劉雨森，陳必成，高雪驪，林瀅，葉楚君，朱虹，黃歡捷

糖尿病是一種臨床常見的慢性代謝性疾病，長(zhǎng)期異常高血糖可導(dǎo)致一系列嚴(yán)重的并發(fā)癥[1]。5型磷酸二酯酶（PDE5）抑制劑（PDE5-i）是一種血管擴(kuò)張劑，其機(jī)制是通過抑制PDE5，讓NOcGMP-PKG-RohA-ROCK通路中cGMP濃度上升，使小血管平滑肌松弛[2]，調(diào)節(jié)小動(dòng)脈和微血管之間的血流分布[3]，并在一定程度上改善血管系統(tǒng)的反應(yīng)性。因此，PDE5-i最早被批準(zhǔn)用于治療肺動(dòng)脈高壓（PH）[4]。由于PDE5-i不僅會(huì)作用于某些大血管，其舒張效應(yīng)還會(huì)波及男性陰莖海綿體平滑肌。于是西地那非、伐地那非等PDE5-i由美國(guó)食品和藥物管理局FDA批準(zhǔn)，目前廣泛使用于勃起功能障礙（ED）。而最近研究者發(fā)現(xiàn)PDE5-i可能對(duì)糖尿病與炎癥、神經(jīng)系統(tǒng)疾病及心腦血管疾病等的治療和保護(hù)方面有著積極意義，可以發(fā)揮抗凋亡、抗氧化應(yīng)激及修復(fù)血管損傷等生物學(xué)作用[5-6]。本文將PDE5-i對(duì)糖尿病及其并發(fā)癥的潛在治療作用和研究進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)。

1 PDE5-i對(duì)糖尿病引起的血管內(nèi)皮功能障礙的保護(hù)

在糖尿病條件下，Das等[5]研究顯示無(wú)論在糖尿病動(dòng)物模型還是糖尿病患者，長(zhǎng)期日常使用西地那非和他達(dá)拉非均可改善內(nèi)皮細(xì)胞的功能。在一項(xiàng)雙盲安慰劑交叉對(duì)照實(shí)驗(yàn)中，Desouza等[7]發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期低劑量的西地那非可以改善2型糖尿病患者肱動(dòng)脈的血管擴(kuò)張功能，治療2周后，這種效果在最后一次服用西地那非24h后仍然存在。肱動(dòng)脈功能的改善提示內(nèi)皮功能的改善，在用藥的實(shí)驗(yàn)組患者中，肱動(dòng)脈功能甚至接近正常。Teixeira等[8]證實(shí)PDE5-i引起的松弛作用涉及一氧化氮/環(huán)磷酸鳥苷（NO/cGMP）途徑，同時(shí)發(fā)現(xiàn)伐地那非除了通過抑制PDE5增加cGMP水平而引起血管舒張外，還影響大鼠主動(dòng)脈內(nèi)Ca2+的處理。

而在非糖尿病條件下，他達(dá)拉非的使用也被發(fā)現(xiàn)能改善相關(guān)疾病的內(nèi)皮功能[9]，其機(jī)制也與NO/cGMP途徑有關(guān)，這提示改善內(nèi)皮功能可能是PDE5-i的通用效果。針對(duì)PDE5-i對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能的保護(hù)作用，其可以用于保護(hù)因糖尿病引起的血管內(nèi)皮功能損傷。

2 PDE5-i用于預(yù)防糖尿病神經(jīng)病變

在糖尿病患者中，神經(jīng)病變的患病率接近50%，其中11.6%的1型糖尿病患者和32%的2型糖尿病患者報(bào)告神經(jīng)性疼痛[10]。Kloner等[11]基于疼痛神經(jīng)病變和糖尿病導(dǎo)致NO合成受損之間的可能聯(lián)系進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)使用鏈脲佐菌素（STZ）誘導(dǎo)的糖尿病大鼠和小鼠模型對(duì)疼痛的敏感性會(huì)增加，在給予西地那非后，模型鼠的痛閾會(huì)提高。這種機(jī)制與PDE5-i參與環(huán)磷酸腺苷（cAMP）的信號(hào)通路有關(guān)，通過抑制PDE5，cAMP的含量可以提升[12]，而cAMP通過各種不同的機(jī)制，如增加生長(zhǎng)因子受體從細(xì)胞質(zhì)到細(xì)胞膜的轉(zhuǎn)位[13]及間接介導(dǎo)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的神經(jīng)生成作用[14]等，發(fā)揮促進(jìn)神經(jīng)再生及保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞周圍環(huán)境等作用，從而保護(hù)和預(yù)防糖尿病甚至其他疾病引起的神經(jīng)病變。PDE5-i預(yù)防糖尿病神經(jīng)病變這一作用在5例患者身上得到驗(yàn)證，其對(duì)患者沒有嚴(yán)重的不良反應(yīng)，同時(shí)能減輕糖尿病周圍神經(jīng)病變的癥狀[15]。

