黃可強

（靈山縣人民醫(yī)院重癥醫(yī)學科，廣西欽州 535400）

膿毒癥是一種基于病原微生物侵襲人體導致的患者全身性炎癥反應綜合征疾病，患者除原發(fā)性感染病灶疾病外還伴有器官灌注不足癥狀，引發(fā)休克、多器官功能障礙綜合征等，對患者生命安全造成嚴重威脅。膈肌則是人體胸腹腔中隨人體呼吸節(jié)奏以調(diào)節(jié)胸腹腔內(nèi)氣壓的一種扁平闊肌。膈肌擔負著人體60%~70%的通氣功能需求[1]。如果人體膈肌功能異常，則會導致患者呼吸儲備功能、睡眠休息進程等遭受負面影響，導致患者呼吸紊亂、呼吸衰竭等癥狀。研究證實：膿毒癥患者體內(nèi)炎癥因子水平上升，氧化應激反應強化，將會導致患者膈肌細胞壞死，最終引發(fā)膿毒癥患者膈肌功能障礙[2]。結(jié)合當前臨床針對膿毒癥患者膈肌功能障礙的研究情況來看，針對膿毒癥患者膈肌功能障礙病發(fā)的研究越發(fā)深入，但針對膿毒癥患者膈肌功能障礙防治的研究成果較少，目前仍然缺乏特效治療藥物，當前臨床對膿毒癥伴膈肌功能障礙的研究多集中在動物實驗方面。有關(guān)膿毒癥患者機械通氣相關(guān)性膈肌功能障礙癥狀的治療亦處于研究進程中。本文將針對膿毒癥患者膈肌功能障礙的病發(fā)機制與防治措施進行研究。

1 膿毒癥患者膈肌功能障礙的發(fā)病機制

人體膈神經(jīng)、肋間神經(jīng)損傷時將會導致膈肌功能障礙，而慢性阻塞性肺疾病、支氣管哮喘、慢性心力衰竭患者基于疾病原因伴有膈肌組織結(jié)構(gòu)損傷，進而引發(fā)膈肌功能障礙。結(jié)合膿毒癥患者膈肌功能障礙的研究成果來看，韓銘欣等[3]最新研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)：膿毒癥患者在序貫性器官功能衰竭評分≤5分的情況下，病發(fā)7 d內(nèi)即會出現(xiàn)膈肌功能障礙癥狀。此時患者膈肌組織形態(tài)尚未發(fā)生改變，說明膿毒癥患者膈肌功能障礙癥狀的發(fā)生并不是由于膈肌組織形態(tài)的改變，而是由于其他更多因素的相互影響和作用。綜合國內(nèi)外研究成果，膿毒癥患者膈肌功能障礙的發(fā)病應包括以下因素。

1.1 機體炎癥反應 膿毒癥患者以全身炎癥反應作為主要臨床表現(xiàn)，特征為體內(nèi)促炎因子與抗炎因子水平均有明顯上升且處于失衡狀態(tài)。研究證實：膿毒癥患者體內(nèi)白細胞介素-6（IL-6）、白細胞介素-8（IL-8）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）均有顯著上升跡象[4]。而IL-6、IL-8水平與人體膈肌的活動度呈負相關(guān)[5]。即IL-6、IL-8水平越高，則人體膈肌活動度越低，膈肌萎縮的可能性就會越高；TNF-α作為一種促炎細胞因子，其能導致人體粒細胞呈過度激活狀態(tài)，刺激內(nèi)皮細胞導致人體內(nèi)白細胞介素-1β（IL-1β）水平上升，導致周圍細胞損傷。此外，促炎細胞因子還會進一步影響人體局部微循環(huán)狀態(tài)，使其發(fā)生障礙，影響人體局部分解代謝過程，影響人體局部肌肉質(zhì)量與功能。在膿毒癥患者的病情發(fā)展中，胰島素樣生長因子（IGF-1）是一種合成代謝生長因子，能有效遏制患者肌肉降解與消耗進程。但有研究結(jié)果顯示：人體內(nèi)TNF-α水平的上升將會導致IGF-1水平的下降[6]。且研究結(jié)果證實：IGF-1表達水平的降低是導致膈肌萎縮的一項重要機制[7]。因此膿毒癥患者體內(nèi)TNF-α水平的上升，也會在一定程度上影響患者膈肌組織，成為導致患者膈肌功能障礙的一項重要因子。國外研究證實：膿毒癥患者膈肌細胞中TNF-α水平上升時，能夠激活患者體內(nèi)活性氮類物質(zhì)，產(chǎn)生具有高分子毒性的過氧亞硝酸鹽氮，進而導致患者膈肌細胞損傷、膈肌收縮功能受損[8]。因此總體來說，膿毒癥患者機體炎癥反應的發(fā)生，導致體內(nèi)多項促炎、抗炎細胞因子水平上升，在患者體內(nèi)引發(fā)相關(guān)反應并參與介導過程，最終導致患者膈肌功能障礙。

