羅麗梅 綜述 徐祖才 審校

(遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，貴州 遵義 563000)

先天性免疫是一種宿主反應(yīng)，可通過(guò)激活腦內(nèi)免疫細(xì)胞和炎癥介質(zhì)，并對(duì)病原體產(chǎn)生直接或非特異性作用。而適應(yīng)性免疫是在病毒感染和自身免疫紊亂的情況下，激活抗原特異性B/T淋巴細(xì)胞或抗體，先天性和適應(yīng)性免疫均不同程度地參與了癲癇的發(fā)生和發(fā)展。本文擬對(duì)先天性免疫和適應(yīng)性免疫參與癲癇的相關(guān)研究進(jìn)展作一綜述。

1 先天性免疫與癲癇

先天性免疫系統(tǒng)是抵御病原體的第一道防線，由免疫活性細(xì)胞對(duì)病原體的非特異性識(shí)別而激活。神經(jīng)系統(tǒng)血管神經(jīng)單元(NVU)在神經(jīng)系統(tǒng)先天性免疫中尤為重要。NVU是神經(jīng)活動(dòng)和神經(jīng)血管耦合的重要基礎(chǔ)，由神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞、血腦屏障內(nèi)皮細(xì)胞、肌細(xì)胞、周細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)成分組成的復(fù)合體，其中血腦屏障(BBB)是連接中樞神經(jīng)系統(tǒng)和其他系統(tǒng)的重要穩(wěn)態(tài)位點(diǎn)，維持著腦組織內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定[1-2]。神經(jīng)系統(tǒng)疾病中相關(guān)先天性免疫因素與BBB的完整性有關(guān)，神經(jīng)血管單元的細(xì)胞成分，如星形膠質(zhì)細(xì)胞、血管周細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞，通過(guò)釋放趨化因子和細(xì)胞因子，可以促進(jìn)白細(xì)胞粘附到BBB內(nèi)皮細(xì)胞，并進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，這樣BBB與免疫系統(tǒng)細(xì)胞之間就實(shí)現(xiàn)了交叉對(duì)話。E.Seiffert等[3]使用成年大鼠建立了一個(gè)BBB被破壞從而誘發(fā)癲癇的模型，與對(duì)照組相比，其中77%出現(xiàn)了神經(jīng)元興奮性增高現(xiàn)象，推測(cè)BBB破壞滲漏，可導(dǎo)致細(xì)胞外抗體相關(guān)蛋白累積，從而促發(fā)癲癇發(fā)作。BBB的破壞還可引起星形膠質(zhì)細(xì)胞攝取K+的能力下降，K+積累導(dǎo)致的頻率依賴(lài)性和NMDA依賴(lài)性突觸易化可導(dǎo)致癲癇活動(dòng)。且BBB的損傷與癲癇發(fā)作互為因果?；|(zhì)金屬蛋白酶(MMP)可以通過(guò)對(duì)血腦屏障的蛋白水解和激活趨化過(guò)程促進(jìn)炎癥細(xì)胞的積累和誘發(fā)癲癇[4]。癲癇發(fā)作期間釋放的谷氨酸促使MMP的表達(dá)和活性水平的提高并降低緊密連接蛋白表達(dá)水平，從而可以導(dǎo)致屏障滲漏[5]。BBB內(nèi)皮細(xì)胞中的信號(hào)激活誘導(dǎo)粘附分子向上調(diào)節(jié)，促進(jìn)循環(huán)白細(xì)胞的募集，并引起緊密連接的破裂，導(dǎo)致BBB損傷，神經(jīng)元中這種途徑的激活降低了癲癇發(fā)作閾值，從而在癲癇的發(fā)生和復(fù)發(fā)中起到關(guān)鍵作用。小膠質(zhì)細(xì)胞在腦內(nèi)先天免疫中起關(guān)鍵作用。在發(fā)育過(guò)程中，它們從卵黃囊中的骨髓紅系祖細(xì)胞成熟演變而來(lái)，并定植于大腦，建立一個(gè)組織巨噬細(xì)胞的定殖群體。小膠質(zhì)細(xì)胞通過(guò)吞噬病原體、分泌體液物質(zhì)以及產(chǎn)生活性氧和活性氮，產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子，包括IL-1、IL-6和TNF-α。最近有學(xué)者[6]在患有特發(fā)性和結(jié)構(gòu)性癲癇的犬的外周血中檢測(cè)到IL-1的含量升高，這也為炎癥參與了癲癇的病理生理學(xué)過(guò)程提供了重要證據(jù)。當(dāng)星形膠質(zhì)細(xì)胞IL-1受體/Ttoll樣受體通路被激活時(shí)，通過(guò)級(jí)聯(lián)反應(yīng)引起過(guò)度神經(jīng)元興奮和癲癇發(fā)作閾值降低。M.Maroso等[7]發(fā)現(xiàn)應(yīng)激神經(jīng)元或激活的膠質(zhì)細(xì)胞釋放高遷移率族蛋白1(HMGB1)增加而導(dǎo)致癲癇易感性增加。通過(guò)對(duì)180例癲癇患者和40名健康人之間的logistic回歸分析表明了HMGB1和白介素-1均可作為癲癇的預(yù)后生物標(biāo)志物[8]。