3 PDE5-i用于保護(hù)糖尿病心臟病的缺血再灌注損傷（I/R）和抗重塑作用

PDE5-i對(duì)糖尿病心臟病的I/R有保護(hù)作用，西地那非對(duì)心臟的再灌注保護(hù)與線粒體KATP（mitoKATP）通道的開放有關(guān)，該通道的開啟會(huì)導(dǎo)致膜電位的部分補(bǔ)償，使得額外的質(zhì)子被泵出，形成一個(gè)H+電化學(xué)梯度，用于ATP合成和Ca2+轉(zhuǎn)運(yùn)，使心肌得到保護(hù)，免于I/R的損傷[5]。另外，他達(dá)拉非的長(zhǎng)期治療可以增加NO，改善I/R后的左室舒張功能，同時(shí)減小梗死面積[16]。同樣由于PDE5-i可以增高血漿NO水平，Koka等[17]認(rèn)為長(zhǎng)期的他達(dá)拉非治療可以激活沉默信息調(diào)節(jié)蛋白1（SIRT1）/PGC-1這一信號(hào)通路來(lái)發(fā)揮保護(hù)作用，這是因?yàn)镹O可以調(diào)節(jié)SIRT1的激活和表達(dá)，在糖尿病心臟病條件下，可以防止因代謝壓力而導(dǎo)致的線粒體功能障礙，使心室功能得到明顯改善，因此PDE5-i可能是SIRT1的潛在小分子調(diào)節(jié)劑。

Giannetta等[18]報(bào)道了在59名糖尿病心臟病男性中，相較于安慰劑組，西地那非組顯著改善了左心室收縮功能，同時(shí)改善了腔室的幾何形狀和性能，由此認(rèn)為PDE5-i具有抗重塑作用，能改善心臟動(dòng)力學(xué)和循環(huán)標(biāo)志物。該作用獨(dú)立于任何其他血管舒張或內(nèi)皮作用，而且是通過直接的心肌內(nèi)作用。

4 PDE5-i降低糖尿病氧化應(yīng)激反應(yīng)

PDE5-i可干預(yù)機(jī)體的氧化應(yīng)激反應(yīng)。Radovits等[19]發(fā)現(xiàn)，在伐地那非預(yù)處理后，可以對(duì)次氯酸鹽（OCl-）誘導(dǎo)損傷的細(xì)胞起到保護(hù)作用。與硝普酸鈉（SNP）誘導(dǎo)血管平滑肌對(duì)NO的敏感性輕微提高相比，伐地那非對(duì)OCl-等氧化物誘導(dǎo)的損傷的改善更為明顯。

PDE5-i通過提高抗氧化物的含量來(lái)降低超氧化物（ROS）的形成，這可能是其保護(hù)機(jī)制。Koka等[20]發(fā)現(xiàn)，他達(dá)拉非的慢性治療可以改善線粒體的完整性，在2型糖尿病患者中提供強(qiáng)大的心臟保護(hù)作用，同時(shí)也可減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)。該藥物也可以減輕硅肺中二氧化硅引起的氧化應(yīng)激和炎癥，使肺超氧化物歧化酶（SOD）活性和谷胱甘肽（GSH）含量明顯增加，發(fā)揮抗氧化作用[21]。有研究發(fā)現(xiàn)，西地那非及他達(dá)拉非預(yù)處理可顯著降低糖尿病大鼠血清和支氣管細(xì)胞灌洗液中的促炎細(xì)胞因子，如白細(xì)胞介素-4（IL-4）和腫瘤壞死因子-（TNF-）[22]。Karakus等[23]發(fā)現(xiàn)在血管性ED中，若上調(diào)PDE5的表達(dá)，會(huì)使得勃起時(shí)的氧化應(yīng)激反應(yīng)增加，因此，若對(duì)PDE5蛋白進(jìn)行抑制，可以起到抗氧化應(yīng)激的作用。

5 PDE5-i提高胰島素敏感性

目前已證實(shí)西地那非和他達(dá)拉非可以增加骨骼肌細(xì)胞的能量利用[24]，改善能量平衡，并可改善食源性肥胖伴胰島素抵抗的大鼠模型及患者的胰島功能[16，25]。在機(jī)制上，線粒體缺陷引起的細(xì)胞內(nèi)脂肪酸水平升高會(huì)干擾胰島素信號(hào)，造成胰島素抵抗，而在一項(xiàng)臨床研究中，在胰島素抵抗個(gè)體中可以觀察到線粒體氧化磷酸化（OxPhos）系統(tǒng)的活性會(huì)下降約40%[26]。PDE5-i治療可以增加PGC-1的表達(dá)，而PGC-1則可以通過與轉(zhuǎn)錄因子（PPAR-、PPAR-及核呼吸因子NRF-1）結(jié)合來(lái)增強(qiáng)它們的活性，從而上調(diào)與線粒體OxPhos相關(guān)的基因轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)線粒體增殖和相應(yīng)DNA轉(zhuǎn)錄，從而改善胰島素抵抗[27]。

