吳琳 姚歡 王西歌 李艷 趙美峰 劉銀環(huán)

(1.咸陽市中心醫(yī)院藥學(xué)部，陜西 咸陽 712000；2.咸陽市中心醫(yī)院保健科，陜西 咸陽 712000)

肺癌是原發(fā)性支氣管肺癌的簡(jiǎn)稱，根據(jù)病理分型包括小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌。近年來，該病的發(fā)病率和死亡率均呈上升趨勢(shì)，目前已居所有癌癥中的第一位[1]，且具有起病隱匿、易轉(zhuǎn)移、易復(fù)發(fā)和預(yù)后差等特點(diǎn)。中醫(yī)認(rèn)為，肺癌為正氣虛損、痰氣瘀毒膠結(jié)肺部而成，整體屬虛，局部屬實(shí)，是本虛標(biāo)實(shí)之證，治療應(yīng)采取扶正與祛邪相結(jié)合的原則[2]。陽和湯出自王維德的《外科證治全生集》[3]，為治療陰疽的經(jīng)典方劑，主要由熟地黃、鹿角膠、麻黃、白芥子、肉桂、炮姜炭和炙甘草組成，具有溫補(bǔ)脾腎、化痰理氣的功效。近年來，該方治療肺癌的臨床應(yīng)用和實(shí)驗(yàn)研究多有文獻(xiàn)報(bào)道。

1 陽和湯治療肺癌的臨床應(yīng)用

1.1肺癌的病因病機(jī) 肺癌的發(fā)生多因正氣不足，氣血陰陽失衡，臟腑功能紊亂，致使邪氣乘虛而入，阻滯胸中，內(nèi)侵于肺，引起肺氣宣降失常，津液失于輸布，水濕停聚而為痰凝，氣滯血阻而為毒瘀[4]。傳統(tǒng)的中醫(yī)以辨證論治為診療特點(diǎn)，針對(duì)肺癌的選方用藥需著眼于其臨床表現(xiàn)。肺癌癥狀多見咳嗽痰多，氣憋胸悶，錐刺樣胸痛且部位固定，或咯暗紅色痰血，患者常常出現(xiàn)面唇晦暗，舌質(zhì)暗苔膩有瘀斑，脈弦滑或弦澀。相當(dāng)于中醫(yī)的咳嗽、喘證和肺痿等范疇。深入分析其發(fā)病機(jī)制，主要責(zé)之于肺、脾、腎三臟。肺為嬌臟，不耐寒熱，主氣司呼吸。外邪侵襲，易使肺失宣降，肺氣脹滿，咳喘上逆；脾主運(yùn)化水濕，為后天之本。腎者水臟，主津液。脾腎陽虛，溫煦蒸化不及，水濕內(nèi)生，痰飲留滯，蘊(yùn)郁于肺而咳嗽。即所謂“脾為生痰之源，肺為貯痰之器”；同時(shí)，腎為氣之根，與肺同司氣之出納，腎元不固，攝納失常，則氣不歸元，亦氣逆于肺而為咳喘?？傊?，該病形成為痰濕內(nèi)生，氣機(jī)阻滯，如“蜂子穴于房中，蓮實(shí)嵌于蓬內(nèi)”[5]。治宜溫補(bǔ)脾腎以扶正，化痰理氣以祛邪。同時(shí)，針對(duì)內(nèi)生之痰，明代的張景岳曾提出“陰虛而水邪泛濫者，舍熟地何以自制；陽虛而真氣散失者，舍熟地何以歸原”的認(rèn)識(shí)，而陽和湯中用量最大的就是熟地。當(dāng)代醫(yī)家秦伯未在其《謙齋醫(yī)學(xué)講稿》中指出：“陽和湯治療頑固性咳痰喘，效果勝于小青龍湯”[6]，啟發(fā)了眾多醫(yī)者應(yīng)用陽和湯治療咳嗽和喘證。因此，陽和湯常常被用于治療痰飲蘊(yùn)郁于肺的諸多呼吸系統(tǒng)疾病，其中就包括肺癌及其相關(guān)的臨床癥狀[7-9]。

