李 潔，張顏波

(1.山東第一醫(yī)科大學(xué)，山東濟(jì)南 250000；2.山東第一醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院)

急性腦梗死(Acute cerebral infarction，ACI)是由于血管阻塞或血液外溢所引起的腦部血液供應(yīng)障礙，導(dǎo)致大腦供血中斷，進(jìn)而發(fā)生大腦功能迅速喪失的一類醫(yī)學(xué)緊急情況。ACI是腦卒中最常見類型，約占80.0 %，好發(fā)于中老年人，多數(shù)伴有糖尿病、高血壓、冠心病等多種危險(xiǎn)因素，且容易受到血管壁損傷、血液成分改變和血流動(dòng)力學(xué)改變等各種原因的影響。因其高發(fā)的患病率及較高的致殘率，對(duì)一般家庭及其社會(huì)階層大眾帶來了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，并且在發(fā)展中國(guó)家正逐步增加。在亞洲國(guó)家，如印度、中國(guó)、孟加拉國(guó)、韓國(guó)和日本，超過50.0 %的死亡與ACI有關(guān)。所以對(duì)ACI患者情況進(jìn)行早期評(píng)估，早診斷并做出相應(yīng)診療計(jì)劃對(duì)臨床的醫(yī)治有指導(dǎo)作用[1]。目前對(duì)于腦卒中的判斷診療主要靠各種臨床癥狀、體征及影像學(xué)檢查。臨床癥狀常不典型則不能準(zhǔn)確性地預(yù)測(cè)腦梗死早期患者的病情嚴(yán)重性及程度，而且如偏頭痛、癇性反復(fù)發(fā)作等多種疾病與腦卒中患者有許多相類似的臨床表現(xiàn)。在腦卒中早期，特別是在3 h內(nèi)使用影像學(xué)檢查易漏診，腦血管動(dòng)脈造影檢查易受到設(shè)備使用條件的嚴(yán)重制約。所以，探討與腦梗死準(zhǔn)確可行的相關(guān)的診斷性血清標(biāo)記物非常有必要[2]。

1 炎性因子

1.1C-反應(yīng)蛋白 C-反應(yīng)蛋白(C- reactive protein ，CRP)在肝細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生的非糖化蛋白，CRP的存在會(huì)導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生重要的表型變化，并對(duì)由活性氧化劑介導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生毒性影響。然而，在許多臨床實(shí)際檢查中，CRP的敏感性相對(duì)偏低，因此其高靈敏度(hs-CRP)被廣泛認(rèn)為可能是臨床預(yù)測(cè)這些毒性影響事件的最佳測(cè)量指標(biāo)。已有臨床研究表明，hs-CRP是診斷和治療ACI的預(yù)測(cè)指標(biāo)。Cai等[3]研究結(jié)果表明，ACI患者入院時(shí)血漿hs-CRP水平與神經(jīng)功能惡化和預(yù)后不良有關(guān)，提示ACI患者入院時(shí)血漿hs-CRP水平越高，神經(jīng)功能越差，預(yù)后越差。黃小良等[4]選取90名ACI患者和90名體檢健康對(duì)象，分別檢測(cè)兩組的hs-CRP水平，結(jié)果表明ACI組hs-CRP高于正常人，且發(fā)現(xiàn)輕癥組hs-CRP水平低于重癥組。表明了hs-CRP可作為一種特異性標(biāo)記物來表明ACI的嚴(yán)重程度，可為臨床診治提供一定依據(jù)。Zang等[5]對(duì)82例進(jìn)展性腦梗死患者和186例非進(jìn)展性腦梗死患者在入院后第2(第1 d)、第3、第7和第14天采用全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定血清CRP含量，還記錄了頸動(dòng)脈血管超聲和神經(jīng)功能缺損評(píng)分。結(jié)果顯示，入院時(shí)進(jìn)展組頸動(dòng)脈狹窄率高于非進(jìn)展組。在進(jìn)展組，CRP在患者入院第3天程度升高，而在第7天和第14天時(shí)雖然有所下降，但仍高于非進(jìn)展組，表明CRP的變化有利于進(jìn)展性ACI的早期診療。