另外，F(xiàn)u等[28]認(rèn)為，由于亮氨酸通過激活由SIRT1/AMP通路誘導(dǎo)的AMPK信號(hào)通路，可以顯著增強(qiáng)其他去乙?；负虯MPK激活劑對(duì)胰島素信號(hào)和脂質(zhì)代謝的積極影響。而PDE5-i通過NO/cGMP信號(hào)傳導(dǎo)通路，與SIRT1和AMPK信號(hào)形成正反饋環(huán)，可以增強(qiáng)PGC-1，對(duì)代謝產(chǎn)生影響，因此亮氨酸和PDE5-i的聯(lián)合使用具有提高胰島素敏感性的治療潛力。

在臨床上，Ramirez等[29]發(fā)現(xiàn)使用西地那非治療重癥糖尿病患者3個(gè)月后，患者的胰島素敏感性明顯增高。除改善胰島素抵抗外，Hill等[30]也報(bào)道了他達(dá)拉非存在改善胰島 細(xì)胞功能的作用，盡管這種現(xiàn)象僅在女性患者身上觀察到，但仍提示PDE5-i可能存在改善 細(xì)胞的作用。

6 PDE5-i減少炎癥反應(yīng)

PDE5-i可以通過減少炎癥因子的產(chǎn)生而達(dá)到減少炎癥反應(yīng)的效果。有研究發(fā)現(xiàn)PDE5-i的長(zhǎng)期治療可以使糖尿病小鼠TNF-、TNF-1和IL-1蛋白降低，IL-10水平升高，從而減輕炎癥反應(yīng)[16]。而另一研究也表明，伐地那非對(duì)減輕囊性纖維變性（CF）F508del-CFTR模型小鼠的肺部炎癥的作用非常顯著，在暴露于細(xì)菌氣溶膠的小鼠中，西地那非通過增加cGMP通路中的cGMP來(lái)降低細(xì)菌內(nèi)毒素LPS導(dǎo)致的肺內(nèi)中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，減輕丙烯醛誘導(dǎo)的氣道炎癥和黏液生成，從而減輕炎癥反應(yīng)[31]。

7 PDE5-i改善糖尿病腎病（DN）癥狀

Scheele等[32]報(bào)道，連續(xù)12周每天20 mg他達(dá)拉非治療糖尿病腎病患者，其尿白蛋白肌酐比值（UACR）明顯降低，較安慰劑組改善了16%，且這種降低現(xiàn)象在12周實(shí)驗(yàn)結(jié)束后可能仍未達(dá)到最低值。PDE5-i的這種機(jī)制可能是通過介導(dǎo)增強(qiáng)骨骼肌葡萄糖攝取而對(duì)2型糖尿病患者的葡萄糖代謝產(chǎn)生積極影響[33]，或是改善胰島素抵抗和胰島 細(xì)胞的功能，并最終改善DN的蛋白尿。Pofi等[34]同樣報(bào)道了PDE5-i改善DN蛋白尿的情況；同時(shí)，他們也指出PDE5-i的治療可預(yù)防DN相關(guān)的高血壓，減少腎小球?yàn)V過率下降和改善腎臟微循環(huán)。這是PDE5-i通過miR-22/BMP7通路進(jìn)行的結(jié)果，骨形成蛋白7（BMP7）在維持腎臟穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用，在經(jīng)過西地那非治療后可以觀察到原本在DN中下調(diào)的BMP7表達(dá)得到提高，而原本直接作用并抑制BMP7的調(diào)節(jié)因子miR-22則被下調(diào)。這表明西地那非能顯著降低miR-22的表達(dá)，同時(shí)也顯示PDE5和miR-22表達(dá)之間存在很強(qiáng)的相關(guān)性，PDE5-i用于改善DN的癥狀存在潛在療效。

8 總結(jié)

綜上所述，以西地那非及他達(dá)拉非等為代表的PDE5-i在針對(duì)糖尿病及其并發(fā)癥中具有潛在的治療效果。目前在臨床上PDE5-i適用于ED，但由于PDE5-i參與的多種信號(hào)通路及相關(guān)機(jī)制，存在有可以對(duì)糖尿病不同并發(fā)癥進(jìn)行治療或緩解的效果，提示PDE5-i可以為控制糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展帶來(lái)新的治療思路。在不良反應(yīng)方面，常見的報(bào)道有在治療ED時(shí)會(huì)因血管擴(kuò)張帶來(lái)的一過性面部潮紅、頭痛及鼻塞[35]，這些不良反應(yīng)并不會(huì)對(duì)患者造成極大影響。目前，對(duì)其他并發(fā)癥如足細(xì)胞損傷、睪丸損傷和精子減少等并發(fā)癥的影響尚不清楚，有必要對(duì)這些課題進(jìn)行進(jìn)一步的研究。