1.2陽和湯治療肺癌的臨床應(yīng)用 隨著辨病論治和辨證論治的結(jié)合，許多學(xué)者在明確疾病的臨床診斷后應(yīng)用陽和湯治療肺癌。劉觀湘等[10]認(rèn)為陽和湯具有溫補(bǔ)營(yíng)血、解肺中陰凝寒痰之功效，臨床應(yīng)用該方治療證型為肺脾腎三臟陽氣不足、寒凝毒結(jié)之肺癌晚期患者，使寒消痰化，氣血通暢，毒結(jié)遂解。彭江寧[11]認(rèn)為肺癌骨轉(zhuǎn)移臨床以陰寒邪毒凝聚筋骨為多見，非溫?zé)嶂凡荒茏嘈?，陽和湯溫陽散寒、化瘀通滯，能使陽氣盛、陰寒消、疼痛止。鄧芳柏等[12]通過臨床觀察發(fā)現(xiàn)，肺癌病程日久氣虛及陽，虛寒內(nèi)生，從而形成肺氣虛寒、痰瘀互結(jié)之證，與陰疽的“氣血寒而毒凝”相同。以陽和湯為主方隨癥加減治療，不僅對(duì)于癌瘤本身及其所致的肺部癥狀具有較好的作用，而且能改善患者體質(zhì)、提高機(jī)體免疫力并輔助放化療，此外對(duì)于肺癌骨轉(zhuǎn)移疼痛也有治療效果。萬文蓉等[13]應(yīng)用加味陽和湯治療一例肺轉(zhuǎn)移癌患者，用藥2月后癥狀基本消失，病情得到控制。張?jiān)萚14]用加味陽和湯辨證治療慢性支氣管炎、肺癌等疾病，能夠緩解咳嗽、咳血、咳痰等癥狀方面均取得良好效果。陳志偉等[15]應(yīng)用陽和湯聯(lián)合NP方案治療晚期非小細(xì)胞肺癌，并與艾迪注射液聯(lián)合NP方案進(jìn)行對(duì)照，研究結(jié)果表明陽和湯與艾迪注射液同樣具有抗非小細(xì)胞肺癌的作用。崔宴醫(yī)等[16]應(yīng)用陽和湯治療肺癌一例取得較好的臨床療效，認(rèn)為該方能夠宣通血脈，散寒祛滯，使痰消喘平，正如《外科證治全生集》所云“(陰疽)毒痰凝結(jié)也，治之之法，非麻黃不能開其腠理，非肉桂、炮姜不能解其寒凝……腠理一開，寒凝一解，氣血乃行，毒亦隨之消矣”，深合肺癌之病機(jī)。彭仁通[17]以陽和湯為基礎(chǔ)聯(lián)合TP方案辨病辨證治療中晚期非小細(xì)胞肺癌，并與單純采用TP方案治療者對(duì)照，結(jié)果顯示治療組近期療效優(yōu)于對(duì)照組(p<0.05)。盧亞品等[18]以陽和湯加減聯(lián)合GP方案辨治脾腎陽虛型中晚期非小細(xì)胞肺癌，并與單純采用GP方案治療者對(duì)照，結(jié)果表明治療組在中醫(yī)臨床癥狀、生活質(zhì)量、瘤體變化、骨髓抑制情況改善方面優(yōu)于對(duì)照組(p<0.05)。羅莉等[19]用加味陽和湯聯(lián)合EP 方案治療廣泛期小細(xì)胞肺癌能減輕化療不良反應(yīng)，提高生活質(zhì)量，延長(zhǎng)患者生存周期。基于“陽化氣，陰成形”理論，王紅玲等[20]以陽和湯加味治療脂肪肉瘤術(shù)后肺轉(zhuǎn)移療效顯著。彭吉勇等[21]通過搜集資料研究發(fā)現(xiàn)，已有文獻(xiàn)報(bào)道陽和湯被用于治療185例惡性腫瘤患者，其中肺癌53例，位居18種惡性腫瘤的第二位。饒群陽等[22]以陽和湯治療80例惡性腫瘤性疾病，總有效率85%。其中有肺癌13例，所占比率位于七類腫瘤的第二位。