2 適應(yīng)性免疫與癲癇

2.1病原體相關(guān) 在發(fā)達(dá)國(guó)家，顱內(nèi)感染幸存者出現(xiàn)癲癇發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)為7%～8%，除急性癲癇發(fā)作外，顱內(nèi)感染后癲癇發(fā)作的主要危險(xiǎn)因素是感染相關(guān)的腦部病變和急性期的癲癇持續(xù)狀態(tài)[9]。任何年齡段的人都可能因感染而發(fā)作癲癇，癲癇發(fā)作也可能某些神經(jīng)系統(tǒng)感染如腦囊蟲(chóng)病的唯一表現(xiàn)癥狀[10]。引起炎癥的感染源可能起源于中樞神經(jīng)系統(tǒng)或通過(guò)血腦屏障的破壞從體循環(huán)獲得，通過(guò)引起神經(jīng)元的損傷、膠質(zhì)增生和小膠質(zhì)增生與癲癇發(fā)作息息相關(guān)[11]。癲癇發(fā)作后神經(jīng)元、膠質(zhì)細(xì)胞和腦血管中表達(dá)的趨化因子可能使白細(xì)胞進(jìn)入大腦，這也與癲癇發(fā)生過(guò)程中粒細(xì)胞的出現(xiàn)相一致。(1)細(xì)菌性感染：中樞神經(jīng)系統(tǒng)的細(xì)菌感染主要涉及腦膜和腦實(shí)質(zhì)，幾乎任何中樞神經(jīng)系統(tǒng)的細(xì)菌感染都會(huì)導(dǎo)致急性癥狀性癲癇發(fā)作和后來(lái)的獲得性癲癇，但中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染呈現(xiàn)出的特殊性在于BBB、腦脊液、腦膜和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的免疫特性創(chuàng)造了一個(gè)獨(dú)特的環(huán)境。高達(dá)1/4的腦膿腫的病例出現(xiàn)急性癥狀性癲癇發(fā)作，顳葉膿腫在后期多發(fā)展為局灶性癲癇，且往往存在耐藥性，腦膿腫通常與鼻竇炎、中耳炎、牙膿腫或先天性心臟病等有關(guān)，當(dāng)膿性物質(zhì)積聚在硬膜下和硬膜外，可能擴(kuò)張硬腦膜并致使血栓形成，導(dǎo)致局部腦炎和動(dòng)脈炎以及隨后的炎癥反應(yīng)，這可能是癲癇發(fā)作的基礎(chǔ)。杜開(kāi)先等[12]發(fā)現(xiàn)細(xì)菌性腦膜炎中MMP及IL-1在急性期及會(huì)恢復(fù)期均高于非顱內(nèi)感染患者，這與癲癇患者腦內(nèi)炎癥改變具有一致性。(2)病毒性感染：大多數(shù)病毒在皮膚、胃腸道或呼吸道等部位可以通過(guò)血液(病毒血癥/造血途徑)或神經(jīng)途徑(軸突運(yùn)輸)傳播到中樞神經(jīng)系統(tǒng)。多種嗜神經(jīng)病毒可導(dǎo)致腦炎，其他諸如單純皰疹病毒1型和日本腦炎病毒也與癲癇的發(fā)作密切相關(guān)。病毒可以直接感染神經(jīng)元，導(dǎo)致神經(jīng)元溶解和死亡，釋放促炎細(xì)胞因子，這些促炎細(xì)胞因子和危險(xiǎn)信號(hào)可以激活先天免疫，并隨著時(shí)間的推移激活適應(yīng)性免疫反應(yīng)，導(dǎo)致免疫損傷。動(dòng)物模型有助于研究感染誘發(fā)癲癇發(fā)生的機(jī)制，但導(dǎo)致嚙齒動(dòng)物腦炎的大多數(shù)傳染源存在高死亡率。J.E.Libbey等[13]發(fā)現(xiàn)缺乏補(bǔ)體成分C3的小鼠在病毒感染后發(fā)生急性癲癇發(fā)作的次數(shù)減少。M.B.Gibbons等[14]也證明了單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞在癲癇發(fā)作發(fā)展中的重要性。此外，S.C.Buckingham等[15]通過(guò)使用腦瘧疾小鼠模型發(fā)現(xiàn)補(bǔ)體C5缺乏小鼠與正常組相比癲癇發(fā)作次數(shù)減少，表明抑制末端補(bǔ)體途徑可能減少癲癇發(fā)作和與癲癇發(fā)作相關(guān)的神經(jīng)認(rèn)知功能障礙。(3)真菌性感染：顱內(nèi)真菌性感染患者常以反復(fù)癲癇發(fā)作為主要癥狀，常伴隨著嗜酸性粒細(xì)胞增多和IgG抗體陽(yáng)性[16]。但現(xiàn)在有學(xué)者[17]認(rèn)為，真菌感染后形成病灶可被認(rèn)為是癲癇的初始誘發(fā)性損傷，是致癇途徑的一個(gè)組成部分，促進(jìn)了疾病的發(fā)展，但不直接作為致病因素，與隨后的個(gè)體癲癇發(fā)作事件沒(méi)有直接關(guān)系。

