徐明東 綜述 劉傳新 審校

(濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院精神衛(wèi)生學(xué)院，濟(jì)寧 272013)

酒精依賴是一種由多種因素引起的對(duì)酒渴求的慢性復(fù)發(fā)性心理和腦功能疾病[1]，酒精是最常見的一類成癮物品，長期飲用酒精可形成依賴性，且復(fù)飲率很高，我國流行病調(diào)查顯示復(fù)飲率高達(dá)80%，給個(gè)人及社會(huì)造成巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[2]。酒精依賴發(fā)病機(jī)制極其復(fù)雜，由環(huán)境與遺傳等多種因素導(dǎo)致，酒精依賴患者具有顯著的遺傳特征，酒精依賴患者近親患病的風(fēng)險(xiǎn)是普通人群的4～7倍[3-5]。酒精依賴與具有多態(tài)性的酒精代謝酶、神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)酶、受體等基因多態(tài)性存在密切聯(lián)系[6-7]。

1 酒精代謝酶基因多態(tài)性

乙醇脫氫酶(ADH)和線粒體形式的乙醛脫氫酶(ALDH2)是參與酒精代謝的酶，在肝臟中產(chǎn)生。ALDH2基因有兩個(gè)主要等位基因，分別為ALDH2*1和ALDH2*2。攜帶ALDH2*2等位基因的人，尤其是純合子，會(huì)影響酒精代謝。如果飲酒，乙醛就會(huì)累積，導(dǎo)致面色發(fā)紅、頭痛、出汗、心動(dòng)過速、惡心和嘔吐。因此，攜帶這些功能性ADH和ALDH變體的個(gè)體往往會(huì)限制其飲酒量，這有助于防止形成酒精依賴[8]。這些功能性ADH和ALDH變異的頻率在族裔群體之間存在顯著差異。這種多態(tài)性在大約40%的東亞人身上攜帶，但在歐洲人中很少見。此外，ADH基因組(如ADH1B*2)的多態(tài)性也可預(yù)防酒精使用障礙[9]。

2 β-klotho基因多態(tài)性

β-klotho (KLB)是一種跨膜蛋白，通過與成纖維細(xì)胞生長因子21 (FGF21)及成纖維細(xì)胞生長因子受體的結(jié)合，在肝臟物質(zhì)代謝及糖脂能量代謝中發(fā)揮重要作用。β-klotho作為FGF21的輔助因子，主要在肝臟、脂肪組織和胰腺表達(dá)。含有KLB和FGF21基因的區(qū)域與飲酒密切關(guān)聯(lián)。位于KLB內(nèi)含子的單核苷酸多態(tài)性rs11940694與飲酒相關(guān)，大腦缺乏KLB表達(dá)的小鼠表現(xiàn)出對(duì)乙醇偏好增加[10-13]]。另外，飲酒后血液中FGF21的表達(dá)也會(huì)增加[14]。這些發(fā)現(xiàn)表明FGF21-β-klotho信號(hào)通路作為腦-肝內(nèi)分泌軸的一部分，在人類飲酒調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用，并為控制飲酒提供了一個(gè)獨(dú)特的藥理學(xué)靶點(diǎn)。未來的研究可以探索FGF21類似物對(duì)飲酒的影響。該基因多態(tài)性在與酒精依賴相關(guān)性的研究中人群異質(zhì)性小，研究的樣本量有限，且在中國人群中研究較少，國內(nèi)學(xué)者可以在最大飲酒量上跟進(jìn)之前的發(fā)現(xiàn)，以做進(jìn)一步分析。

3 神經(jīng)遞質(zhì)類基因多態(tài)性

3.1 多巴胺信號(hào)通路編碼基因多態(tài)性

多巴胺是腦內(nèi)產(chǎn)生的一種神經(jīng)遞質(zhì)。在物質(zhì)成癮中，多巴胺及其受體扮演重要角色。酒精會(huì)激活多巴胺系統(tǒng)，并通過破壞“大腦犒賞系統(tǒng)”的關(guān)鍵組成部分從而導(dǎo)致個(gè)人對(duì)酒精依賴的易感性。參與多巴胺能神經(jīng)傳遞的候選基因已被鑒定，包括酪氨酸羥化酶(TH)、多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(DAT1或SLC6A3)、多巴胺受體(DRD1-DRD5)、多巴胺b-羥化酶(DBH)、磺基轉(zhuǎn)移酶1A3(SULT1A3)、兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)以及單胺氧化酶A和B(MAOA和MAOB)。目前，沒有證據(jù)表明酒精依賴和多巴胺途徑基因的多態(tài)性之間存在很強(qiáng)的關(guān)聯(lián)[15]。種族差異、社會(huì)文化習(xí)俗的差異、人群間的遺傳差異、基因-基因交互作用、基因-環(huán)境交互作用以及與多態(tài)性的不同聯(lián)系可能影響酒依賴風(fēng)險(xiǎn)的異質(zhì)性。

