譚鈺思，樊建剛，2△

(1.遵義醫(yī)科大學(xué)，貴州 遵義 563000；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科，四川 成都 610072)

患者，男，70 歲，因“反復(fù)右側(cè)鼻阻伴流膿涕1月余”于 2020 年6月23日來我院就診。1月余前，患者無明顯誘因出現(xiàn)右側(cè)鼻阻伴流膿涕，伴右側(cè)顏面部腫脹，無鼻出血呼吸不暢等不適。既往史、個(gè)人史及家族史無特殊。入院查體：T：36.2 ℃，P：106次/分，R：20次/分，BP：136/77 mmHg，外鼻無畸形，右側(cè)顏面部腫脹，鼻腔黏膜充血水腫，右側(cè)鼻腔可見大量膿性分泌物，右側(cè)鼻腔狹窄，鼻中隔向右側(cè)明顯偏曲，左側(cè)鉤突肥厚。實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù) 9.91×109/L，中性粒細(xì)胞數(shù)7.581×109/L，超敏C反應(yīng)蛋白 58.19 mg/L，PCT：4.24 ng/ml，肌酐：106.2 μmol/L，尿常規(guī)：潛血(++)，蛋白(+)，副鼻竇CT：①鼻中隔居中、雙側(cè)下鼻甲肥大；②右側(cè)鼻道、右側(cè)上頜竇、右側(cè)篩竇竇腔內(nèi)見軟組織影填塞，鼻咽右側(cè)壁增厚，右側(cè)上頜竇竇口擴(kuò)大，部分骨質(zhì)吸收，右側(cè)上頜竇其余各壁骨質(zhì)增厚，考慮感染性病變；③雙側(cè)蝶竇被膜增厚，見圖1。胸部CT：①雙肺輕度小葉中心型肺氣腫；②右肺下葉片狀影、條索影；考慮慢性炎癥，右側(cè)肋胸膜后下份增厚；③右肺上葉尖段、左肺下葉背段、左肺上葉前段各見一磨玻璃影；④冠狀動(dòng)脈鈣化，見圖2a。初步診斷①真菌性鼻竇炎？②慢性鼻竇炎急性發(fā)作。入院后給予頭孢硫咪2 g q12 h靜脈滴注及鼻腔沖洗?；颊哂谌朐汉蟮?日出現(xiàn)發(fā)熱，最高體溫達(dá)40.5 ℃，更換為鹽酸莫西沙星 400 mg qd靜脈滴注，體溫恢復(fù)正常，并于6月30日行全麻鼻內(nèi)鏡下右側(cè)篩竇、上頜竇功能性開放+右側(cè)中鼻甲部分切除+右側(cè)下鼻甲部分切除+右側(cè)鼻腔壞死組織清創(chuàng)+右側(cè)上頜竇內(nèi)容物清除術(shù)。術(shù)中見：右側(cè)鼻腔見大量膿性分泌物，右側(cè)中鼻甲黏膜、篩竇黏膜、上頜竇竇口黏膜、上頜竇竇內(nèi)黏膜及右鼻底黏膜蒼白廣泛糜爛，上頜竇內(nèi)可見大量膿性分泌物填充，上頜竇內(nèi)骨質(zhì)增生，右側(cè)下鼻甲、鼻底骨質(zhì)可見侵襲破壞。術(shù)后病檢提示：“右側(cè)中鼻甲”：送檢黏膜間質(zhì)多量淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤。“右側(cè)上頜竇內(nèi)容物”：送檢均為壞死組織。“右側(cè)篩竇黏膜”送檢黏膜為壞死組織，急慢性炎細(xì)胞浸潤’“上頜竇黏膜”：送檢大部分為壞死組織及少許纖維組織，急慢性炎細(xì)胞浸潤。術(shù)后繼續(xù)給予抗感染治療。術(shù)后第三日，患者再次出現(xiàn)高熱至39 ℃，更換抗生素為頭孢唑肟鈉 0.5 g q8 h。結(jié)合術(shù)中所見、病理檢查結(jié)果及實(shí)驗(yàn)室結(jié)果，不排除自身免疫系統(tǒng)疾病，進(jìn)一步完善檢查，結(jié)果示：抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(ANCA)陽性；紅細(xì)胞沉降率(ESR) 120 mm/h，修正診斷為：肉芽腫性血管炎(granulomatosis with polyangiitis，GPA)。后轉(zhuǎn)入風(fēng)濕內(nèi)科治療，給予甲潑尼龍琥珀酸鈉 40 mg qd靜脈滴注，并于 7月 21 日始行化療，化療方案為：環(huán)磷酰胺0.4 g qd靜脈滴注，化療順利，不良反應(yīng)輕微，病情明顯緩解后出院?；颊哂?月病情逐漸惡化，原有癥狀逐漸加重，且出現(xiàn)氣緊、心累、胸悶、發(fā)熱等肺部癥狀，查體示雙肺呼吸音減弱，雙肺聞及散在濕啰音。胸部CT示：雙肺多葉段散在磨玻璃影、絮狀物，部分胸膜粘連，見圖2b。血細(xì)胞分析：WBC 10.1×109/L；余無特殊。對癥治療后效果不佳，之后病情進(jìn)一步加重，于 2020 年 9月27日因肺部感染不能控制，呼吸衰竭搶救無效去世。

