饒黨輝，鐘一鳴，蔡九妹

（1.贛南醫(yī)學(xué)院2019級碩士研究生；2.贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科，江西 贛州 341000）

急性心肌梗死（Acute myocardial infarction，AMI）起病急、病情進(jìn)展迅速，是心血管疾病主要死亡原因之一。 經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（Percutaneous coronary intervention，PCI）是目前對AMI患者主要的治療手段，早期開通犯罪血管，可以顯著降低AMI患者早期死亡率。但急性心肌梗死后引起心肌重塑、纖維化，仍易導(dǎo)致AMI 患者預(yù)后不佳。因此，在早期對AMI 患者進(jìn)行危險評估、篩選出高危人群，對指導(dǎo)臨床診療具有重大意義。影響急性心肌梗死發(fā)生發(fā)展的常見因子有：肌鈣蛋白I（cTnI）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、B 型腦鈉肽（BNP）、氨基末端B 型腦鈉肽（NT-proBNP）、C 反應(yīng)蛋白（CRP）等，這些常見因子易受年齡、性別、高血壓病史、心肌梗死病史、腎功能不全等因素的干擾。而可溶性生長刺激表達(dá)基因2 蛋白（Soluble growth stimulating gene expression protein 2，sST2）的敏感性高且不受其他因素影響，是一個極具潛力的新興生物學(xué)標(biāo)志物。sST2 能夠預(yù)測AMI 患者病情嚴(yán)重程度、心肌重塑及預(yù)后，將在AMI 患者的臨床診療工作中發(fā)揮重要作用。

1 ST2概述

1.1 ST2 的發(fā)現(xiàn)TOMINAGA S［1］首次在BLBIc-3T3細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)一種cDNA 編碼蛋白，其序列與免疫球蛋白超家族成員高度相似，命名為生長刺激表達(dá)基因2 蛋白（Growth stimulating gene expression protein 2，ST2），但在后續(xù)研究中證實該編碼蛋白僅為sST2受體。1993年YANAGISAWA K等［2］再次在BLBIc-3T3細(xì)胞發(fā)現(xiàn)了另一種ST2 亞型，即ST2L。此后又陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了ST2LV 和ST2V。ST2 在早期一直未找到其配體，故被認(rèn)為是孤兒受體，無特殊生物學(xué)作用。直到2005年SCHMITZ J等［3］通過免疫沉淀等實驗方法證實：白細(xì)胞介素-33（Interleukin-33，IL-33）是ST2 的特異性配體。自此之后，關(guān)于ST2 的研究在各個領(lǐng)域開展，目前對ST2 在心血管領(lǐng)域已經(jīng)有了更為詳細(xì)的認(rèn)識。

1.2 ST2 的結(jié)構(gòu)與表達(dá)ST2 基因位于人類染色體2q12 位點，約40 kb［1，4］。ST2 屬于IL-1 受體家族成員之一，其是一種可溶性糖蛋白，由約160個氨基酸構(gòu)成［4］。 ST2 目前發(fā)現(xiàn)的亞型有：ST2L、sST2、ST2LV、ST2V。ST2L由3個免疫球蛋白（IgG）構(gòu)成的胞外結(jié)構(gòu)域、1 個跨膜結(jié)構(gòu)域及1 個Toll/IL-1R 胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域組成，sST2 缺乏跨膜結(jié)構(gòu)域和胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域，僅由3 個免疫球蛋白構(gòu)成的胞外結(jié)構(gòu)域組成。ST2LV 和ST2V 皆為ST2 的剪切異構(gòu)體，ST2LV 缺乏跨膜結(jié)構(gòu)域，ST2V 缺乏3 個免疫球蛋白構(gòu)成的胞外結(jié)構(gòu)域，目前對于他們的生物學(xué)作用尚不清楚。

ST2 在多種組織細(xì)胞中均可表達(dá)，主要見于激活的Th2 淋巴細(xì)胞、肥大細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和心肌細(xì)胞中。而在心血管疾病中，其主要由心肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞共同表達(dá)，且ST2 基因能夠同時轉(zhuǎn)錄翻譯sST2 和ST2L 兩種蛋白。除心血管疾病外，在其他多種疾病患者的血清中也發(fā)現(xiàn)了ST2 表達(dá)，如哮喘、自身免疫性疾病、創(chuàng)傷患者的膿毒癥、中樞系統(tǒng)疾病、肝臟疾病和腎臟疾病等［5］。

