?？稍?，蔣法興，常瑞雪，張思平

（中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院，安徽 合肥 230000）

中毒性表皮壞死松解癥（toxic epidermal necrolysis, TEN）是一種主要由藥物過(guò)敏所致的嚴(yán)重的皮膚黏膜急性疾病。1956年，Alan Lyell[1]發(fā)現(xiàn)了4例發(fā)疹性病例，均以“主觀癥狀和客觀表現(xiàn)上類似皮膚燙傷”為特點(diǎn)，他稱之為“中毒性表皮壞死松解”。TEN的發(fā)病率低，但死亡率可高達(dá)25%～35%[2]，常見(jiàn)于女性及伴有較多基礎(chǔ)疾病的中老年人群。90%～95%以上的患者系藥物引起，常見(jiàn)的致敏藥物包括磺胺類、非甾體抗炎藥、抗生素類、抗癲癇藥等。其臨床特征性表現(xiàn)為發(fā)熱、皮膚及黏膜的疼痛、紅斑基礎(chǔ)上的大皰、廣泛的表皮剝脫及肝腎功能異常等系統(tǒng)損害?，F(xiàn)對(duì)本院2016年1月至2020年2月收治的15例中毒性表皮壞死松解癥患者的臨床資料進(jìn)行分析，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集本院2016年1月至2020年2月確診的15例中毒性表皮壞死松解癥患者的臨床資料，其中男性5例（33.3%），女性10例（66.7%），平均年齡為53歲。除1例自動(dòng)出院外，其余均治愈出院，平均住院日為18d。本次研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》[3]相關(guān)原則，均征得患者或其親屬同意并簽署知情同意書(shū)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) TEN的診斷標(biāo)準(zhǔn)：① 發(fā)疹前有明確的用藥史；② 大皰及皮膚松解面積/總體表面積的比值＞30%，或累計(jì)3個(gè)不同的解剖部位；③ 非靶形紅斑基礎(chǔ)上出現(xiàn)水皰或大皰；④ 皮損主要出現(xiàn)在軀干、會(huì)陰部等非曝光部位；⑤ 松解的表皮面積＞300mm2。⑥ 較多的累及黏膜。⑦ 尼氏征陽(yáng)性。⑧ 發(fā)熱。⑨ 皮膚觸痛及紅斑可在48h內(nèi)迅速出現(xiàn)[4、5]。

1.3 方法 對(duì)15例TEN患者的發(fā)病誘因、臨床特征、實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)及診療方法進(jìn)行系統(tǒng)分析、歸納總結(jié)。

2 結(jié)果

2.1 發(fā)病誘因 TEN的發(fā)病90%～95%系由藥物致敏。15例患者中，能明確致敏藥物的有14例。致敏藥物中以抗癲癇藥最為多見(jiàn)，為6例（40%），主要為拉莫三嗪和苯妥英鈉；其次為抗生素2例（13.3%）、化療藥物2例（13.3%）、別嘌醇2例（13.3%）；最后為磺胺類、解熱鎮(zhèn)痛類、中藥各1例（6.7%）。具體分類詳見(jiàn)表1。

表1 15例TEN患者可疑致敏藥物分類（n=15）

2.2 臨床主要特征及實(shí)驗(yàn)室檢查 15例TEN患者的前驅(qū)癥狀均表現(xiàn)為發(fā)熱、黏膜糜爛、皮膚觸痛、紅斑等。在病程中出現(xiàn)肝功能異常9例（60%），表現(xiàn)為肝酶及膽紅素升高；腎功能損害5例（33.3%），表現(xiàn)為尿蛋白陽(yáng)性，尿素氮、肌酐升高；肺部感染10例（66.7%），表現(xiàn)為咳嗽、咳痰、肺部CT示炎癥、痰培養(yǎng)異常等；口腔真菌感染4例（26.7%），表現(xiàn)為口腔黏膜白斑、口腔分泌物真菌培養(yǎng)陽(yáng)性；皮膚感染8例（53.3%），最常見(jiàn)的病原菌為金黃色葡萄球菌、溶血葡萄球菌、銅綠假單胞菌等；電解質(zhì)紊亂10例（66.7%），表現(xiàn)為低鈉低氯血癥、低鉀血癥等；其他包括血液系統(tǒng)異常、心功能異常、病毒感染等。但是低蛋白血癥幾乎見(jiàn)于所有患者。