3.2 5-羥色胺(5-Hydroxytryptamine,5-HT)基因多態(tài)性

5-HT又名血清素，廣泛存在于哺乳動(dòng)物組織中。中樞5-HT系統(tǒng)參與認(rèn)知、學(xué)習(xí)、記憶等多種高級(jí)功能。目前與酒精依賴相關(guān)的主要是控制受體活化和神經(jīng)遞質(zhì)釋放,其異常表達(dá)通常反映已形成酒精依賴綜合征，亦是酒精依賴形成的機(jī)制之一[16]。5-HT亦可以抑制腦內(nèi)多巴胺的釋放，參與犒賞機(jī)制調(diào)節(jié)，調(diào)節(jié)其個(gè)體酒精自愿攝入量。5-HT基因多態(tài)性與酒精依賴相關(guān)性研究結(jié)論存在地區(qū)、民族以及種族的差異。云南漢族人群中，5-HTR1B受體基因rs11568817和5-HTR3A基因rs1062613位點(diǎn)與酒精依賴存在相關(guān)性，未在5-HT2A、5-HT3A、5-HT3B、5-HTR7基因的多態(tài)位點(diǎn)中發(fā)現(xiàn)與酒依賴的關(guān)聯(lián)性[17]。在一項(xiàng)臺(tái)灣漢族人群中的研究調(diào)查中顯示，5-HT1B受體基因中的rs2000292和rs130058這兩個(gè)基因多態(tài)位點(diǎn)具有酒精依賴的遺傳風(fēng)險(xiǎn)[18]。關(guān)于5-HT系統(tǒng)目前的研究領(lǐng)域大都在抑郁障礙，在成癮機(jī)制方面研究不多。國內(nèi)在酒精依賴研究方面，5-HT1B受體是在5-HT系統(tǒng)中最突出的，這可能成為治療酒精依賴的藥理學(xué)新靶點(diǎn)，可能會(huì)為臨床診療帶來新思路。

3.3 CYP450基因多態(tài)性

目前存在兩種替代途徑參與代謝乙醇，分別通過微粒體乙醇氧化和過氧化物酶體代謝。細(xì)胞色素P450酶(Cytochrome P450 enzyme,CYP450)是微粒體乙醇氧化的主要成分，參與10%的乙醇代謝。CYP450是一類混合功能氧化酶系統(tǒng)的血色素酶。在血液酒精濃度低時(shí)，CYP2E1對(duì)酒精氧化能力約占肝臟內(nèi)總酒精氧化能力的10%，高濃度時(shí)CYP2E1便會(huì)提高乙醇的氧化作用，約為低濃度酒精的10倍[19]。CYP2E亞家族僅包括CYP2E1一個(gè)基因，位于10號(hào)染色體的10q24.3-qter區(qū)域。CYP 2E1限制性酶Rsa I/Pstl酶切位點(diǎn)多態(tài)性形成3種基因型:A型 (C1/Cl) 、B型 (C1/C2) 和C型 (C2/C2) 。CYP2E1基因B型與酒精依賴有相關(guān)性，且與日最大飲酒量相關(guān)，C2等位基因僅與酒精依賴相關(guān)，與日最大飲酒量無相關(guān)性[20-21]。

4 MAPT基因多態(tài)性

MAPT基因位于17q21.3，該基因編碼神經(jīng)元微管相關(guān)蛋白tau。帕金森病、額顳葉癡呆及阿爾茨海默病等多種有癡呆癥狀的神經(jīng)退行性疾病的神經(jīng)元中均可見異常的tau蛋白積聚[22]。該基因的多態(tài)位點(diǎn)rs62062288與使用酒精和酒精依賴相關(guān)[23]。另外，此相關(guān)區(qū)域跨越另一個(gè)基因?yàn)榇倌I上腺皮質(zhì)激素釋放激素受體1基因(CRHR1)，該基因也與動(dòng)物和人類的酒精使用有關(guān)。CRHR1是皮質(zhì)醇應(yīng)激反應(yīng)的中心，是下丘腦-垂體軸的一部分。研究表明，CRHR1與小鼠的復(fù)吸藥物及酒精依賴有關(guān)[24-25]，可能是CRHR1的變異調(diào)節(jié)了心理壓力對(duì)酒精攝入的作用。

