楊菁 范建高

與營養(yǎng)過剩密切相關(guān)的非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是包括我國在內(nèi)的全球最常見的慢性肝病[1]。至今美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)尚無批準用于治療NASH的藥物[2]。美國FDA最近成立了肝臟和營養(yǎng)部，其工作責(zé)任主要包括特定肝病治療藥物的開發(fā)以及早期和后期臨床試驗的審查，F(xiàn)DA各審查部門有關(guān)藥物性肝損傷(DILI)的咨詢，以及營養(yǎng)產(chǎn)品的早期和后期臨床試驗開發(fā)及審查。當(dāng)前全球NAFLD的研究進展迅速，非酒精性脂肪性肝炎(NASH)及其相關(guān)肝纖維化患者現(xiàn)已累及美國500多萬人口，NASH和肝纖維化的藥物研發(fā)非常重要，這也是新成立的肝臟及營養(yǎng)部的工作目標(biāo)。鑒于NASH患者肝纖維化在數(shù)年至數(shù)十年內(nèi)緩慢進展，開發(fā)用于治療NASH的藥物不僅需求廣泛，且更富有挑戰(zhàn)性。本文旨在闡述NASH藥物開發(fā)及相關(guān)臨床試驗現(xiàn)狀及其面臨的挑戰(zhàn)和對策。

NASH患者易患心血管疾病、高脂血癥、代謝性疾病和糖尿病等其他疾病[1-2]，試驗藥物不應(yīng)使這些合并癥惡化，并且不應(yīng)引起肝損傷。如果有充分和良好的對照臨床試驗，并能夠確定該藥影響的替代終點及可以合理預(yù)測的臨床獲益，那么就可以加速NASH治療藥物的批準途徑。在提交3期臨床試驗數(shù)據(jù)進行審查前，應(yīng)認真進行上市后臨床試驗以驗證藥物的臨床獲益[3]。

雖然許多替代的非侵入性生物標(biāo)志物正在研究，但迄今為止還沒有證明其可靠性和一致性，尚未有可用作加速藥物批準的替代療效終點。申辦方應(yīng)在臨床開發(fā)中使用非侵入性生物標(biāo)志物，從概念驗證早期2期研究到在藥物開發(fā)后期用作次要或探索性終點。鼓勵在任何臨床開發(fā)項目中使用和評價非侵入性生物標(biāo)志物，以探索合理預(yù)測臨床獲益的替代療效終點。

據(jù)此，F(xiàn)DA發(fā)布了2018年關(guān)于開發(fā)治療NASH伴肝纖維化藥物的指南草案[4]。對于伴中度或橋接纖維化(F2和F3)的NASH藥物研發(fā)，基于以下肝組織學(xué)終點作為加速批準的理由：脂肪性肝炎消退(根據(jù)組織病理學(xué))，且肝纖維化未惡化，或者肝纖維化改善≥1期(NASH CRN纖維化評分)，且無脂肪性肝炎惡化，或脂肪性肝炎消退伴肝纖維化改善。更晚期的肝纖維化預(yù)示總體生存期縮短和肝臟相關(guān)死亡率增加[4-5]。與F3或F2相比，肝硬化(F4)高度預(yù)示死亡率顯著增加；但與無纖維化(F0)或輕微纖維化(F1)患者相比，F(xiàn)2和F3患者死亡率顯著增加。纖維化似乎還可預(yù)測肝病相關(guān)臨床結(jié)局[4]。許多研究已觀察到脂肪性肝炎的組織學(xué)消退與纖維化改善之間的關(guān)系密切[5-7]，因此草案認為纖維化(F2和F3)NASH似乎是可靠且一致的替代終點，可合理預(yù)測臨床獲益。鼓勵申辦方和學(xué)術(shù)界繼續(xù)研究具有這種能力的潛在非侵入性生物標(biāo)志物。

指南草案代表了目前FDA對NASH治療藥物開發(fā)的觀點，且鼓勵申辦方參與NASH試驗的設(shè)計和實施。當(dāng)然指南草案也存在不少缺點，例如高達40%的取樣誤差以及活檢標(biāo)本長度和門管區(qū)數(shù)量不足可導(dǎo)致疾病嚴重程度誤判[8]。然而，由經(jīng)驗豐富的肝臟病理學(xué)家讀片至今仍是F2或F3期NASH患者診斷和分類的金標(biāo)準，但應(yīng)關(guān)注不同病理專家對肝臟組織學(xué)結(jié)果解釋的差異。

不同的閱片人對NAFLD評分(NAS)以及NASH纖維化評分中關(guān)鍵組分(肝脂肪變、炎癥、氣球樣變、纖維化)的一致率可能存在很大差異[8]。通過病理專家培訓(xùn)或許可提高肝組織學(xué)評估結(jié)果的一致性。FDA建議申辦方在開始3期試驗前詳細審查其肝活檢標(biāo)本收集、處理和分析方案。

