李攀 劉耀波 吳世鵬 張寶鑒 孫潤芳#

（1 山西中醫(yī)藥大學 太原030024；2 山西省中醫(yī)院骨科 太原030012）

髖部周圍骨折包括股骨頭骨折、股骨頸骨折及粗隆間、粗隆下、髖臼處骨折[1]。 老年群體因骨量流失、對外界危險因素反應變慢、生理機能減退等原因，易發(fā)生髖部周圍骨折。 有文獻報道，高齡髖周骨折患者應早期由有經(jīng)驗的醫(yī)師行手術治療， 以減少并發(fā)癥、提高生活質(zhì)量[2]。 但統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，髖周骨折患者圍術期肺血栓栓塞癥（PTE） 的發(fā)生率為3%～11%，深靜脈血栓（DVT）的發(fā)生率為40%～60%[3]，而PTE、DVT 是患者圍術期死亡的主要原因之一。根據(jù)《中國骨科大手術靜脈血栓栓塞癥預防指南》[4]（以下簡稱指南），髖周骨折患者圍術期運用抗凝劑能顯著降低靜脈血栓栓塞癥（VTE）的發(fā)生率及圍術期死亡率。 本研究就低分子量肝素鈣與阿哌沙班預防深靜脈血栓的有效性及安全性進行對比分析。 現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018 年3 月～2020 年3 月于山西省中醫(yī)院骨科行手術治療的老年髖部周圍骨折患者70 例為研究對象。 患者年齡67～98 歲， 平均（81.81±6.90） 歲； 男37 例（52.86%）， 女33 例（47.14%）；股骨頸骨折28 例，粗隆間骨折30 例，粗隆下骨折12 例。 依據(jù)入院時間先后將70 例患者分為A 組和B 組，各35 例，兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表1。此處特殊說明，因髖臼骨折受傷外力較大，局部軟組織創(chuàng)傷重，且手術入路及固定方式多樣，多采用全麻，輸血占例高，為減少偏倚，故不納入本研究。本研究獲得山西省中醫(yī)院醫(yī)學倫理專委會批準。

表1 兩組一般資料比較（ ±s）

表1 兩組一般資料比較（ ±s）

組別 n 性別（例）男 女 年齡（歲） 合并癥（例）高血壓 糖尿病 冠心病 腦梗死身體質(zhì)量指數(shù)（kg/m2）骨折部位（例）左 右傷后手術時間（d）骨折類型（例）股骨頸 粗隆間 粗隆下A 組B 組t/χ2 P 35 35 16 19 21 14 1.433 0.231 81.91±7.40 81.71±6.47 0.120 0.905 10 8 7 6 8 11 9 4 1.336 0.721 22.18±3.34 23.12±3.72 1.113 0.270 16 19 20 15 0.915 0.339 3.08±1.77 3.37±1.99-0.635 0.528 16 12 14 16 1.038 0.595 5 7

1.2 納入及排除標準 納入標準：依據(jù)《實用骨科學》（第4 版修訂本）[1]診斷標準， 結合髖部X 片或CT 診斷為髖部周圍骨折；新鮮骨折（受傷3 周內(nèi)）；單一髖部周圍骨折；體質(zhì)量50～70 kg；肝腎功能及凝血功能正常；術前雙下肢彩超檢查無靜脈血栓形成（包括肌間靜脈血栓）；對研究內(nèi)容知情，自愿參與并簽署知情同意書，并能按時、定量用藥，能完成術后3 個月隨訪。 排除標準：肝、腎功能不全者；近期出現(xiàn)活動性出血或凝血功能障礙者；對本研究所用藥物過敏者；肝素誘導的血小板減少癥患者；醫(yī)囑執(zhí)行力差及無法完成隨訪者。

1.3 治療方法

1.3.1 預防血栓 根據(jù)指南，對于傷后12 h 內(nèi)手術者，A 組術后12 h 予皮下注射低分子量肝素鈣注射液（國藥準字H20063910）0.4 ml，1 次/d，至術后35 d 停用；B 組術后12 h 口服阿哌沙班片（國藥準字H20193134），2.5 mg/次，2 次/d，至術后35 d 停用。對延遲手術者，A 組入院后予皮下注射低分子量肝素鈣0.4 ml，1 次/d，術前12 h 停用，術后12 h 恢復使用；B 組入院后口服阿哌沙班片，2.5 mg/次，2 次/d，術前48 h 停用，術后12 h 恢復使用。

1.3.2 手術方法 兩組手術均由同一主刀醫(yī)師完成，股骨頸、粗隆間、粗隆下骨折行閉合復位內(nèi)固定術均在骨牽引床協(xié)助下完成；對于閉合復位困難者，可行小切口輔助復位。

