鄭明雪 綜述 李秋波 審校

(濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院,濟(jì)寧 272013;濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院,濟(jì)寧 272029)

遺傳代謝性疾病(inherited metabolic disorders,IMD)一個(gè)重要病因是基因突變，有關(guān)基因編碼的酶、運(yùn)載蛋白、受體等參與了將各種底物轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物的過程。這些酶如不能發(fā)揮其功能，均可導(dǎo)致異常代謝物堆積或生理必需物質(zhì)缺乏，從而導(dǎo)致一系列神經(jīng)功能障礙，導(dǎo)致癲癇形成。IMD是一種相對少見的癲癇病因，IMD可通過不同的機(jī)制引起癲癇，包括毒性代謝物的積累、能量不足、輔助因子缺乏、神經(jīng)傳遞異常等。但癲癇發(fā)作是多種遺傳代謝疾病的共同特征。約880個(gè)涉及癲癇或癲癇發(fā)作疾病相關(guān)的人類基因中，373個(gè)基因與先天性代謝缺陷有關(guān)。IMD導(dǎo)致癲癇的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜多樣。

1 有機(jī)酸血癥與癲癇

1.1 甲基丙二酸血癥(methylmalonic acidemia,MMA)

MMA是一種常染色體隱性遺傳病，是先天性有機(jī)酸代謝常見的疾病之一。癲癇是MMA患者常見癥狀，1/3患者存在癲癇持續(xù)狀態(tài)。MMA是由甲基丙二酰輔酶A變位酶或鈷胺素代謝障礙引起的，導(dǎo)致甲基丙二酸在體內(nèi)積累[1]，外源性鈷胺素參與腺苷鈷胺素(AdoCbl)和甲基鈷胺素(MeCbl)2種輔酶形成，AdoCbl對于位于線粒體中的甲基丙二酰輔酶A變位酶的活性至關(guān)重要，催化甲基丙二酰輔酶A轉(zhuǎn)化為琥珀酰輔酶A；MeCbl主要作用于細(xì)胞質(zhì)中的蛋氨酸合酶(MTR)，催化同型半胱氨酸轉(zhuǎn)化為蛋氨酸；AdoCbl和Mecbl合成受損，導(dǎo)致上述兩個(gè)步驟的代謝異常，進(jìn)而導(dǎo)致MMA合并高同型半胱氨酸血癥[2]。該病最常見的表現(xiàn)為癲癇、生長遲緩、代謝異常、小頭癥、癡呆等，超過90%的病例為早發(fā)性嬰兒病例，最嚴(yán)重的通常在出生后出現(xiàn)臨床表現(xiàn)，甚至死亡[3]。最常見的鈷胺素代謝障礙是鈷胺素(cbl)C病，是一種罕見的常染色體隱性遺傳病，主要由MMACHC基因突變引起的[2]。MMA腦損傷的潛在機(jī)制尚不清楚，目前認(rèn)為可能的機(jī)制有以下3個(gè)方面：1)神經(jīng)元結(jié)構(gòu)損傷，如線粒體功能障礙、神經(jīng)元凋亡、細(xì)胞骨架磷酸化改變和髓鞘退化；2)神經(jīng)節(jié)苷類異常和突觸可塑性異常等腦功能損傷；3)大腦發(fā)育損傷，如認(rèn)知和行為的改變[4]。另外，其他代謝物如丙酸、甲基檸檬酸、丙二酸、甲基丙二酰輔酶A、丙酰輔酶A的積累也可導(dǎo)致腦損傷。