2 陽和湯治療肺癌的實(shí)驗(yàn)研究

2.1陽和湯的抑瘤效應(yīng)及機(jī)制研究 為進(jìn)一步促進(jìn)陽和湯發(fā)揮治療肺癌的作用，國(guó)內(nèi)學(xué)者先后開展了相關(guān)的實(shí)驗(yàn)研究，以探討其治療肺癌的抑瘤效應(yīng)及作用機(jī)制。高永翔等[23]為研究陽和湯對(duì)動(dòng)物移植性腫瘤的抑制作用及相關(guān)的作用機(jī)理，采用荷瘤裸鼠模型進(jìn)行在體抑瘤實(shí)驗(yàn)，并開展了體外的腫瘤細(xì)胞增殖及誘導(dǎo)凋亡的研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)陽和湯4g生藥/kg、8g生藥/kg(相當(dāng)于人用量8、16倍)可明顯抑制人小細(xì)胞肺癌在裸鼠體內(nèi)的生長(zhǎng)，IC50在7～15μg/mL范圍內(nèi)，并對(duì)腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)凋亡的作用表現(xiàn)為G1期細(xì)胞數(shù)增多、S期細(xì)胞數(shù)減少和G2M期細(xì)胞數(shù)增多。認(rèn)為陽和湯具有明顯抑制動(dòng)物移植腫瘤生長(zhǎng)的作用，對(duì)體外培養(yǎng)的癌細(xì)胞生長(zhǎng)也有一定的抑制作用，其抑瘤作用機(jī)制與干擾細(xì)胞生長(zhǎng)周期及誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡有關(guān)。杜鋼軍等[24]為研究陽和湯對(duì)烏拉坦誘導(dǎo)小鼠肺癌的動(dòng)態(tài)影響，以烏拉坦(500mg/kg)1次腹腔注射和雌激素(50mg/kg)每周1次肌肉注射誘發(fā)小鼠肺腫瘤，并經(jīng)陽和湯喂養(yǎng)18周，觀察小鼠的腫瘤生成時(shí)間和發(fā)生率，并檢測(cè)其癌變過程中血清和肺組織超氧化物歧化酶(SOD)、過氧化氫酶(CAT)、谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶(GST)的活性及丙二醛(MDA)、白細(xì)胞介素-2(IL-2)與腫瘤壞死因子(TNF-α)含量。結(jié)果發(fā)現(xiàn)陽和湯在烏拉坦誘導(dǎo)小鼠肺癌形成過程中對(duì)SOD、CAT的活性及IL-2與TNF-α含量有回升作用，可以推遲腫瘤形成時(shí)間，降低腫瘤發(fā)生率，并能阻止與癌變相應(yīng)的GST活性及MDA含量增高。認(rèn)為陽和湯對(duì)烏拉坦誘導(dǎo)的小鼠肺癌有預(yù)防作用，主要機(jī)制可能與其抗氧化和免疫調(diào)節(jié)作用有關(guān)。李仲普等[25]通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，陽和湯對(duì)陽虛證Lewis肺癌小鼠腫瘤生長(zhǎng)具有抑制作用，能恢復(fù)陽虛證Lewis肺癌小鼠脾臟NK細(xì)胞活性，有效降低陽虛證Lewis肺癌小鼠Blc-2表達(dá)，提高Bax表達(dá)，并且能降低血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子表達(dá)。認(rèn)為陽和湯對(duì)于陽虛證肺癌的生長(zhǎng)具有明確抑制作用，其作用強(qiáng)度與劑量有關(guān)，其抗腫瘤的可能機(jī)制是增加NK殺傷細(xì)胞活性、調(diào)節(jié)Bax、Bcl-2表達(dá)水平和抑制腫瘤血管生成。

2.2陽和湯藥組的抑瘤效應(yīng)及機(jī)制研究 對(duì)于腫瘤的治療，孫秉嚴(yán)根據(jù)多年的臨床實(shí)踐體會(huì)提出癌癥多為陰寒證[26]，楊瑞合提出癌瘤的八綱屬性為陰為寒[27]，王景良等秉承“陽化氣，陰成形”之旨認(rèn)為腫瘤病機(jī)為陽虛陰結(jié)[28]。因此，基于重視溫陽藥物在腫瘤治療中的使用，吳瓊[29]開展了陽和湯大鼠含藥血清對(duì)人肺癌GLC-82細(xì)胞作用及其作用機(jī)制研究，應(yīng)用MTT法和流式細(xì)胞儀等方法觀察了不同劑量的陽和湯組、陽和湯熱藥組和陽和湯非熱藥組含藥血清對(duì)體外培養(yǎng)不同時(shí)間GLC-82細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制和凋亡誘導(dǎo)作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)陽和湯在抑瘤率、阻滯細(xì)胞周期于G0/G1期、凋亡率、抑制抗凋亡蛋白bcl-2表達(dá)等方面的作用較陽和湯熱藥和陽和湯非熱藥明顯，而陽和湯熱藥在這些方面的作用較陽和湯非熱藥明顯。說明陽和湯整方的抗腫瘤作用高于陽和湯熱藥和陽和湯非熱藥，陽和湯熱藥在陽和湯整方抗腫瘤作用中起主導(dǎo)作用，陽和湯非熱藥起著相同或者協(xié)同作用；陽和湯的組方中存在著溫陽散寒和溫補(bǔ)腎陽兩個(gè)藥組，著眼于溫陽法治療腫瘤存在著溫陽散寒和溫補(bǔ)腎陽單用及相互配伍的情況[30]，課題組曾先后以相同的方法建立了荷瘤10天和5天的Lewis肺癌荷瘤小鼠動(dòng)物模型，并分別用陽和湯溫補(bǔ)腎陽藥組和陽和湯溫陽散寒藥組及陽和湯兩藥組合用水煎液連續(xù)灌胃給藥10天后，觀察發(fā)現(xiàn)陽和湯溫陽散寒藥組和陽和湯兩藥組合用對(duì)荷瘤5天的Lewis肺癌荷瘤小鼠的移植瘤具有明顯的抑制作用，該作用機(jī)制可能與提高血清IL-2含量有關(guān)，但更與降低血清IL-4含量關(guān)系密切。陽和湯溫陽散寒藥組和陽和湯溫補(bǔ)腎陽藥組及陽和湯兩藥組合用對(duì)荷瘤10天的Lewis肺癌荷瘤小鼠的移植瘤均具有抑制作用，且陽和湯兩藥組合用更明顯。該作用機(jī)制可能與降低血清IL-4含量有關(guān)。而溫補(bǔ)腎陽藥組和陽和湯兩藥組合用的作用機(jī)制還可能與提高荷瘤小鼠血清IL-2含量關(guān)系密切[31]。各藥組的抑瘤作用機(jī)制可能與使荷瘤機(jī)體內(nèi)Th1/Th2平衡漂移向Th1占主導(dǎo)的地位轉(zhuǎn)換有關(guān)[32]。

