chǎn)生CXCL9和CXCL10，形成Hsp70i-漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞（plasmacytoid dendritic cells，pDCs）-IFN-γ-CXCL9/CXCL10-CTL軸的炎癥 級聯(lián)反應(yīng)[15]。有研究報(bào)道指出，巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞可分別誘導(dǎo)Treg和Th17的細(xì)胞反應(yīng)發(fā)生[16]。HSP70i可通過激活樹突狀細(xì)胞，下調(diào)巨噬細(xì)胞的活性，抑制Treg的功能，支持Th17介導(dǎo)的自身免疫。

4 黑素細(xì)胞凋亡在白癜風(fēng)發(fā)病中的作用

在白癜風(fēng)患者的表皮中，黑素細(xì)胞和角質(zhì)形成細(xì)胞可通過細(xì)胞間的黏附分子進(jìn)行相互作用[17]。E-鈣黏蛋白是一種具有鈣依賴活性的細(xì)胞黏附分子，是上皮細(xì)胞的標(biāo)志物，負(fù)責(zé)黏附黑素細(xì)胞和角質(zhì)形成細(xì)胞，以維持表皮黑化結(jié)構(gòu)的完整性。黑素細(xì)胞表面E-鈣黏蛋白的數(shù)量要少于上皮細(xì)胞，尤其是角質(zhì)形成細(xì)胞。因此，黑素細(xì)胞與角質(zhì)形成細(xì)胞之間的黏附作用明顯弱于角質(zhì)形成細(xì)胞相互之間的黏附作用。

氧化應(yīng)激反應(yīng)的增加和表皮粘連缺陷的發(fā)生均非獨(dú)立事件。氧化應(yīng)激反應(yīng)可激活Src激酶，減少細(xì)胞膜上E-鈣黏附素的含量[18]。研究證實(shí)，E-鈣黏蛋白不存在或少量存在于白癜風(fēng)患者皮膚色素沉著處的黑素細(xì)胞膜上。E-鈣黏蛋白在黑素細(xì)胞表面的減少或完全丟失本身并不改變色素的沉著。但E-鈣黏蛋白的減少或丟失可削弱黑素細(xì)胞與基底層的黏附作用，使黑素細(xì)胞從基底層分離出來，移動(dòng)至表皮的基底層以上，并最終逐漸在白癜風(fēng)的發(fā)病部位消失。

在缺氧等應(yīng)激條件下，細(xì)胞質(zhì)內(nèi)部的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)可發(fā)生應(yīng)激反應(yīng)。這會(huì)導(dǎo)致蛋白質(zhì)不能正確折疊，積聚在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)。此時(shí)，細(xì)胞可通過一系列的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑提高蛋白質(zhì)的正確折疊能力，以抑制蛋白質(zhì)的異常積聚，加強(qiáng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的自我修復(fù)能力，這一系列反應(yīng)被稱為未折疊蛋白反應(yīng)（unfolded protein response，UPR）[19]。當(dāng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)出現(xiàn)應(yīng)激反應(yīng)的時(shí)間過久，UPR不足以恢復(fù)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的穩(wěn)態(tài)，就可引起細(xì)胞的凋亡[20]。白癜風(fēng)患者表皮的黑素細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)存在未折疊的蛋白質(zhì)聚集，故推斷，其內(nèi)質(zhì)網(wǎng)發(fā)生的應(yīng)激反應(yīng)與其黑素細(xì)胞的凋亡密切相關(guān)。

5 小結(jié)

目前，臨床上尚未明確白癜風(fēng)的發(fā)病機(jī)制。關(guān)于該病發(fā)病機(jī)制的假說有遺傳學(xué)說、免疫學(xué)說、氧化應(yīng)激學(xué)說及黑素細(xì)胞凋亡學(xué)說等。外源性或內(nèi)源性的刺激可導(dǎo)致黑素細(xì)胞發(fā)生氧化應(yīng)激反應(yīng)，產(chǎn)生黑素抗體，進(jìn)而可激活機(jī)體的固有免疫反應(yīng)。黑素細(xì)胞本身的細(xì)胞毒性也可刺激固有免疫反應(yīng)。固有免疫反應(yīng)可進(jìn)一步刺激適應(yīng)性免疫反應(yīng)。固有免疫反應(yīng)是氧化應(yīng)激反應(yīng)和刺激性免疫反應(yīng)的橋梁。研究證實(shí)，這幾種因素可協(xié)同或獨(dú)立地破壞皮膚中的黑素細(xì)胞，使黑色素出現(xiàn)生成障礙或黑化過程障礙，最終可導(dǎo)致黑色素的脫失，形成白癜風(fēng)。