MMA導(dǎo)致癲癇發(fā)作的機(jī)制涉及n-甲基-d-天冬氨酸(NMDA)受體的過度激活。丙二酸血癥的生化特征為丙二酸的積累，雖然丙二酸是本病積聚的主要神經(jīng)毒性物質(zhì)，但它的繼發(fā)性代謝物琥珀酸可能在患者神經(jīng)改變中起作用。琥珀酸是一種二羧酸，琥珀酸脫氫酶抑制丙二酸和甲基丙二酸的產(chǎn)生及積累。琥珀酸鹽通過NADM機(jī)制介導(dǎo)引起驚厥，提示琥珀酸鹽的積累可能誘導(dǎo)的興奮性神經(jīng)毒性，說明NMDA受體參與該有機(jī)酸的代謝，誘導(dǎo)癲癇的發(fā)生[5]。MMA降低了體外大腦皮層的谷氨酸脫羧酶(GAD)活性，從而導(dǎo)致癲癇發(fā)作。在個(gè)體基礎(chǔ)上，GAD活性與癲癇持續(xù)時(shí)間呈負(fù)相關(guān)，因此大腦皮層GAD活性下降與MMA誘發(fā)癲癇有關(guān)。

1.2 I型戊二酸血癥(GA-I)

GA-I是由于戊二酰輔酶A脫氫酶(GCDH)缺乏引起的一種遺傳性神經(jīng)代謝紊亂，其特征是賴氨酸、羥賴氨酸和色氨酸代謝被阻斷，使腦實(shí)質(zhì)中戊二酸(GA)水平升高，抑制GAD，降低GABA的合成而出現(xiàn)嚴(yán)重的神經(jīng)功能缺損，從而導(dǎo)致癲癇發(fā)生[6]。GCDH缺乏導(dǎo)致GA和3-羥基戊二酸(3-OHGA)積累，這兩種代謝物具有神經(jīng)毒性，并伴有急性腦病，導(dǎo)致紋狀體壞死和永久性肌張力障礙。由于其跨血腦屏障的運(yùn)輸機(jī)制受到限制，GA及其代謝物在腦脊液中內(nèi)產(chǎn)生并積累，因此產(chǎn)生一系列神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，兒童常常喪失神經(jīng)功能，如喪失吸吮和吞咽反射能力等，嬰兒常表現(xiàn)為嚴(yán)重的運(yùn)動障礙，全面性癲癇也會發(fā)生。GA-I患者常表現(xiàn)為急性腦病、癲癇和神經(jīng)功能障礙，而GABA能系統(tǒng)的功能障礙是GA-I引起癲癇的主要機(jī)制。另外，有研究證實(shí)GA誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作與脂多糖(LPS)有關(guān)[7]。

2 氨基酸代謝異常與癲癇

2.1 亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)缺乏癥

MTHFR缺乏癥是一種先天性的代謝缺陷，其表現(xiàn)通常局限于神經(jīng)系統(tǒng)，是一種再甲基化紊亂，其生化特征為血液和體液中同型半胱氨酸積累和低硫氨酸血癥[8]。MTHFR是將同型半胱氨酸轉(zhuǎn)化為蛋氨酸的甲基供體，MTHFR酶活性降低或缺乏會導(dǎo)致血漿同型半胱氨酸水平升高[9]。高同型半胱氨酸刺激NMDA受體，介導(dǎo)興奮性毒性產(chǎn)生自由基。與同型半胱氨酸類似的代謝物還可與谷氨酸受體相互作用，表現(xiàn)出興奮性毒性。10%～40%的癲癇患者表現(xiàn)出高同型半胱氨酸血癥。MTHFR基因T等位基因與癲癇風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)。綜上所述，MTHFR缺乏癥與癲癇易感性有相關(guān)性。

2.2 琥珀酸半醛脫氫酶(SSADH)缺乏癥

SSADH缺乏癥，又稱4-羥基丁酸尿癥，是一種罕見的常染色體隱性遺傳疾病，主要涉及GABA的代謝缺陷[10]。由ALDH5A1基因編碼的SSADH的缺失導(dǎo)致GABA和GHB的積累。在GABA分解代謝的最后一步，SSADH催化琥珀酸半醛(SSA)轉(zhuǎn)化為琥珀酸(SA)，在沒有SSADH的情況下，SSA被轉(zhuǎn)化為GHB和其他相關(guān)代謝物，并通過α或β氧化轉(zhuǎn)化為3-脫氧四膦酸(3DT)或2-脫氧四膦酸(2DT)。SSADH缺乏的體征和癥狀往往不具有特異性，包括發(fā)育遲緩、智力缺陷、低張力、共濟(jì)失調(diào)和癲癇。70%的患者出現(xiàn)精神障礙，近50%的患者有癲癇發(fā)作。嚴(yán)重者表現(xiàn)為進(jìn)行性神經(jīng)退行性病變及嬰兒期頑固性癲癇[11]。另外，新生期GABA受體和GABA谷氨酸脫羧酶表達(dá)較低，在未成熟的大腦中，GABA受體的激活可能引起細(xì)胞內(nèi)高濃度氯離子的興奮性增加。GABA信號的改變會引起癲癇，而癲癇也會改變GABA信號。