5 其它基因多態(tài)性

近年來，人們發(fā)現(xiàn)一個(gè)與酒精依賴相關(guān)的復(fù)制良好的位點(diǎn)，是含有葡萄糖激酶受體(GCKR)基因的區(qū)域，GCKR基因的產(chǎn)物是一種由肝細(xì)胞產(chǎn)生的調(diào)節(jié)蛋白，參與葡萄糖激酶的細(xì)胞運(yùn)輸。GCKR中的一個(gè)單核苷酸多態(tài)性rs1260326，在歐美人口樣本中與飲酒密切相關(guān)[26]。rs1260326之前也與多種代謝途徑相關(guān)，包括糖尿病、肥胖和肝病[27-28]。考慮到酒精攝入與糖脂能量代謝狀況密切相關(guān)，目前尚不清楚是否與rs1260326相關(guān)聯(lián)，或者酒精是否通過部分GCKR影響葡萄糖代謝和脂質(zhì)水平。最近的一項(xiàng)研究描述酒精在誘導(dǎo)多功能干細(xì)胞神經(jīng)細(xì)胞培養(yǎng)中的作用，發(fā)現(xiàn)酒精暴露引起的基因下調(diào)與大腦中膽固醇穩(wěn)態(tài)有關(guān)[29]。這些發(fā)現(xiàn)可能表明酒精依賴具有精神和代謝兩方面的成分，這一主題也已被提出用于其他精神疾病，如神經(jīng)性厭食癥。這可能是一些與酒精依賴相關(guān)的基因涉及大腦內(nèi)分泌代謝機(jī)制，需要我們更進(jìn)一步去探索。

PRKG1編碼cGMP依賴性蛋白激酶1，在學(xué)習(xí)、記憶和晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)中起著重要作用。在一項(xiàng)基因-環(huán)境廣泛相互作用研究(GWEIS)中表明，PRKG1中的多態(tài)性位點(diǎn)rs1729578緩和了創(chuàng)傷生活經(jīng)歷對(duì)酒精濫用的影響[30]。這是第一個(gè)研究酒精濫用風(fēng)險(xiǎn)的GWEIS。幾個(gè)環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)因素也會(huì)導(dǎo)致酒精依賴，例如對(duì)酗酒采取更寬容態(tài)度的文化、家庭支持不良、社會(huì)交往等。另外飲酒在緩解焦慮、改善性行為、釋放情緒等方面產(chǎn)生的一些積極影響也似乎與酗酒有關(guān)。目前對(duì)酒依賴的GWEIS研究甚少，隨著分析遺傳學(xué)的發(fā)展，應(yīng)用GWEIS研究酒精成癮等物質(zhì)依賴調(diào)控機(jī)制可能成為熱點(diǎn)。

6 小結(jié)和展望

酒精依賴基因?qū)用嫔系难芯孔罱K是為了闡釋長期飲酒如何成癮，同時(shí)也解釋基因是如何影響家系成員更易患酒精依賴。酒精依賴障礙作為全球最普遍的也是治療最不充分精神障礙之一，該疾病對(duì)個(gè)人、家人以及整個(gè)社會(huì)都會(huì)造成極大的負(fù)擔(dān)。

酒精依賴是多種遺傳基因共同參與的疾病,也是基因與環(huán)境相互作用的結(jié)果。疾病的異質(zhì)性與人群的異質(zhì)性增加了基因識(shí)別的難度，要克服這些困難并闡明基因與酒精依賴的關(guān)聯(lián)性，必須要提出更精確的酒精依賴診斷標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)需要對(duì)來自不同人群的受試者進(jìn)行大規(guī)模研究。在大規(guī)?；蚪M分析時(shí)，可以選用全基因組關(guān)聯(lián)分析或基因-環(huán)境廣泛相互作用分析進(jìn)行人群研究，上述方法被廣泛用于發(fā)現(xiàn)遺傳易感性變異。當(dāng)我們了解飲酒和酒精依賴障礙的基因位點(diǎn)，確證了酒精依賴相關(guān)基因的具體調(diào)控作用，可以為分子診斷與靶向治療酒精依賴提供新途徑，實(shí)現(xiàn)遺傳學(xué)成果向臨床應(yīng)用的轉(zhuǎn)化。