1.2基質(zhì)金屬蛋白酶-9 基質(zhì)金屬蛋白酶(Matrix metalloproteinases，MMPs)是一種同時(shí)具有多種降解作用的基質(zhì)降解酶，能準(zhǔn)確切割細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix，ECM)的所有蛋白結(jié)構(gòu)元素，并可以處理多種非ECM蛋白底物。MMP-9是研究最廣泛的MMP之一，它調(diào)節(jié)心腦血管疾病中涉及炎癥和纖維化的病理重塑過程[6]。一些研究能夠確定MMP-9水平可以預(yù)測(cè)梗死組織體積、卒中嚴(yán)重程度和功能預(yù)后。另外，MMP-9的連續(xù)測(cè)量似乎是持續(xù)性腦缺血的一個(gè)有用的標(biāo)志物，與健康對(duì)照組相比，ACI患者的MMP-9水平升高，其與血腦屏障破壞、血管源性水腫形成和出血性轉(zhuǎn)化有關(guān)。因此MMP-9水平是人類卒中的一個(gè)消極預(yù)后因素。Chen等[7]選用ACI患者56例，根據(jù)粥樣斑塊穩(wěn)定和斑塊不穩(wěn)定分為兩個(gè)組，結(jié)果表明粥樣斑塊不穩(wěn)定組的MMP-9水平高于斑塊穩(wěn)定組，表明MMP-9水平越高，ACI的風(fēng)險(xiǎn)就越大，顯示MMP-9對(duì)ACI有獨(dú)立預(yù)測(cè)價(jià)值。

除C-反應(yīng)蛋白、MMP-9之外，腫瘤壞死因子-α(Tumor necrosis factor-α，TNF-α)在白細(xì)胞募集中也起重要作用，是中風(fēng)炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵決定因素。TNF-α被認(rèn)為是腦卒中中一種非常有害的細(xì)胞因子，與腦梗死的擴(kuò)大有關(guān)[8]。還有IL-6和IL-1β也是ACI的早期預(yù)測(cè)因子，可直接反映炎性反應(yīng)，且它們可通過促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)黏附分子、提高血小板活化因子的活性、增高血漿VW因子的活性水平等方法導(dǎo)致ACI的早期進(jìn)展。

2 蛋白質(zhì)類

2.1脂蛋白 脂蛋白a是一種血漿脂蛋白，由含有載脂蛋白B-100和載脂蛋白a的低密度脂蛋白樣顆粒組成，通過二硫鍵進(jìn)行連接。有大量證據(jù)分析表明，血清脂蛋白a水平持續(xù)升高可能是多種急性疾病的重要預(yù)測(cè)危險(xiǎn)因子，如冠狀動(dòng)脈狹窄、心肌梗死、主動(dòng)脈-冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)再閉塞、外周動(dòng)脈粥樣硬化和ACI。有兩種機(jī)制可以解釋脂蛋白a在血管疾病中的作用。首先，脂蛋白a是一種低密度脂蛋白樣顆粒，可能導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。第二，由于載脂蛋白a與纖溶酶原結(jié)構(gòu)同源，脂蛋白a可能直接干擾纖溶，脂蛋白a與纖溶酶原競(jìng)爭(zhēng)內(nèi)皮細(xì)胞上的受體，導(dǎo)致纖溶酶的形成減少并延遲血栓溶解[9]。張玉芝等[10]選用166名ACI患者和55例對(duì)照組，使用全自動(dòng)分析儀檢測(cè)脂蛋白a水平，結(jié)果表明ACI患者脂蛋白a水平高于對(duì)照組，說明了脂蛋白a在腦梗死發(fā)展過程中有重要意義。蘇紅閣等[11]檢測(cè)68名ACI和100名健康人脂蛋白a的含量，結(jié)果ACI組脂蛋白含量明顯高于健康對(duì)照組，表明脂蛋白a與ACI有一定相關(guān)性。