2.3 SCORTEN評(píng)分 采用SCORTEN（severity-of- illness score for toxic epidermal necrolysis）評(píng)分系統(tǒng)對(duì)15例TEN患者的嚴(yán)重程度及預(yù)后進(jìn)行評(píng)估。其中大于或等于3分的為9例（60%），詳見(jiàn)表2。

表2 15例TEN患者的SCORTEN評(píng)分

2.4 診療方法及預(yù)后 15例TEN患者入院后，均予以單間隔離，暴露療法，病房?jī)?nèi)紫外線定期殺菌，烤燈照射，口、眼、生殖器黏膜護(hù)理，破潰糜爛面予以燙傷紗布（本院中藥房自制）外敷，保肝，抑酸，補(bǔ)充電解質(zhì)、白蛋白，以及營(yíng)養(yǎng)支持治療，其中有6例（40%）輸注血漿。這些患者入院后均系統(tǒng)使用糖皮質(zhì)激素（以甲潑尼龍計(jì)算）（1～1.5）mg/（kg·d），4例（26.7%）重癥患者使用糖皮質(zhì)激素改良沖擊療法治療，即甲潑尼龍第一天300mg、第二天200mg、第三天100mg，第四天恢復(fù)為常規(guī)劑量；同時(shí)聯(lián)合靜脈使用丙種球蛋白（IVIG）0.4g/kg，連續(xù)使用（5～7）d。

15例患者在病程中均出現(xiàn)了繼發(fā)性感染，如肺部感染、皮膚感染、口腔黏膜感染等。根據(jù)既往臨床經(jīng)驗(yàn)及藥敏結(jié)果，選擇敏感的抗生素及抗病毒藥物。15例患者中14例治愈好轉(zhuǎn)出院，其中1例患者出現(xiàn)昏迷后自動(dòng)出院。

3 討論

TEN是一種嚴(yán)重的皮膚黏膜急性疾病，常常合并多系統(tǒng)的損害，由于表皮大面積的剝脫，常伴有嚴(yán)重的并發(fā)癥。TEN的發(fā)病機(jī)制仍未完全明確，有證據(jù)顯示TEN與機(jī)體對(duì)致敏藥物代謝的中間產(chǎn)物的解毒能力受損有關(guān)，中間產(chǎn)物與機(jī)體組織形成抗原復(fù)合物，而后引起免疫反應(yīng)[6]。尚未完全確認(rèn)的某些細(xì)胞和細(xì)胞因子之間發(fā)生相互作用，使單核細(xì)胞分泌的膜聯(lián)蛋白A1和角質(zhì)形成細(xì)胞上的FasL、CTL細(xì)胞、NK細(xì)胞、NKT細(xì)胞分泌的顆粒溶酶高表達(dá)，引起角質(zhì)形成細(xì)胞大面積壞死凋亡[7]。

藥物是導(dǎo)致TEN發(fā)病的主要原因，并且常有潛伏期。目前最常見(jiàn)的可疑致敏藥物主要是磺胺類、抗生素類、非甾體類抗炎藥、抗癲癇藥、別嘌醇類等。本組患者中的致敏藥物主要為抗癲癇藥，以拉莫三嗪和苯妥英鈉為主，其次是抗生素、化療藥及別嘌醇類。研究表明藥物過(guò)敏反應(yīng)與個(gè)體的遺傳因子有一定的關(guān)系，隨著基因檢測(cè)的發(fā)展，使用藥物前檢測(cè)相應(yīng)的等位基因能夠有效減低藥物誘導(dǎo)TEN的風(fēng)險(xiǎn)。例如HLA-B*57:01等位基因與阿巴卡韋引起的TEN有關(guān)等[8]。