在我國，SSADH缺乏癥的病例報(bào)告較少。王平等[12]報(bào)告了4名SSADH缺乏癥中國患者，所有患者均有發(fā)育遲緩史，其中2名出現(xiàn)抽搐，3名表現(xiàn)為注意力下降和睡眠障礙。通過外顯子測序并對ALDH5A1基因的內(nèi)含子區(qū)域進(jìn)行側(cè)翼突變分析，發(fā)現(xiàn)了5個(gè)位點(diǎn)的突變。2例具有純合突變，分別為c.1529C>T和c.800 T>G，而其余兩個(gè)具有不同的復(fù)合雜合突變，包括c.527G>A/c.691G>A和c.1344-2delA/c.1529C>T。其中ALDH5A1基因中c.800 T>G的純合突變是一個(gè)新發(fā)現(xiàn)。這可能與該疾病出現(xiàn)頑固性癲癇及癲癇的嚴(yán)重程度密切相關(guān)。

2.3 甘氨酸腦病

甘氨酸腦病，又稱非酮性高甘氨酸血癥(NKH)，是甘氨酸代謝的常染色體隱性遺傳疾病，甘氨酸代謝障礙導(dǎo)致甘氨酸在體液和組織中積累，從而導(dǎo)致嚴(yán)重的神經(jīng)功能障礙和顯著的精神運(yùn)動障礙。NKH的生化特征是血漿中的甘氨酸濃度升高，在腦脊液中的濃度升高幅度更大。甘氨酸是谷氨酸受體的激動劑，過度刺激這些興奮性受體會導(dǎo)致癲癇發(fā)作。典型的NKH在新生兒早期通常會導(dǎo)致昏迷和死亡，且幸存者都表現(xiàn)出嚴(yán)重的神經(jīng)功能障礙和頑固性癲癇[13]。

2.4 腦葉酸缺乏癥(CFD)

大腦中的葉酸代謝至關(guān)重要，在核苷酸合成、甲基化、氨基酸代謝和線粒體翻譯中起著重要作用[14]。CFD是一種神經(jīng)系統(tǒng)綜合征，是由于葉酸從外周向中樞神經(jīng)系統(tǒng)傳輸過程中出現(xiàn)障礙而引起的。由大腦中葉酸缺乏引起的癥狀大約在4到6個(gè)月時(shí)出現(xiàn)，接下來是發(fā)育遲緩，肌張力減退和共濟(jì)失調(diào)，1/3的兒童出現(xiàn)運(yùn)動障礙、痙攣、語言障礙和癲癇。這可能是由于葉酸受體抗體與脈絡(luò)叢中的葉酸受體結(jié)合，阻斷了葉酸的轉(zhuǎn)運(yùn)，腦脊液中5-甲基四氫葉酸(5-MTHF)在血腦屏障的轉(zhuǎn)運(yùn)減少所致。雖然全身性葉酸缺乏癥更為人所知，但作為體內(nèi)葉酸主要形式的活性化合物5-MTHF的損耗，只會發(fā)生在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，因此被稱為CFD。雖然其因果機(jī)制尚不清楚，但有研究表明，在保留外周組織的情況下，缺乏葉酸的中樞神經(jīng)系統(tǒng)與葉酸通過血腦屏障傳輸?shù)娜毕菔且恢碌腫15]。