此外，NASH是一種常見疾病，提供足夠大樣本的批準前安全性數(shù)據(jù)庫將有助于評估藥物治療風(fēng)險和獲益。人用藥品注冊技術(shù)國際協(xié)調(diào)會議(ICH)E1A指南建議，至少應(yīng)入組足夠患者的數(shù)量以保證批準前安全性數(shù)據(jù)庫的大小可以檢測到小概率不良事件，并對其進行適當(dāng)?shù)拿枋鲆栽u估風(fēng)險和獲益[9]。申辦方應(yīng)意識到一項具有療效潛力的安慰劑對照試驗的樣本量并不足以支持藥物安全性，亦無法進行藥物批準所需的總體獲益與風(fēng)險評估。而NASH新藥的特殊性在于一旦被FDA批準，數(shù)百萬患者將接受這種新藥治療。

通常，NASH新藥上市前試驗為在治療12～18個月時評價肝組織學(xué)替代終點，F(xiàn)DA指南草案支持這種做法。然而，考慮到肝活檢組織炎癥變化和纖維化的緩慢進展，申辦方可能希望2年及以上療程對替代組織病理學(xué)終點進行療效評價。此外，臨床試驗應(yīng)設(shè)計成能繼續(xù)隨訪上市后維持隨機治療方案(例如以雙盲方式給予研究藥物或安慰劑)的患者，進一步評估臨床結(jié)局以便能夠在加速審批后確認臨床獲益。

在非肝硬化NASH伴纖維化治療指南和NASH相關(guān)代償性肝硬化治療指南中列出了上市后研究中產(chǎn)生獲益的臨床結(jié)局[10]。如果根據(jù)肝組織學(xué)療效終點，產(chǎn)品需要獲得NASH的加速批準，則加速批準途徑需要進行4期臨床結(jié)局試驗以驗證臨床獲益。4期試驗是隨機雙盲安慰劑對照研究，對藥物治療的患者進行隨訪以評估臨床結(jié)局。這些結(jié)局評估包括與NASH進展相關(guān)的失代償事件，例如：肝硬化進展延緩、肝功能失代償事件下降(靜脈曲張出血、腹水、肝性腦病等)、終末期肝病模型(MELD)評分改善，死亡(全因死亡率)和肝移植需求下降。

不僅如此，申辦方還應(yīng)了解入組臨床試驗的所有NASH患者所允許的標(biāo)準治療如何影響安慰劑應(yīng)答率。這可能在發(fā)達國家發(fā)生并可能受到文化差異的影響，文化差異可能影響安慰劑隊列中個體對NASH臨床試驗中標(biāo)準治療措施的反應(yīng)或參與方式。已發(fā)表的文獻表明，在研究治療期間獲得的肝活檢中，安慰劑隊列中有相當(dāng)數(shù)量的患者達到組織學(xué)改善[11]。參加臨床試驗可能提供了入組NASH患者接受遵循飲食咨詢建議并開始減肥的運動計劃的良好環(huán)境，因此參加試驗可能導(dǎo)致安慰劑組應(yīng)答率高于預(yù)期，同時觀察到與研究藥物的治療差異低于預(yù)期。此時重要的是要確保標(biāo)準治療在所有治療組中的一致性[12]。

綜上所述，F(xiàn)DA于2018年12月發(fā)布的非肝硬化NASH指南草案提供了目前關(guān)于為支持成功批準F2和F3 NASH新藥而開展的臨床試驗的可行性，證明肝組織學(xué)替代終點有顯著療效且具備充分安全性特征的3期臨床研究可獲得加速批準，同時要求在批準后驗證以確認臨床獲益。對于NASH相關(guān)代償性肝硬化的臨床試驗，F(xiàn)DA繼續(xù)推薦基于臨床獲益結(jié)局改善的傳統(tǒng)批準途徑。NASH藥物上市批準的臨床試驗局限性包括缺乏肝臟組織學(xué)以外的替代終點生物標(biāo)志物，而肝活檢可能導(dǎo)致設(shè)盲肝臟病理學(xué)專家之間的評估顯著差異。由至少兩名接受過評價肝活檢培訓(xùn)的病理學(xué)專家組成的裁定委員會或許可以縮小觀察者差異。盡管以肝活檢組織學(xué)改變的臨床試驗持續(xù)時間漫長且隨訪繁瑣，并且任何獲批用于NASH的藥物都有可能成為患者的終身治療，為此設(shè)計良好且充分對照的臨床試驗不僅對療效評估至關(guān)重要，對積累安全性數(shù)據(jù)庫也至關(guān)重要。鑒于至今尚缺乏改善NASH伴纖維化患者預(yù)后的確切療效藥物，當(dāng)前鼓勵申辦方在藥物開發(fā)的關(guān)鍵階段與FDA充分討論，并制定相應(yīng)加速批準途徑。