3 總結(jié)

陽虛體質(zhì)易發(fā)生陽虛、氣郁、痰濁、水濕等而形成腫瘤[33]，陽虛導(dǎo)致的寒凝痰濁是促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)的條件和基礎(chǔ)內(nèi)環(huán)境[34]，血瘀證和痰證及虛證是晚期肺癌的主要證候，瘀證和痰證形成并加重且互相影響、互相轉(zhuǎn)化，相互消長(zhǎng)，加重著患者虛證的程度[35]。因此，溫陽法在肺癌的中醫(yī)藥預(yù)防和治療方面具有著非常重要的作用，并需要針對(duì)虛實(shí)的相關(guān)性配伍使用扶正與驅(qū)邪的方法。陽和湯方中熟地溫補(bǔ)陰血、填精益髓，鹿角膠溫補(bǔ)精血、補(bǔ)益腎陽，炙甘草益脾補(bǔ)虛，陰中陽也，三者共用，正所謂“善補(bǔ)陽者，當(dāng)以陰中求陽，則陽得陰助，而生化無窮”，發(fā)揮扶正補(bǔ)虛、溫補(bǔ)腎陽的功效；肉桂和炮姜炭入血分而溫經(jīng)散寒、溫通血脈，白芥子辛溫通絡(luò)散結(jié)，麻黃辛溫宣散寒凝而開肌腠。四藥合用，發(fā)揮著祛邪通絡(luò)、溫陽散寒的作用。兩組藥物配伍使用，補(bǔ)虛瀉實(shí)，標(biāo)本兼治。上述文獻(xiàn)的臨床應(yīng)用和實(shí)驗(yàn)研究也顯示其在肺癌的治療方面具有著較好的作用。所以，應(yīng)進(jìn)一步探討陽和湯治療肺癌的作用機(jī)制，以期為該方的開發(fā)應(yīng)用提供實(shí)驗(yàn)理論依據(jù)。腫瘤的形成和發(fā)展與其生存環(huán)境息息相關(guān)，早在1889年Stephen Paget提出的“種子與土壤”假說就為腫瘤微環(huán)境概念的提出奠定了基礎(chǔ)[36]，腫瘤微環(huán)境(土壤)是腫瘤細(xì)胞(種子)所處的環(huán)境，是機(jī)體免疫系統(tǒng)發(fā)揮抗腫瘤免疫應(yīng)答的主要戰(zhàn)場(chǎng)[37，38]，在腫瘤的形成過程中持續(xù)發(fā)揮著作用。由于中醫(yī)藥對(duì)腫瘤免疫微環(huán)境具有著正向和負(fù)向的雙向調(diào)節(jié)作用，因此應(yīng)重視中醫(yī)藥調(diào)節(jié)腫瘤免疫微環(huán)境的作用機(jī)制研究[39]。已有學(xué)者認(rèn)為腫瘤炎癥微環(huán)境與中醫(yī)“癌毒”所屬“陰毒”的致病特征類似，存在“寒凝痰瘀”的病機(jī)特點(diǎn)，應(yīng)注重“溫補(bǔ)、化痰、通滯”治法對(duì)腫瘤炎癥微環(huán)境的免疫調(diào)節(jié)作用[40]。這些認(rèn)識(shí)與陽和湯證的病機(jī)認(rèn)識(shí)和組方理論緊密切合。因此，關(guān)注于整體觀和恒動(dòng)觀，以腫瘤免疫微環(huán)境為切入點(diǎn)，深入開展陽和湯抑制肺癌的作用機(jī)制研究，具有著重要的價(jià)值和意義。