2.2血修飾白蛋白 血修飾白蛋白(Blood modified albumin，IMA)是一種臨床重要的新型組織缺血標(biāo)志物。在組織缺血、缺氧發(fā)生時(shí)，因無氧代謝產(chǎn)生乳酸過多，PH降低，血清白蛋白的氨基酸序列被破壞而導(dǎo)致蛋白質(zhì)和細(xì)胞內(nèi)儲(chǔ)存銅、鐵離子結(jié)合能力下降，產(chǎn)生對(duì)組織有損害的羥自由基OH-，人血清白蛋白易受OH-損害，使N末端序列的2～4個(gè)主要氨基酸發(fā)生變化，形成IMA[12]。IMA以往常用于診斷心肌缺血，現(xiàn)在在ACI患者診斷中也廣泛應(yīng)用。Abboud等[13]對(duì)118例急性腦卒中患者，檢測(cè)不同發(fā)病時(shí)期IMA水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在腦梗死發(fā)病初期IMA水平增高，結(jié)果表明患者血清IMA濃度水平可用于作為早期臨床診斷ACI的診斷標(biāo)志物。

除脂蛋白a、血修飾白蛋白之外，中樞神經(jīng)特異蛋白(Central nerve specific protein，S100β蛋白)也可作為早期診斷ACI標(biāo)志物。S100β蛋白是星形膠質(zhì)細(xì)胞在腦損傷、神經(jīng)退行性和精神障礙時(shí)分泌的一種鈣結(jié)合肽。在較高濃度下，S100β蛋白可刺激促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生和細(xì)胞凋亡。研究結(jié)果表明S100β蛋白濃度與腦梗死體積及神經(jīng)功能缺損程度呈正相關(guān)[14]。HSP70等熱休克蛋白在腦梗死期間，可以在位于腦內(nèi)的神經(jīng)元小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞或內(nèi)皮細(xì)胞中進(jìn)行表達(dá)。HSP70的過度表達(dá)通過阻止蛋白質(zhì)變性，穩(wěn)定和恢復(fù)部分變性蛋白質(zhì)的功能來保護(hù)這些細(xì)胞免受缺血條件的影響。因此研究表明缺血后HSP70增加，可以作為腦梗死急性期的生物標(biāo)志物[14]。另外血清淀粉樣蛋白、Toll樣受體、神經(jīng)元特異性烯醇化酶等都已經(jīng)有相關(guān)研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)在ACI中升高[15]。