1.4 圍術期處理 （1）兩組患者輸血指征參照《圍術期輸血和輔助治療指南》[5]；兩組術后均予預防感染、補液、止痛等對癥治療，術后即刻指導患者行雙下肢股四頭肌等長收縮鍛煉，雙踝關節(jié)主動屈伸活動，術后至下床鍛煉前常規(guī)運用雙下肢靜脈泵，2 次/d，每次40 min。（2）兩組住院期間每日觀察有無出血事件發(fā)生、有無疑似肺栓塞（PE）/DVT 患者；出院后定期（1 次/2 d）電話或門診隨訪，如發(fā)生相關終點事件，需立即向研究單位匯報；抗凝期間如發(fā)生出血事件、凝血指標改變，均由同一醫(yī)師評估是否停止繼續(xù)應用抗凝藥物。

1.5 觀察指標 （1）手術指標，包括麻醉方式、手術時間、手術方式、術中出血量、術后引流量及輸血情況。 術中失血量：為吸引器中的血液量加紗布、紗墊上的血液量， 后者采用改良版視覺評估失血量法評估[6]。（2）測定兩組患者術前，術后第3、14 天的血紅蛋白（HGB）、血小板計數(shù)（PLT）、血漿凝血酶原時間（PT）、 活化部分凝血活酶時間（APTT）、D-二聚體（DD）。 血常規(guī)由RT-7200 全自動血液分析儀（中國深圳）完成，凝血指標由CA7000 全自動凝血分析儀（日本Sysmex 公司）完成。（3）隨訪3 個月，統(tǒng)計VTE 發(fā)生情況：包括PE 和DVT，PE 診斷標準參照2019 年歐洲心臟病學會（ESC）關于《急性肺栓塞的診斷和處理指南》[7]；DVT 診斷標準參照《靜脈血栓栓塞癥的診斷與治療指南》[8]。 對懷疑PE 者立即完善肺部CTPA 檢查以明確或排除診斷；對疑似DVT患者行雙下肢靜脈彩超檢查（PHILIP SiE33 彩色多普勒診斷儀，美國飛利浦）。（4）隨訪3 個月，統(tǒng)計出血事件發(fā)生情況，包含大出血、臨床相關非大出血。大出血定義參考國際血栓與止血協(xié)會（ISTH）制定的相關標準[9]；臨床相關性非大出血包括牙齦出血、咯血、黑便、便血、尿血、皮下及黏膜瘀斑、血腫等。

1.6 統(tǒng)計學方法 采用SPSS22.0 統(tǒng)計學軟件分析數(shù)據(jù)。 計量資料以（±s）表示，采用t檢驗；計數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗。以P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組手術相關指標比較 兩組手術相關指標比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。 見表2。

表2 兩組手術指標比較（ ±s）

表2 兩組手術指標比較（ ±s）

組別 n 麻醉方式（例）全麻 腰硬聯(lián)合 手術時間（min） 手術方式（例）空心螺釘 全髖置換 半髖置換 髓內(nèi)釘輸血（例）術中出血量（ml）術后引流量（ml）A 組B 組t/χ2 P 35 35 6 29 4 31 0.467 0.495 154.57±43.73 163.71±41.80-0.894 0.374 3 2 7 8 7 6 0.732 0.866 17 20 8 12 1.120 0.290 210.71±143.99 233.43±163.81 0.616 0.540 170.86±126.40 175.71±141.39 0.152 0.880

2.2 兩組圍術期HGB 和凝血指標比較 兩組術后第3、14 天HGB 較術前下降，但組間比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。 見表3。 兩組術前PLT、DD、APTT、PT 比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；兩組術后與術前比較，PLT、DD，APTT、PT 延長（均在正常范圍內(nèi)）；B 組術后第3 天、 第14 天DD 低于A組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；兩組術后第3 天、第14 天PLT、APTT、PT 比較， 差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。 見表4。

表3 兩組HGB 水平比較（g/L， ±s）

表3 兩組HGB 水平比較（g/L， ±s）

組別 n 術前 術后3 d 術后14 d A 組B 組35 35 108.74±12.91 106.77±11.48 tP 130.69±12.39 127.69±10.59 1.089 0.280 0.675 0.502 113.74±11.89 109.20±9.70 1.752 0.084

表4 兩組凝血指標比較（ ±s）

表4 兩組凝血指標比較（ ±s）

組別 n PLT（109/L）術前 術后3 d 術后14 d APTT（s）術前 術后3 d 術后14 d A 組B 組33.320±2.49 34.231±2.54-1.514 0.135組別 n PT（s）術前 術后3 d 術后14 d 35 35 tP 217.74±76.82 215.23±65.75 0.147 0.883 210.26±65.92 199.14±58.81 0.744 0.459 167.89±43.57 177.46±52.02-0.834 0.407 29.760±2.84 29.097±2.89 0.967 0.337 30.503±2.78 29.977±2.91 0.773 0.442 DD（ng/ml）術前 術后3 d 術后14 d A 組B 組35 35 tP 11.797±0.82 11.914±0.64-0.669 0.505 11.886±0.77 11.960±0.70-0.422 0.674 12.237±0.77 12.389±0.85-0.779 0.439 1 925.40±1 032.68 1 928.17±1 078.03-0.011 0.991 1 899.97±990.88 1 300.37±768.99 2.828 0.006 221.29±123.45 135.37±50.67 3.809 0.0001