2.5 高氨血癥

高氨血癥是遺傳代謝疾病中毒素累積最常見疾病，主要因尿素循環(huán)障礙(UCD)導(dǎo)致，氨對機(jī)體具有很強(qiáng)的毒性尤其是神經(jīng)系統(tǒng)。尿素循環(huán)障礙是機(jī)體將氨轉(zhuǎn)化為尿素過程中存在缺陷，從而導(dǎo)致氨和其他具有神經(jīng)毒性的副產(chǎn)物積聚而產(chǎn)生的代謝紊亂[16]。尿素合成主要涉及6種酶及2種轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，任何一種酶或轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白功能障礙可引起先天性代謝缺陷。尿素合成缺陷導(dǎo)致高氨血癥，大腦中氨含量升高導(dǎo)致谷氨酰胺合成增加，破壞水通道蛋白系統(tǒng)，增加星形膠質(zhì)細(xì)胞谷氨酰胺合成，引起腦水腫和顱內(nèi)壓升高，導(dǎo)致大腦功能障礙及癲癇發(fā)作。

3 線粒體病與癲癇

原發(fā)性線粒體疾病是一種遺傳性疾病，可能是由線粒體DNA(mtDNA)的突變引起的。由于大腦對能量的高需求，神經(jīng)系統(tǒng)疾病經(jīng)常與線粒體疾病有關(guān)，近40%患有線粒體疾病的兒童表現(xiàn)為癲癇，但其潛在的分子機(jī)制仍知之甚少。在大腦中，線粒體負(fù)責(zé)為神經(jīng)傳遞、突觸活性氧(ROS)信號傳遞提供ATP，并調(diào)節(jié)突觸前后的鈣濃度。癲癇發(fā)生的特點(diǎn)是神經(jīng)元的超興奮性，這可能是由多種生理變化引發(fā)的。這些變化包括葡萄糖利用率增加、線粒體呼吸鏈復(fù)合體I活性降低、ATP生成受損、ROS生成和鈣通量增加[17]。因此，線粒體功能障礙和癲癇密切相關(guān)。線粒體病導(dǎo)致癲癇的潛在疾病機(jī)制包括氧化應(yīng)激、鈣穩(wěn)態(tài)受損、免疫功能障礙、維生素、輔助因子其他代謝物缺乏癥等。

3.1 線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發(fā)作(MELAS)

MELAS是一種母系遺傳疾病，通常在10歲時(shí)出現(xiàn)中風(fēng)樣發(fā)作，通常表現(xiàn)為局灶性發(fā)作。中風(fēng)樣發(fā)作是某些線粒體疾病的公認(rèn)特征，這些發(fā)作的特征是頭痛、惡心和嘔吐、腦病、局灶性癲癇發(fā)作(伴有或不伴有局灶性神經(jīng)功能缺陷)以及不局限于血管區(qū)域的皮層和皮層下信號異常[18]。第一個(gè)與MELAS相關(guān)的基因缺陷是一種異質(zhì)mtDNA突變，即m.3243A>G，這占早期文獻(xiàn)報(bào)道病例的80%左右，隨后，其他罕見的mtDNA突變?nèi)鏼.3271T>C (MT-TL1)H和m.13513G>A(MT-ND5) 也被報(bào)道與MELAS有關(guān)[19]。最近，隱性POLG突變已成為難固性癲癇發(fā)作和類中風(fēng)發(fā)作的重要原因。在mtDNA和基因POLG誘導(dǎo)的卒中樣發(fā)作中，潛在的病理生理腦功能障礙似乎是相同的。另外，非驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)在MELAS中也有報(bào)道，癲癇持續(xù)狀態(tài)常在MELAS的晚期發(fā)生，并與猝死有關(guān)。

3.2 肌陣攣性伴肌肉破碎紅纖維(MERRF)

MERRF是另一種母系遺傳的線粒體腦肌病，是常見的線粒體疾病之一，主要是由mtDNA中的m.8344A> G突變引起的，它會影響所有mtDNA編碼蛋白的翻譯，從而損害線粒體功能[20]。臨床特征包括肌陣攣、癲癇、共濟(jì)失調(diào)、認(rèn)知功能減退、感音神經(jīng)性聽力喪失、色素沉積性視網(wǎng)膜病變。到目前為止，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了20多個(gè)與MERRF相關(guān)的基因突變。雖然m.8344A> G基因的突變是最常見的，但越來越多的文獻(xiàn)報(bào)道了新的突變，大多數(shù)基因突變位于線粒體tRNA。最近有研究報(bào)道了第一個(gè)m.5703G>A突變導(dǎo)致MERRF的病例，其臨床特征與其他突變患者相似[21]。