3 血栓形成因子

3.1D-二聚體 D-二聚體(D-dimer)是一種特異性纖維蛋白原降解產(chǎn)物(Fibrinogen degradation products，F(xiàn)DP)，它能指示血管阻塞。D-二聚體水平增加反映了凝血和纖溶系統(tǒng)的激活[16]。當(dāng)凝血和纖溶系統(tǒng)溶解的平衡被破壞時(shí)，纖溶酶將纖維蛋白分解為FDP和D-二聚體。D-二聚體可激活炎癥過程，導(dǎo)致腦卒中的病理改變；D-二聚體還可激活單核細(xì)胞分泌白細(xì)胞介素-6等促炎性細(xì)胞因子，炎癥反應(yīng)增強(qiáng)可能導(dǎo)致中風(fēng)加重，影響急性缺血預(yù)后差；D-二聚體也有助于預(yù)測(cè)ACI后的梗死體積。而且D-二聚體水平升高也與深靜脈血栓形成、心肌梗死、肺血栓栓塞、手術(shù)、彌散性血管內(nèi)凝血的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。許多研究表明了D-二聚體在中風(fēng)診斷、進(jìn)展和死亡中的作用。Wang等[17]對(duì)1 599例ACI患者進(jìn)行研究，結(jié)果顯示血漿D-二聚體水平與ACI的預(yù)后狀況有很好的相關(guān)性，且其早期和易獲得性，表明它是急性腦卒中預(yù)后的一個(gè)很好的候選生物標(biāo)志物。嵇朋等[18]選出104名ACI患者和100名接受體檢健康者，并選出大面積腦梗死、合并意識(shí)障礙者、合并高血壓者、是否死亡的患者，分別檢測(cè)患者血漿D二聚體濃度水平，分析血漿D二聚體對(duì)ACI患者預(yù)后的直接影響。結(jié)果示腦梗死組患者血漿D二聚體含量水平高于對(duì)照組，而且大面積腦梗死者、合并意識(shí)障礙者、合并高血壓者及死亡患者D-二聚體水平分別高于其他患者，表明D二聚體水平對(duì)于ACI患者的早期預(yù)后有著較高的臨床研究?jī)r(jià)值。Wang等[19]挑選ACI患者124例作為實(shí)驗(yàn)組，同時(shí)選擇100名健康人作為觀察對(duì)照組，觀察兩組血漿D-二聚體水平，且分析D-二聚體水平與ACI梗死面積、并發(fā)癥及死亡概率情況的相關(guān)聯(lián)性。結(jié)果顯示實(shí)驗(yàn)組血漿D-二聚體水平高于觀察對(duì)照組，意識(shí)障礙和患有高血壓的ACI的D-二聚體水平高于無意識(shí)障礙和血壓正常者，半年后死亡患者入院時(shí)的D-二聚體水平明顯高于現(xiàn)存活患者。實(shí)驗(yàn)表明D-二聚體水平與腦梗死預(yù)后有關(guān)，水平越高說明預(yù)后越差，表明D-二聚體可為ACI的臨床治療提供指導(dǎo)。

3.2纖維蛋白原 纖維蛋白原(Fibrinogen，F(xiàn)ib)是一種纖維蛋白的前體，在人體肝臟中合成和分泌，是一種存在于機(jī)體內(nèi)的凝血蛋白，可參與凝血、紅細(xì)胞聚集、血小板的聚集活化、纖溶等反應(yīng)過程，使得凝血系統(tǒng)和纖溶系統(tǒng)間的功能失衡，血液黏滯度的增加，而且會(huì)導(dǎo)致血管內(nèi)皮的損害，故與動(dòng)脈粥樣硬化密切有關(guān)。高纖維蛋白原血癥是ACI的危險(xiǎn)因素，F(xiàn)ib水平的高低可以用于評(píng)估ACI的預(yù)后及其復(fù)發(fā)程度。劉磊等[20]將90例ACI患者做為研究組，另外選擇79例非ACI患者為對(duì)照組，檢測(cè)血清Fib水平，結(jié)果表明研究組Fib水平高于對(duì)照組。Tao等[21]選擇100例ACI住院患者和47例健康人并分析其臨床價(jià)值，檢測(cè)Fib水平，還分析了每個(gè)患者的頸動(dòng)脈病變和神經(jīng)損傷。ACI組Fib明顯高于健康人組，并且雙側(cè)頸動(dòng)脈斑塊型腦梗死組Fib水平升高，嚴(yán)重的神經(jīng)損傷者Fib水平也高于輕度-中度組。結(jié)果表明纖維蛋白原檢測(cè)可應(yīng)用于快速ACI的診斷和預(yù)測(cè)。ACI患者雙側(cè)頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊病變的形成和嚴(yán)重的神經(jīng)功能障礙與Fib顯著相關(guān)。

除D-二聚體、Fib之外，研究表明血管假性血友病因子(Von Willebrand factor，vWF)升高與卒中再發(fā)及全因死亡率相關(guān)[22]。平均血小板體積是血小板早期活化表現(xiàn)，在腦卒中患者中升高，尤其在進(jìn)展性腦梗死患者。紅細(xì)胞分布寬度、涂層血小板與ACI也有密切關(guān)聯(lián)。