1.3 IL-33/ST2 信號通路在受到機械應(yīng)力刺激下，壞死的心肌細(xì)胞分泌的IL-33 與ST2 受體結(jié)合，誘導(dǎo)形成異二聚體ST2/IL-1RAcP 受體復(fù)合物。復(fù)合物的形成會引起MyD88 和IRAK-1/4 地募集并激活兩條傳導(dǎo)通路：磷脂酶D（PLD）-鞘氨醇激酶（SPHK）通路和分裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路［6］。PLD-SPHK 通路通過鈣離子動員激活核轉(zhuǎn)錄因子κB（NF-κB），而MAPK 通路則通過激活MAPKs細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶（ERK）、p38 和JUN-N 末端激酶（JUK），調(diào)節(jié)基因的轉(zhuǎn)錄翻譯，最終引起IL-4、IL-5和IL-13等炎癥因子釋放，使機體作出適應(yīng)性反應(yīng)。

在AMI 病理過程中，心肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞中ST2基因表達(dá)上調(diào)。機體內(nèi)合成的sST2釋放至血液中，使血液中sST2 水平升高，其競爭性抑制IL-33/ST2L 信號通路，從而阻斷該通路減少心肌梗死、改善心功能及心肌重塑等，對心臟起保護(hù)作用。此外，IL-33 可以調(diào)節(jié)sST2 和ST2L mRNA 的轉(zhuǎn)錄，使ST2L mRNA 的表達(dá)增多而sST2 mRNA 的表達(dá)減少［7］。

2 sST2與AMI

2.1 sST2 與AMI 病變嚴(yán)重程度動脈壁的慢性炎癥與脂質(zhì)沉積被認(rèn)為是促進(jìn)冠狀動脈粥樣硬化斑塊進(jìn)展的關(guān)鍵過程。IL-33/ST2L 信號通路能夠通過調(diào)控Th1/Th2 均衡，抑制冠狀動脈壁慢性炎癥反應(yīng)、介導(dǎo)抑制泡沫細(xì)胞的形成，進(jìn)而穩(wěn)定冠狀動脈斑塊［8］。MILLER AM 等［9］研究發(fā)現(xiàn)，在予以IL-33治療的小鼠中，冠狀動脈粥樣硬化的發(fā)生率減低，泡沫細(xì)胞的生成減少；而予以sST2 治療的小鼠中，則表現(xiàn)相反，冠狀動脈粥樣硬化斑塊明顯增大。DEMYANETS S 等［10］選取了178 例穩(wěn)定型 心 絞痛（SA）患者、97 例非ST 段抬高型心肌梗死（NSTEMI）患者、98 例ST 段抬高型心肌梗死（STEMI）患者以及對照組65例冠狀動脈造影無明顯狹窄者，經(jīng)過隨訪43 個月后使用ELISA 的方法檢測sST2 水平。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，對照組與SA 組相比，患者血漿sST2 濃度無顯著差異；而STEMI 組與NTEMI 組、SA 組和對照組相比，患者血漿sST2 濃度顯著升高；NSTMI 組與SA 組和對照組相比，sST2水平也明顯更高。

WEIR RA 等［11］首次研究發(fā)現(xiàn)，AMI 患者早期血清sST2 水平能夠反映心肌壞死程度，他們在選取了100 例AMI 患者并進(jìn)行結(jié)果分析發(fā)現(xiàn)，sST2 水平與心肌梗死體積指數(shù)及體積指數(shù)變化呈正相關(guān)，心肌梗死面積越大，sST2 濃度越高。此后也有很多學(xué)者研究結(jié)果支持這一觀點。在透壁性心肌梗死、累及心內(nèi)膜范圍較大以及存在微血管阻塞的患者中，sST2 水平明顯更高。尚茹茹等［12］選取30 例發(fā)病在12 h 內(nèi)的NSTEMI 患者的研究中發(fā)現(xiàn)，透壁增強組患者與非透壁增強組和混合組相比，血清sST2 水平明顯升高；混合組患者與非透壁增強組相比，血清sST2 水平也明顯升高。并且他們認(rèn)為AMI 患者早期血清sST2 水平可以反映心肌受損情況及心肌活力。此外，有研究認(rèn)為，因sST2 水平能夠反映心肌壞死程度，故推測其能夠預(yù)測AMI 患者發(fā)生心臟性猝死的概率［13-14］，但這一觀點仍有待進(jìn)一步證實。