3.3 輔酶Q10(CoQ10)缺乏癥

原發(fā)性CoQ10缺乏癥是一種具有破壞性作用的線粒體疾病。CoQ10充當(dāng)電子從呼吸鏈中的復(fù)合物I和II到復(fù)合物III的穿梭，其生物合成的復(fù)雜途徑在人類中尚未完全闡明，但已報(bào)道了8種CoQ10合成的遺傳缺陷，其中6種與癲癇有關(guān)，在各種線粒體疾病中也報(bào)道了多例繼發(fā)性CoQ10功能紊亂[22]。ADCK3突變的患者癲癇發(fā)作伴有常染色體隱性遺傳的小腦共濟(jì)失調(diào)，而CoQ6突變的患者出現(xiàn)腎病綜合征，伴或不伴有癲癇發(fā)作。在其他患者中，CoQ10缺乏與復(fù)雜的多系統(tǒng)疾病有關(guān)，可能包括癲癇發(fā)作。CoQ10狀態(tài)與癲癇發(fā)作的關(guān)系尚不清楚，因?yàn)榘d癇發(fā)作似乎不是CoQ10缺乏癥的普遍特征[23]。Olgac等[24]報(bào)告了1例表現(xiàn)為生長遲緩、小頭癥及癲癇的CoQ10缺乏癥患者，并對該患者涉及代謝先天性錯(cuò)誤(IEM)的450個(gè)基因進(jìn)行了測試，結(jié)果顯示CoQ9中出現(xiàn)了新的移碼純合突變，突變位點(diǎn)為384delG。這是一例由于新的CoQ9基因突變而導(dǎo)致CoQ10缺乏的病例。

4 小結(jié)與展望

IMD包括氨基酸、有機(jī)酸、碳水化合物、脂肪、激素等數(shù)百種類型，其自身發(fā)病機(jī)制尚不明確，且目前研究尚少。但遺傳基因檢測的進(jìn)展，包括新生兒篩查和產(chǎn)前篩查，使得該病的早期識別率顯著升高，從而提高了患者的存活率。基因突變與相關(guān)蛋白結(jié)構(gòu)改變或功能障礙，導(dǎo)致酶缺陷或細(xì)胞膜功能障礙、生化代謝紊亂、前體積累、旁路代謝物形成、生理活性物質(zhì)減少，因此出現(xiàn)一系列臨床癥狀和體征，該病引起的神經(jīng)系統(tǒng)異常，包括不同程度的腦發(fā)育不全、智力遲鈍、癲癇、視聽覺障礙、行為異常、言語及運(yùn)動發(fā)育退行、共濟(jì)失調(diào)等，在超過50%的癲癇發(fā)病中遺傳因素有著重要影響，因此，新生兒起病的癲癇與先天性IMD相關(guān)。在早期癲癇發(fā)作的臨床診治中，應(yīng)注意與遺傳代謝障礙相聯(lián)系進(jìn)行分析，早期查找出與癲癇相關(guān)的遺傳代謝疾患，采取針對性治療，及時(shí)控制癲癇發(fā)作和代謝腦病，改善預(yù)后。目前，癲癇與IMD的關(guān)系受到越來越多的關(guān)注，應(yīng)進(jìn)一步探究遺傳因素與神經(jīng)系統(tǒng)之間的復(fù)雜關(guān)系，從而更深層次地了解癲癇與IMD相關(guān)的潛在發(fā)病機(jī)制，并進(jìn)一步進(jìn)行相關(guān)的基礎(chǔ)研究，為發(fā)現(xiàn)新的治療靶點(diǎn)，尋找新的治療辦法提供依據(jù)。

利益沖突：所有作者均申明不存在利益沖突。