4 多肽類激素

4.1利鈉肽 利鈉肽(B-type Natriuretic peptide，BNP)是一種主要由心臟和大腦分泌的血管活性多肽，大腦組織內(nèi)延髓BNP含量最高，在尾狀核、豆?fàn)詈?、室旁核、下丘腦外側(cè)區(qū)等特殊位置，BNP的含量也比較豐富。BNP參與許多人生理過程并發(fā)揮作用，可以通過抑制腎素-血管緊張素-醛固酮分泌系統(tǒng)，幫助降血壓、擴(kuò)張血管、排鈉、利尿等重要功能，從而可降低血液循環(huán)系統(tǒng)血管阻力和血漿容量。NT-proBNP是BNP激素原分裂后N端片段，血漿濃度高于BNP，具有較易檢測(cè)、穩(wěn)定性好、敏感性高、半衰期是BNP的6倍的特點(diǎn)。有研究表明NT-proBNP與BNP水平有相關(guān)性，可反映BNP的真實(shí)水平，可廣泛應(yīng)用于臨床。在對(duì)腦血管病變的研究中可以發(fā)現(xiàn)其和腦血栓的產(chǎn)生緊密相關(guān)，研究結(jié)果表明血漿腦鈉肽的水平可作為一種發(fā)生血栓栓塞的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)，ACI患者的NT-proBNP水平明顯增高[2]。當(dāng)前研究對(duì)左心室分泌BNP的發(fā)生機(jī)制比較清楚，但是大腦組織中分泌BNP的發(fā)生機(jī)制還沒有完全明確，但有幾種假說。首先，ACI時(shí)BNP升高可能與心臟疾病有關(guān)，心臟疾病可能是梗死的原因、共同存在的條件或梗死的結(jié)果；其次，ACI時(shí)兒茶酚胺的變化可刺激BNP的產(chǎn)生；第三，ACI誘導(dǎo)的炎癥標(biāo)志物或缺氧誘導(dǎo)因子可能刺激BNP的產(chǎn)生。嚴(yán)君[23]篩選45名ACI患者為實(shí)驗(yàn)組和45名無腦血管疾病的對(duì)照組，且根據(jù)ACI患者的意識(shí)情況、血壓水平、腦梗死面積大小、出院3個(gè)月后隨訪預(yù)后情況分組，檢測(cè)其BNP的表達(dá)水平不同。結(jié)果顯示，觀察組BNP水平均高于對(duì)照組；且合并意識(shí)障礙和高血壓的ACI患者BNP水平均高于意識(shí)和血壓正常的ACI患者；存在大面積腦梗死的ACI患者BNP水平均高于非大面積腦梗死的ACI患者。隨訪3個(gè)月后，有10例ACI患者死亡，死亡的患者BNP水平均高于存活患者。提示BNP對(duì)ACI的早期診斷、病情和治療預(yù)后判斷具有重要參考價(jià)值。陳濤等[24]研究NT-proBNP在非心源性ACI患者早期臨床試驗(yàn)與治療應(yīng)用中的重要意義。選取86名非心源性ACI和40名健康人為對(duì)照組，病例組血清NT-proBNP水平高于對(duì)照組NT-proBNP水平。表明NT-proBNP與非心源性ACI早期患者的預(yù)后緊密相關(guān)。

4.2和肽素 和肽素是一種與精氨酸血管加壓素同源的可長(zhǎng)期在人體血中維持穩(wěn)定的糖肽，其檢測(cè)方法簡(jiǎn)單便捷、敏感性高，可大幅度提高對(duì)疾病的臨床診斷率及對(duì)預(yù)后的評(píng)估價(jià)值，故作為ACI的一種替代標(biāo)記物用于檢測(cè)。研究結(jié)果表明，和肽素的水平與腦血管病嚴(yán)重程度、病死率密切相關(guān)[25]。黃榮娥等[26]選擇92名ACI患者為臨床研究對(duì)象和90名健康人為對(duì)照組，比較兩組研究者血漿和肽素水平的差異，結(jié)果ACI重癥患者在入院24 h、7 d、14 d血清和肽素水平分別高于輕癥患者對(duì)應(yīng)時(shí)間的血清和肽素水平，表明和肽素與急性腦梗發(fā)病時(shí)間、嚴(yán)重程度密切有關(guān)，有利于ACI診斷和早期治療。