2.3 兩組DVT 發(fā)生率、 出血風險比較 兩組術后隨訪3 個月，均完成抗凝療程，無脫落病例，兩組均未發(fā)現(xiàn)PE 疑似病例；A 組DVT 患者9 例；B 組DVT 患者2 例，B 組DVT 發(fā)生率低于A 組（P＜0.05）。見表5。兩組均無大出血患者，A 組出現(xiàn)臨床相關非大出血患者4 例（11.4%），其中黑便1 例、皮下瘀斑1 例、皮下瘀斑合并切口血腫2 例；B 組為5例（14.3%），其中牙齦出血2 例，皮下瘀斑2 例、皮下瘀斑合并切口血腫1 例，兩組臨床相關非大出血發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。 兩組血腫直徑最大約5 cm，注射器穿刺抽取后，切口均一期愈合。

表5 兩組圍術期DVT 發(fā)生情況比較

3 討論

DVT 系血栓阻塞下肢深靜脈，屬靜脈回流障礙性疾病。 據(jù)文獻[10～14]報道，老齡、肥胖（身體質(zhì)量指數(shù)≥32 kg/m2）、 外傷、 制動、 髂靜脈壓迫綜合征（Cocktt 綜合征）、既往VTE 病史、術中應用止血帶、傷后手術時間、合并基礎疾?。ㄈ绺哐獕?、糖尿病）等均是髖周骨折患者圍術期DVT 形成的高危因素。此外，伍凱等[15]對441 例接受手術治療的髖周骨折患者進行行Logistic 回歸分析發(fā)現(xiàn)， 輸血、 手術時間、全麻等也是DVT 形成的危險因素。 正是因為髖周骨折DVT 危險因素多、發(fā)病率高，圍術期抗凝劑的合理選擇顯得極為重要。

目前臨床上常用的傳統(tǒng)抗凝劑包括LMHW（如低分子量肝素鈣）、華法林等。低分子量肝素鈣因價格低廉、療效顯著等優(yōu)勢，在各級醫(yī)療機構中廣泛使用，是抗凝治療的首選用藥。但低分子量肝素鈣需皮下注射，要專業(yè)護士操作，不便院外給藥，注射時產(chǎn)生的疼痛也造成患者拒用率高、依從性差。還有資料[16]顯示，即使患者完成整個低分子量肝素的抗凝過程， 仍有10%的風險發(fā)生DVT。新型抗凝藥阿哌沙班于2011年5 月在歐盟獲批上市， 較傳統(tǒng)抗凝劑具有以下優(yōu)勢[17～19]：（1）是一種特異性強的直接Xa 因子抑制劑抗凝藥，能阻斷內(nèi)、外源性凝血途徑；（2）口服給藥，無注射痛苦，患者依從性高；（3）主要通過CYP3A4代謝，大部分經(jīng)糞便排泄，輕、中度肝腎功能不全者可以使用；（4）藥效受食物、藥物影響小，可恒定劑量給藥，無須長期監(jiān)測凝血指標；（5）對血小板的功能無明顯影響， 出血風險較小。 此外， 阿哌沙班與LMHW 相比，每治療1 000 例患者，可減少7 例癥狀性DVT 的發(fā)生，且不增加大出血事件[20]。 本研究中，DVT 發(fā)生率B 組（5.7%）較A 組低（25.7%），差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；兩組出血事件發(fā)生率相比，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。 這表明阿哌沙班較低分子量肝素鈣療效更佳，出血風險相當，這與劉從威等[21]報道結果一致。 Lassen 等[22]在全球多中心、大型隨機對照的ADVANCE-2 與ADVANCE-3 研究中，共納入8 464 例患者，隨機分配至低分子量肝素組和阿哌沙班組，結果顯示，阿哌沙班預防VTE的效果比低分子量肝素更優(yōu)，出血事件相似。 劉寶等[23]對骨科大手術后預防DVT 的成本-效益進行分析，結果表明，在中國目前的經(jīng)濟學評價模型下，對TKA 和THR 患者而言，阿哌沙班具有長期應用的經(jīng)濟學優(yōu)勢。

綜上所述，阿哌沙班對老年髖部周圍骨折患者圍手術期DVT 的預防效果較低分子量肝素鈣更佳，且不會增加出血風險。