TEN的初始癥狀表現(xiàn)為發(fā)熱、眼部不適感、吞咽疼痛，上述癥狀可出現(xiàn)在發(fā)疹前（1～3）d。皮疹多首發(fā)于軀干部，而后蔓延至面頸部及四肢。90%以上的患者出現(xiàn)口腔、眼、外生殖器黏膜的破潰糜爛，更有25%的患者呼吸道黏膜上皮受累。皮損由早期的紅斑、斑疹迅速進(jìn)展為暗灰色斑疹、水皰或大面積表皮剝脫、尼氏征陽(yáng)性。該病不僅累及皮膚、黏膜，同時(shí)也會(huì)引起多臟器及多系統(tǒng)的損害。如累及肝臟時(shí)會(huì)引起肝酶及膽紅素升高；累及腎臟時(shí)會(huì)引起尿素氮、肌酐升高等。本次研究中，可見(jiàn)繼發(fā)性感染及電解質(zhì)紊亂是TEN的常見(jiàn)并發(fā)癥，繼發(fā)性感染以肺部感染及皮膚感染多見(jiàn)，這可能與患者大面積表皮剝脫、長(zhǎng)期臥床、廣譜抗生素的使用、激素及免疫抑制劑使用相關(guān)。

SCORTEN評(píng)分是對(duì)TEN患者的嚴(yán)重程度及預(yù)后進(jìn)行評(píng)估，評(píng)分越高，死亡率越高。本次研究中，其中大于或等于3分的為9例（60%），其中1例經(jīng)過(guò)轉(zhuǎn)入ICU搶救后治愈，還有1例出現(xiàn)昏迷、意識(shí)障礙后自動(dòng)出院。

目前對(duì)于TEN仍無(wú)標(biāo)準(zhǔn)化的治療方案，系統(tǒng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素為主要的治療方法，但仍存在爭(zhēng)議，主要由于糖皮質(zhì)激素會(huì)增加繼發(fā)性感染的風(fēng)險(xiǎn)，并且可減緩表皮的生長(zhǎng)速度。本次研究中，15例患者均系統(tǒng)使用了糖皮質(zhì)激素，其中4例患者早期使用了糖皮質(zhì)激素改良沖擊療法有效地抑制了病情的快速發(fā)展。IVIG可抑制表皮細(xì)胞的凋亡，降低Fas/FasL的表達(dá)，導(dǎo)致抑制T細(xì)胞增多，輔助T細(xì)胞減少，從而抑制疾病的發(fā)展[9]，另外，IVIG還起到預(yù)防感染的作用。因此在治療TEN中，IVIG可作為治療的一線用藥。本組15例患者入院后均靜脈應(yīng)用了IVIG（0.4g/kg），連續(xù)使用（5～7）d，在促進(jìn)表皮恢復(fù)、降低繼發(fā)感染方面均取得了滿意的效果。

另外，支持治療也是TEN治療的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，包括血容量不足、電解質(zhì)紊亂、繼發(fā)性感染等。首先需要單間隔離，暴露療法，病房?jī)?nèi)紫外線定期殺菌，盡量保持周圍環(huán)境無(wú)菌；其次由于TEN患者大面積的表皮剝脫及口腔黏膜受累，從而導(dǎo)致體液丟失嚴(yán)重，電解質(zhì)紊亂，低蛋白血癥等，需要合理補(bǔ)充水、電解質(zhì)、白蛋白等；再次是皮膚破潰面的護(hù)理，保持破潰面的清潔，加強(qiáng)糜爛面的換藥；最后是預(yù)防并治療繼發(fā)性感染，根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)及藥敏結(jié)果，選擇敏感的藥物。

綜上所述，對(duì)于確診的TEN患者，盡早系統(tǒng)地使用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合靜脈應(yīng)用IVIG可極大降低死亡率，積極支持治療，預(yù)防及治療并發(fā)癥，可獲得臨床滿意療效。