5 促動(dòng)脈硬化因子

同型半胱氨酸(Homocysteine，Hcy)是一種非必需的含硫氨基酸，由從膳食蛋白質(zhì)中攝取的必需氨基酸-蛋氨酸脫甲基而成，主要在腎、肝內(nèi)形成。當(dāng)前研究結(jié)果表明，參與Hcy代謝的酶的遺傳缺陷是血漿Hcy水平升高的主要原因。除此之外，服用抗癲癇、避孕藥物，慢性腎功能衰竭、老年、吸煙、飲酒等患者也可能會(huì)出現(xiàn)血漿Hcy水平的增高[27]。Hcy屬于一組被稱為細(xì)胞硫醇的分子，由于其與心血管疾病、神經(jīng)管缺陷以及終末期腎病等多種疾病相關(guān)，被認(rèn)為是一種“壞硫醇”。一些病理生理機(jī)制被提出來解釋Hcy濃度升高與動(dòng)脈粥樣硬化和血栓形成風(fēng)險(xiǎn)增加之間的聯(lián)系。高血清Hcy水平(超過參考范圍5～15 μmol/L，禁食)增加了細(xì)胞黏附分子和趨化因子的表達(dá)，觸發(fā)了多種途徑導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化。國(guó)外一項(xiàng)研究表明，血清Hcy增加5 μmol/L，腦梗死的發(fā)生率增加1.5倍左右，如果在Hcy降低3 μmol/L，可使腦梗死的發(fā)生率減少25.0 %左右[28]。吳麗娟[29]分別選77名ACI患者和對(duì)照組77名健康人研究，測(cè)定兩組Hcy水平，結(jié)果顯示觀察組Hcy與對(duì)照組相比水平較高,表明了Hcy與ACI相關(guān)。

除Hcy外，高尿酸血癥患者尿酸鹽也可沉積血管壁并損傷內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)了動(dòng)脈粥樣斑塊的形成。血清鐵蛋白，可直接促使具有血管毒性、促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的氧化型低密度脂蛋白形成，還可釋放鐵離子，損傷血管內(nèi)膜，進(jìn)一步加大血栓形成的概率。

6 其他生物標(biāo)記物

有研究表明，細(xì)胞間黏附分子-1、非對(duì)稱二甲基精氨酸可反映血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷狀況，能作為腦梗死潛在的危險(xiǎn)的生物標(biāo)志物。一些基因?qū)W標(biāo)記物如PPARγC161T基因多態(tài)性、核因子κB1基因啟動(dòng)子-94ins/delATTG基因多態(tài)性、CFH Y402H 基因多態(tài)性都被證明與腦梗死有關(guān)，與腦梗死進(jìn)展有一定關(guān)聯(lián)性。近年來，研究表明許多生物標(biāo)記物與腦梗死嚴(yán)重程度相關(guān)，但臨床開展較少，在此不做陳述。

隨著醫(yī)療技術(shù)的突飛猛進(jìn)，許多血清標(biāo)記物在臨床診療上發(fā)揮了重要作用，但現(xiàn)有研究有局限性，且多數(shù)生物標(biāo)記物的特異性較差，部分研究結(jié)論尚不明確，因此下一步應(yīng)找到其中有代表性的生物標(biāo)記物作為研究重點(diǎn)，對(duì)各項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)特異性及靈敏度進(jìn)行研究，比較出可信度較高的生物標(biāo)記物作為臨床常用指標(biāo)。作為醫(yī)務(wù)人員應(yīng)熟悉掌握這些指標(biāo)，結(jié)合患者差異性及影像學(xué)檢測(cè)，對(duì)ACI患者進(jìn)行早期診斷，早期治療，降低其致殘率、致死率。