1.2 氧化應激損傷 氧化應激損傷是膿毒癥患者膈肌功能障礙產(chǎn)生的一項重要原因，主要原因在于膿毒癥患者體內(nèi)氧化與抗氧化反應的失衡。膿毒癥患者伴有氧利用障礙癥狀，因此體內(nèi)氧自由基水平上升，膈肌細胞中線粒體膜脂質(zhì)過度氧化，最終導致丙二醛水平增長，活性氧與活性氮水平異常上升。在此過程中，膿毒癥患者體內(nèi)一氧化氮與超氧陰離子反應，形成過氧亞硝酸鹽氮，導致患者體內(nèi)氧化與抗氧化反應平衡狀態(tài)被打破，患者體內(nèi)出現(xiàn)氧化應激反應。而研究證實：氧化應激反應將會損傷人體線粒體，經(jīng)由轉(zhuǎn)錄激活氧化還原引發(fā)人體炎癥反應，致使人體線粒體氧利用障礙癥狀進一步惡化，最終破壞膈肌細胞組織與功能[9]。相關(guān)實驗結(jié)果亦證實：燒傷后大鼠膈肌蛋白氧化應激反應的持續(xù)發(fā)生，及大鼠抗氧化酶水平下降，是導致大鼠膈肌萎縮的一項重要因素[10]。因此總體來說，膿毒癥疾病發(fā)生的過程中，氧化與抗氧化反應失衡導致的氧化應激損傷，是導致患者膈肌萎縮及功能障礙的一項重要原因。

1.3 營養(yǎng)不良癥狀 營養(yǎng)不良是描述人體健康狀況的一項用語，患者飲食不足、不適均會導致營養(yǎng)不良狀態(tài)。當人體處于營養(yǎng)不良狀態(tài)時，會通過脂肪分解、生酮作用及糖原異生等供給身體能量。而膿毒癥患者基于病情使得身體細胞能量產(chǎn)生過程、消耗過程均受到不利影響，嚴重者導致細胞死亡。統(tǒng)計顯示：大部分老年膿毒癥患者在病情后期身體出現(xiàn)持續(xù)性、低水平的炎癥反應，同時伴有進展性免疫抑制、臟器功能衰竭，體內(nèi)代謝處于紊亂狀態(tài)，臨床表現(xiàn)出反復感染、嚴重營養(yǎng)不良、傷口愈合困難等癥狀[11]。同時研究結(jié)果提示：營養(yǎng)支持治療重度慢性阻塞性肺疾病患者時，患者膈肌活動度明顯增長[12]。說明營養(yǎng)不良狀態(tài)既是膿毒癥患者基于病情進展產(chǎn)生的一種臨床癥狀，也是導致膿毒癥患者膈肌質(zhì)量與功能下降的一項重要原因。同時適當?shù)臓I養(yǎng)支持治療，對促進膿毒癥患者膈肌組織與功能康復具有非常重要的作用。

1.4 機械通氣治療 膿毒癥患者多伴有肺部感染與呼吸衰竭，需接受機械通氣治療。機械通氣能有效治療膿毒癥患者呼吸衰竭癥狀，輔助膈肌完成呼吸過程，幫助膈肌緩解做功疲勞。但長期機械通氣治療同樣會導致膿毒癥患者出現(xiàn)膈肌功能障礙。研究顯示：機械通氣治療時間≥6 h，大鼠膈肌就會出現(xiàn)氧化損傷[13]。同時有研究總結(jié)：重癥患者在機械治療時基于線粒體合成功能障礙以及鈣離子利用障礙，導致膈肌萎縮，最終引發(fā)患者機械通氣相關(guān)性膈肌功能障礙（VIDD），威脅患者預后效果[14]。國外有關(guān)VIDD的定義中，認為VIDD的發(fā)生原因主要在于正壓通氣治療時，患者膈肌快速發(fā)生失用性萎縮癥狀，同時伴有膈肌微結(jié)構(gòu)的變化。國外一項著名研究證實：患者機械通氣治療時其膈肌慢肌纖維截面積下降57%、快肌纖維截面積下降53%，且膈肌蛋白水解反應明顯增長[15]。國內(nèi)研究結(jié)果亦證實：膿毒癥患者接受機械通氣治療時常伴有膈肌功能障礙癥狀，臨床表現(xiàn)為膈肌收縮力明顯下降[16]。因此總體來說，膿毒癥患者機械通氣治療時，同樣需要考慮機械通氣治療方案對膈肌功能的影響，積極監(jiān)測膈肌組織與功能變化，以免發(fā)生膈肌功能障礙。