圖1 副鼻竇CT

圖2 胸部CT a：首次入院時(shí)；b：病情惡化

討論GPA既往被稱為韋格納肉芽腫( Wegener’s granulomatosis，WG)。2011年，基于其臨床及病理生理學(xué)特征，美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)、美國腎臟病學(xué)會(huì)及歐洲風(fēng)濕病學(xué)會(huì)聯(lián)合提出將WG改稱為GPA 。GPA 是一種與ANCA密切相關(guān)的影響中、小血管的自身免疫性疾病[1]，其病理特點(diǎn)為非干酪性肉芽腫，急/慢性炎癥、壞死以及小血管炎。主要以侵犯上呼吸道、肺及腎臟為其經(jīng)典特征[2]，也可累及眼、耳、神經(jīng)系統(tǒng)、心臟、皮膚等幾乎全身任何器官。GPA的具體病因雖尚不明確，但普遍認(rèn)為是遺傳免疫背景下由環(huán)境感染等因素引發(fā)的[3]。

GPA好發(fā)于40～50歲，男性發(fā)病率略高于女性。高達(dá)85%的GPA患者有鼻部癥狀，近1/3的患者僅表現(xiàn)為鼻竇炎[4]，主要臨床表現(xiàn)為鼻塞、鼻腔分泌物、鼻腔結(jié)痂、嗅覺下降、溢淚等。當(dāng)鼻中隔受侵糜爛而導(dǎo)致穿孔時(shí)會(huì)伴有口哨癥狀，甚至進(jìn)一步發(fā)展會(huì)導(dǎo)致外鼻畸形[5]。暫還沒有證據(jù)表明GPA患者有特征的鼻竇CT表現(xiàn)，一項(xiàng)回顧性研究表明超過90%的患者鼻部CT有病理改變，主要為粘膜增厚(87.7%)、骨質(zhì)破壞(59.9%)和新骨形成(56.1%)。約59.4%的GPA患者可以看到鼻中隔穿孔，鼻竇的完全骨性閉塞則很少見，僅18.1%的患者可以觀察到，這是GPA后期的經(jīng)典表現(xiàn)[4]。早期GPA患者的鼻竇CT與普通鼻竇炎很難鑒別，通常均表現(xiàn)為鼻腔黏膜增厚、副鼻竇內(nèi)軟組織影或積液填充，但結(jié)節(jié)狀增厚可能提示GPA[5]。中晚期患者可見鼻竇骨質(zhì)破壞、新骨形成、骨性鼻中隔及鼻甲破壞消失。上頜竇最易受侵，其次是篩竇和蝶竇，額竇最少見[4]。影像學(xué)上GPA需與淋巴瘤、結(jié)節(jié)病相鑒別，淋巴瘤通常表現(xiàn)為大的軟組織腫塊以及硬腭缺損，而結(jié)節(jié)病與GPA很難區(qū)分，值得注意的是GPA更傾向?qū)Ρ侵懈艉捅羌椎母g[1]。經(jīng)典GPA患者的肺部影像學(xué)表現(xiàn)兩側(cè)肺內(nèi)多發(fā)、多形、多變的結(jié)節(jié)灶和/或腫塊，可伴有空洞形成[6]。

GPA在我國很少見，且可累及全身多個(gè)器官，臨床表現(xiàn)復(fù)雜，早期確診難度很大，很容易導(dǎo)致漏診、誤診。根據(jù)美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(ACR)在1990年制定的GPA診斷標(biāo)準(zhǔn)，下列4項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)中有2項(xiàng)以上符合即可診斷：①鼻或口腔受侵犯；②胸部X射線顯示肺部結(jié)節(jié)、固定肺浸潤或空洞；③鏡下血尿>5個(gè)紅細(xì)胞/HP或紅細(xì)胞管型；④病理提示動(dòng)脈內(nèi)或動(dòng)脈血管周圍區(qū)的肉芽腫性炎癥[5]。同時(shí)，ANCA陽性對GPA的診斷具有重要意義，在90%～95%的GPA中晚期患者中可檢測出ANCA的升高，但值得注意的是，當(dāng)GPA尚處于疾病局限期時(shí)，可能不能檢出ANCA[5]。此外，對受侵組織進(jìn)行病理活檢有助于診斷。然而，僅有16% GPA患者的鼻腔組織病檢呈經(jīng)典的肉芽腫、血管炎和局灶性壞死[7]。

目前對于GPA尚無治愈的方法，對于尚未累及重要器官者一般使用糖皮質(zhì)激素和甲氨蝶呤，對于侵犯腎臟及呼吸道甚至威脅生命的GPA患者，糖皮質(zhì)激素和環(huán)磷酰胺的聯(lián)合治療為目前主要治療手段[7]。最近，腫瘤壞死因子-α、B細(xì)胞抗體(利妥昔單抗)等也被運(yùn)用在難治性復(fù)發(fā)性GPA的治療中[8]。鼻腔局部生理鹽水沖洗也可作為輔助的治療手段，以便于鼻腔分泌物的清洗[5]。未及時(shí)治療的GPA患者2年內(nèi)死亡率可高達(dá)90%，死因主要是腎衰竭和/或呼吸衰竭[3]。預(yù)后不僅取決于病變本身，還包括治療對其他器官的損害。因此早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療對預(yù)后及患者生存期具有重要意義。

本病臨床少見，癥狀多樣無特異性。本例患者以鼻阻伴流膿涕首診于耳鼻咽喉頭頸外科入院，但反復(fù)出現(xiàn)高熱且抗感染效果差、病檢提示大量壞死組織及腎臟受損，最終確診GPA。這提示臨床工作者需了解GPA的臨床表現(xiàn)、影像學(xué)和病理特點(diǎn)，當(dāng)疾病侵犯多個(gè)系統(tǒng)，抗生素治療無效時(shí)需要警惕本病的可能。