2.2自身免疫因素 隨著神經(jīng)元蛋白自身抗體相關(guān)的腦炎疾病的數(shù)量迅速增加，自身免疫性癲癇(AE)越來(lái)越受到廣大關(guān)注。目前與之相關(guān)的神經(jīng)抗體包括抗細(xì)胞內(nèi)抗原抗體、抗細(xì)胞表面/突觸神經(jīng)元蛋白抗體，前者有抗Hu、抗GAD抗體等,后者包括了抗NMDAR抗體、抗γ-氨基丁酸受體抗體等[18]。其中，抗細(xì)胞表面/突觸神經(jīng)元蛋白抗體主要發(fā)生抗體介導(dǎo)免疫反應(yīng)，而抗細(xì)胞內(nèi)抗原抗體主要是T細(xì)胞介導(dǎo)的，且與抗原在細(xì)胞表面的疾病相比，抗原在細(xì)胞內(nèi)疾病發(fā)生癲癇風(fēng)險(xiǎn)更高[19]。這可能與胞內(nèi)抗體導(dǎo)致神經(jīng)元死亡引起神經(jīng)功能的不可逆缺損有關(guān)[20]。

綜上所述，癲癇發(fā)作的確切機(jī)制尚不清楚，但似乎與自身結(jié)構(gòu)、病原體、皮質(zhì)受累程度及自身抗體介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)有關(guān)。深入了解癲癇發(fā)生發(fā)展的機(jī)制，有助于發(fā)展創(chuàng)新的抗癲癇干預(yù)措施。此外，免疫因素在癲癇發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中有著不可或缺的作用，但仍需要更多的臨床前和臨床研究提供證據(jù)來(lái)進(jìn)一步闡明其發(fā)病的詳細(xì)機(jī)制，為之后的診斷、治療和預(yù)防提供依據(jù)。