這些研究均表明，血漿sST2 水平與冠狀動脈狹窄及心肌梗死程度有密切聯(lián)系，可能為臨床工作中判斷AMI病情嚴(yán)重程度提供有效信息。

2.2 sST2 與AMI 預(yù)后SHIMPO M 等［15］在一項納入810 例AMI 患者的研究中發(fā)現(xiàn)，發(fā)生AMI 后30 天內(nèi)死亡和發(fā)生心力衰竭的患者基線sST2 水平明顯更高。在30 天內(nèi)的患者結(jié)局分析中發(fā)現(xiàn)死亡和聯(lián)合心力衰竭導(dǎo)致死亡與sST2 水平存在明顯等級相關(guān)性。這與一項納入1 401 例AMI 患者并隨訪5 年的社區(qū)研究［16］結(jié)果相似。該研究發(fā)現(xiàn)，AMI 患者血清sST2 水平越高，發(fā)生死亡和心力衰竭的風(fēng)險也越高，且這種關(guān)系不受其他預(yù)測指標(biāo)的影響，即使校正了年齡、性別、合并癥、Killip 分級及肌鈣蛋白T 后，其風(fēng)險仍未降低。KOHLI P等［17］MERLIN-TIMI36研究顯示，較高sST2 水平與出院后30 天和1 年內(nèi)心血管死亡或心力衰竭的發(fā)生具有明顯相關(guān)性。血清sST2＞35 ng·mL-1患者多具有高齡、男性、糖尿病和腎功能不全特點。sST2 已被證實是AMI 患者預(yù)后獨立危險因素，不受其他因素干擾。TYMINSKA A等［18］選取117 例首次接受PCI 治療的STEMI 患者，隨訪1年內(nèi)心血管死亡或心力衰竭再住院情況。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，sST2 與NT-proBNP 具有相關(guān)性，基線sST2水平能夠預(yù)測STEMI患者1年內(nèi)心血管死亡率和心肌梗死后心力衰竭的住院情況。

LIU X 等［19］納入295 例STEMI 患 者并 隨訪12個月研究發(fā)現(xiàn)，基線sST2 水平與心功能、炎癥標(biāo)志物和心肌損傷顯著相關(guān)，持續(xù)較高的sST2 水平與發(fā)生主要心血管不良事件（Major Adverse Cardiovas?cular Events，MACE）風(fēng)險較高相關(guān)，基線sST2 水平有助于預(yù)測患者M(jìn)ACE的發(fā)生。WANG Y等［20］研究也顯示，與sST2 水平低的患者相比，sST2 水平高的AMI 患者發(fā)生MACE 的風(fēng)險明顯增加，生存率明顯更低。馬紅利等［21］研究發(fā)現(xiàn)，MACE 組患者血清sST2 及NT-proBNP 水平明顯高于非MACE 組，雙變量相關(guān)性分析結(jié)果提示血清sST2 水平與MACE 呈正相關(guān)。sST2 與NT-proBNP 聯(lián)合可提高對AMI 患者PCI術(shù)后者M(jìn)ACE發(fā)生的預(yù)測價值。

sST2 參與AMI 形成并能夠影響患者的預(yù)后，其有望用于評估患者危險分層及不良心血管事件的發(fā)生，通過早期治療性干預(yù)降低sST2 水平有可能改善患者預(yù)后。

3 sST2與心肌重塑

心肌重塑是AMI 患者預(yù)后和心力衰竭發(fā)生的重要決定因素。心肌梗死后剩余的存活心肌必須承受更多的壓力，在機械應(yīng)力改變的情況下心肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞會增加sST2 mRNA 和IL-33 mRNA的表達(dá)，促使血液循環(huán)中的sST2 與IL-33 水平升高［22］。SáNCHEZ-MáS J 等［23］研究發(fā)現(xiàn)，sST2 的表達(dá)與心臟的炎癥和纖維化標(biāo)志物基因表達(dá)呈正相關(guān)，而與凋亡標(biāo)志物無關(guān)。sST2 的表達(dá)在前4 周內(nèi)迅速上升，此后顯著下降，其變化與心臟正在進(jìn)行的炎癥反應(yīng)和纖維化相符。LAX A 等［24］認(rèn)為IL-33/ST2 和Gal-3 信號通路參與AMI 后心肌重塑，醛固酮拮抗劑（MRAs）可能通過這兩條信號通路抑制心肌重塑。他們在研究中發(fā)現(xiàn)，MRAs 能夠下調(diào)Gal-3、增強IL/ST2 信號傳導(dǎo)、降低sST2 水平。MRAs 誘導(dǎo)的Gal-3和IL-33/ST2信號傳導(dǎo)的調(diào)節(jié)與纖維化和炎癥標(biāo)志物的低表達(dá)水平相關(guān)。

KERCHEVA M 等［25］也進(jìn)行了sST2 水平與心肌重塑之間關(guān)系的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在第1、3天的sST2水平與6 個月后的不良心室重塑呈弱相關(guān)性，而7天的sST2水平升高與6個月后的不良心室重塑具有顯著相關(guān)性，其敏感性和特異性分別為92% 和70%。LUPON J 等［26］另辟蹊徑進(jìn)行了一項逆左心室重構(gòu)（LV-R2）的生物學(xué)標(biāo)志物研究。在選取sST2、NT-proBNP、hs-cTnT和Gal-3作為可能相關(guān)的因子研究后發(fā)現(xiàn)，sST2 是唯一與LV-R2 相關(guān)的生物學(xué)標(biāo)志物。他們制定了ST2-R2 評分系統(tǒng)用于預(yù)測LV-R2，該評分包括sST2＜48 ng·mL-1和5個臨床變量（非心肌缺血性原發(fā)病、左束支傳導(dǎo)阻滯、HF 持續(xù)時間＜12個月、基線LVEF＜24%、β受體阻滯劑治療）。