2 膿毒癥患者膈肌功能障礙的防治進展

在常規(guī)膈肌功能障礙患者的治療進程中，需要根據(jù)患者原發(fā)疾病采取對癥治療措施，在原發(fā)疾病治愈的情況下對膈肌功能障礙的治療也可以取得一定效果。例如腦卒中、腦損傷等神經(jīng)系統(tǒng)疾病引發(fā)的肌無力癥狀，在患者神經(jīng)系統(tǒng)功能得到有效改善后肌無力癥狀亦能明顯好轉(zhuǎn)。但膿毒癥患者繼發(fā)的膈肌功能障礙是一項非常復雜的，與諸多因素存在密切關(guān)系的，同時伴有生理與病理機制的疾病癥狀。因此在膿毒癥本身病情治療極為困難的情況下，對患者膈肌功能障礙的治療也十分困難。且當前世界范圍內(nèi)針對膿毒癥繼發(fā)膈肌功能障礙缺乏準確的診斷標準，發(fā)生機制的復雜性使得臨床無法提供針對有效的治療措施，只能結(jié)合膈肌功能障礙發(fā)生的危險因素采取支持性防治措施?？傮w來說，膿毒癥患者膈肌功能障礙的防治措施包括以下內(nèi)容。

2.1 藥物防治措施 針對膿毒癥患者膈肌功能障礙的藥物治療研究目前多為動物實驗。根據(jù)膿毒癥患者膈肌功能障礙的病理與生理機制來看，能有效抑制患者體內(nèi)炎癥反應、氧化應激損傷的藥物對膈肌功能障礙或許有一定的治療效果。例如抗氧化劑乙酰半胱氨酸能有效抑制氧化應激反應，對膈肌收縮功能障礙具有一定的預防效果[17]；鈣蛋白酶抑制劑（calpeptin）在動物實驗中具有緩解膈肌萎縮、預防膈肌肌纖維損傷的功能[18]；神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白-1（NRG-1）預先用藥能有效改善膿毒癥大鼠膈肌收縮功能，藥物機制與減輕膈肌炎癥反應有關(guān)[19]；硫化氫能有效下調(diào)膈肌炎癥因子水平，減少氧自由基釋放，對抑制膈肌纖維超微結(jié)構(gòu)改變、改善膿毒癥大鼠膈肌功能障礙具有積極效果[20]等。值得注意的是，傳統(tǒng)中藥對膈肌功能障礙亦有一定療效。例如大劑量生黃芪的使用能有效改善機械通氣相關(guān)性膈肌功能障礙[21]。但有關(guān)中藥在膿毒癥患者膈肌功能障礙中的應用仍然缺乏研究成果。

2.2 物理防治措施 物理防治措施主要針對膿毒癥患者基于機械通氣治療引發(fā)的膈肌功能障礙。相關(guān)研究證實：神經(jīng)電活動輔助通氣治療，相較于容量輔助控制通氣治療、壓力支持通氣治療，能有效降低實驗動物膈肌氧化應激，有望緩解機械通氣相關(guān)性膈肌功能障礙癥狀的嚴重程度[22]。而體內(nèi)膈肌起搏器、體外膈肌起搏器均能予以膈肌電刺激以促使膈肌收縮，對膈肌功能具有一定的保護和康復效果。但有關(guān)膈肌起搏器在膿毒癥患者膈肌功能障礙中的應用效果，仍然缺乏研究。

3 小結(jié)與展望

綜上所述，膿毒癥患者膈肌功能障礙的發(fā)生是一項多種病理性、生理性因素共同作用引發(fā)的結(jié)果。綜合國內(nèi)外研究成果來看，膿毒癥患者膈肌功能障礙的病發(fā)涉及到機體炎癥反應、氧化應激損傷、營養(yǎng)不良癥狀及機械通氣治療等多種因素，且并非上述因素單獨作用導致發(fā)病，而是上述因素互為因果、相互作用導致的發(fā)病。因此對膿毒癥患者膈肌功能障礙的發(fā)生與發(fā)展必須進行更加深入和全面的研究，才能真正地認識到膿毒癥膈肌功能障礙的發(fā)生機制和發(fā)生原因，避免單一角度分析的局限性。在當前膿毒癥患者膈肌功能障礙仍然缺乏明確診斷標準，也缺乏統(tǒng)一研究成果的背景下，當前臨床對膿毒癥患者膈肌功能障礙的治療亦缺乏切實有效的措施，只能基于部分危險因素采取支持性、預防性的措施。但膿毒癥患者膈肌功能障礙的藥物防治措施目前取得諸多優(yōu)異成果，藥物治療已經(jīng)成為膿毒癥患者膈肌功能障礙治療的一項重要研究方向，也要求臨床必需對膿毒癥患者膈肌功能障礙的發(fā)生進行積極探索，只有在深刻全面認識膿毒癥患者膈肌功能障礙的發(fā)生機制前提下，才能切實研究對膿毒癥患者膈肌功能障礙的治療措施，提升相關(guān)措施防治膿毒癥患者膈肌功能障礙的有效性。