心肌重塑是一個慢性進(jìn)展性過程，早期治療干預(yù)能夠改善患者的心功能，但臨床尚未有一個可靠的生物學(xué)標(biāo)志物，可以預(yù)測心肌重塑。sST2 與心肌肥大及纖維化等多種致心肌重塑因素相關(guān)，有望成為預(yù)測不良心肌重塑進(jìn)展的標(biāo)志物，應(yīng)用于指導(dǎo)臨床治療。

4 sST2與臨床藥物治療

醛固酮能夠促進(jìn)AMI 患者心臟的促纖維化，包括梗死區(qū)的修復(fù)性纖維化和非梗死區(qū)的反應(yīng)性纖維化［15］。因此，使用MRAs 可以減輕甚至逆轉(zhuǎn)心肌纖維化，抑制心肌重塑。WEIR RA 等［11］首次報道了sST2與血漿中醛固酮之間的關(guān)系，并認(rèn)為IL-33/ST2信號通路與腎素-血管緊張素-醛固酮（RAAS）系統(tǒng)之間可能存在相關(guān)性，這與LAX A 等［24］的研究結(jié)果相一致。他們研究發(fā)現(xiàn)，低sST2 組患者中左心室收縮末期容積指數(shù)（LVESVI）和左心室舒張末期容積指數(shù)（LVEDVI）的變化相對較小，接受安慰劑治療的高sST2 組患者中發(fā)生病理性心室重塑比例增加，而接受依普利酮治療的高sST2 組患者中病理性心室重塑的發(fā)生明顯減弱。CHEN B 等［22］認(rèn)為MRAs對IL-1B、IL-33/sST2 信號傳導(dǎo)途徑具有調(diào)節(jié)作用。他們研究發(fā)現(xiàn)，IL-1B 可以誘導(dǎo)sST2 的表達(dá)，而依普利酮能夠顯著降低IL-1B 和sST2 水平，改善AMI 小鼠的心功能。

XIA J 等［27］研究了β 受體阻滯劑治療心室重塑與IL-33/ST2 信號通路之間的關(guān)系。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，β 受體阻滯劑能夠增益IL-33/ST2 信號通路，降低sST2的表達(dá)和減輕纖維化程度。與假手術(shù)相比，AMI 小鼠的IL-33、sST2 和纖維化表達(dá)更高；與安慰劑相比，β 受體阻滯劑治療可以顯著改善左心室功能并縮小梗死面積。GAGGIN HK 等［28］根據(jù)基線sST2水平（＞35 ng·mL-1VS ≤35 ng·mL-1）和最終β 受體阻滯劑劑量（≥50 mg·d-1VS ＜50 mg·d-1）分成4 組，研究sST2 水平能否判別β 受體阻滯劑治療獲益。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，低sST2/高β 受體阻滯劑治療患者的心血管事件發(fā)生率最低，低sST2/低β 受體阻滯劑治療或高sST2/高β 受體阻滯劑治療患者的心血管事件發(fā)生率中等，而高sST2/低β 受體阻滯劑治療患者心血管事件發(fā)生率最高。這與HUANG WP 等［29］研究結(jié)果相似，高sST2/低β 受體阻滯劑治療的患者1 年內(nèi)發(fā)生不良心血管結(jié)局風(fēng)險更高，高基線sST2 水平和最終低β 受體阻滯劑劑量是心血管事件的獨立預(yù)測因子。

盡管目前對于MRAs 和β 受體阻滯劑對心臟的保護(hù)作用是否與sST2 水平降低有關(guān)在學(xué)者中仍具有爭議，但現(xiàn)有研究證據(jù)可以支持我們能夠根據(jù)sST2 水平識別MRAs 和β 受體阻滯劑治療的受益人群。

5 小結(jié)與展望

急性心肌梗死在我國的發(fā)病率越來越高，但目前臨床工作中診療手段仍很有限。sST2 不僅能夠預(yù)測AMI 患者病變嚴(yán)重程度，也是患者預(yù)后的獨立危險因素。sST2 參與了心肌重塑過程，在指導(dǎo)臨床藥物治療中引起了學(xué)者關(guān)注。相比于傳統(tǒng)標(biāo)志物，sST2 已展現(xiàn)出自己獨特優(yōu)勢，具備應(yīng)用于臨床診療的廣闊前景。但目前sST2 在臨床工作中應(yīng)用很少，這可能與臨床證據(jù)不足及其機理不明確有關(guān)，因此仍需要研究人員對sST2進(jìn)一步探索。