王瓊 趙偉 王元姣*

腦卒中是僅次于缺血性心臟病的全球第二大死亡原因，其具有高發(fā)病率、高致殘率和高復(fù)發(fā)率的特點(diǎn)［1］。全球超過2/3 的腦卒中死亡發(fā)生在發(fā)展中國家［2］，在發(fā)展中國家中，中國腦卒中患者的數(shù)量是冠心病的三倍以上［3］。過去30 年中，發(fā)達(dá)國家腦卒中發(fā)病率下降了42%，而在發(fā)展中國家增長＞100%［3］，表明相對健康的生活方式和先進(jìn)的醫(yī)療手段可降低腦卒中風(fēng)險［4］。大量研究表明，腦卒中可能涉及多種危險因素，包括性別、年齡、吸煙、飲酒、糖尿病和缺乏運(yùn)動等［5-7］。對腦卒中所涉及的各個方面（包括危險因素、結(jié)局、中風(fēng)恢復(fù)和預(yù)防）的了解可以提供新的治療思路。本文回顧了本院近2 年349 例含腦卒中和非腦卒中的住院病歷資料，經(jīng)文獻(xiàn)檢索和臨床經(jīng)驗(yàn)相結(jié)合，篩選出腦卒中的相關(guān)危險因素，并通過預(yù)測因子構(gòu)建風(fēng)險預(yù)測模型。臨床醫(yī)生可根據(jù)列線圖對高?；颊哌M(jìn)行有效干預(yù)，降低腦卒中的發(fā)生率。

1 材料與方法

1.1 一般資料 回顧2017 年6 月至2020 年5 月期間腦卒中和非腦卒中住院患者349 例的病歷資料。從中提取患者的年齡、性別等基本信息及高血壓、糖尿病等疾病狀況，從而分析腦卒中患者和非腦卒中患者的臨床特征。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》中腦卒中的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）首次發(fā)病者；（3）基本信息及疾病狀態(tài)完善者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并有嚴(yán)重臟器衰竭或多臟器功能障礙者；（2）患有惡性腫瘤者；（3）基本信息及疾病狀況缺失者；（4）患有精神疾病者。

1.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 利用Excel 2010 和SPSS 22.0 描述比較腦卒中組與非腦卒中組的基本信息及臨床疾病狀態(tài)分布，R（3.6.1）對數(shù)據(jù)進(jìn)行LASSO 分析，篩選出潛在的預(yù)測因子。根據(jù)LASSO 分析結(jié)果所納入的預(yù)測因子，進(jìn)行Logistics 多因素回歸分析，篩選具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的變量并構(gòu)建腦卒中的風(fēng)險預(yù)測模型，根據(jù)得到的列線圖將患者的各項(xiàng)影響因子量化。然后對預(yù)測模型予以外部驗(yàn)證，通過校準(zhǔn)曲線檢驗(yàn)、ROC 曲線及C 指數(shù)（C-index）評估已建立的模型。最后通過DCA分析，根據(jù)閾值概率得出患者的凈獲益率，指導(dǎo)臨床醫(yī)務(wù)人員及患者的二級預(yù)防。所有分析采用雙邊95%可信區(qū)間，P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 納入人群的基本信息及臨床特征 見表1。

表1 納入人群的基本信息及臨床特征［n（%）］

2.2 LASSO 回歸分析 Lasso 回歸分析是以縮小變量集（降階）為思想的壓縮估計(jì)方法。其通過構(gòu)造一個懲罰函數(shù)，可將變量的系數(shù)進(jìn)行壓縮并使某些回歸系數(shù)變?yōu)?，進(jìn)而達(dá)到選擇變量的目的［8］。將年齡、性別、吸煙等11 個變量納入LASSO 分析模型中，最終減少為8個潛在的預(yù)測因素，并且在LASSO 回歸模型中具有非零系數(shù)。

2.3 Logistics 回歸分析 經(jīng)LASSO 回歸模型最終篩選的8 個預(yù)測因子進(jìn)行Logistics 回歸分析，結(jié)果顯示，BMI與頸動脈斑塊差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其余預(yù)測因子差異均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.4 構(gòu)建腦卒中的預(yù)測模型 通過Logistics 回歸分析具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的預(yù)測因子構(gòu)建腦卒中預(yù)測模型，結(jié)果見圖1。通過該結(jié)果，可根據(jù)患者的基本信息和疾病特征，將預(yù)測因子所對應(yīng)的分值相加得到總分，從而推測該患者發(fā)生腦卒中的大致概率。

圖1 腦卒中風(fēng)險預(yù)測模型

圖2 腦卒中風(fēng)險預(yù)測模型的校準(zhǔn)曲線

圖3 腦卒中風(fēng)險預(yù)測模型的ROC曲線

2.5 預(yù)測模型的外部驗(yàn)證 通過另外80例符合納入標(biāo)準(zhǔn)的住院患者進(jìn)行外部驗(yàn)證，結(jié)果顯示腦卒中風(fēng)險預(yù)測模型的校準(zhǔn)曲線顯示出良好的一致性（見圖2）。其次，該人群的預(yù)測列線圖的C 指數(shù)為0.833（95%CI：0.749～0.917），外部驗(yàn)證的C 指數(shù)為0.817，表明該預(yù)測模型具有良好的辨識度。另外，ROC 分析顯示其曲線下面積為0.812（見圖3），結(jié)果表明該預(yù)測模型具有較好的準(zhǔn)確性。

2.6 臨床決策分析（DCA 分析） DCA 分析是指由醫(yī)務(wù)人員針對疾病的診斷和防治過程中風(fēng)險和獲益的不確定性，在充分調(diào)查已有證據(jù)，結(jié)合患者的實(shí)際情況，從中選擇最優(yōu)者進(jìn)行臨床實(shí)踐的決策過程。腦卒中預(yù)測模型的DCA 分析顯示（見圖4），如果患者發(fā)生腦卒中閾值確定為＞5%和＜91%時，該臨床預(yù)測模型是有意義的。

圖4 腦卒中風(fēng)險預(yù)測模型的臨床決策曲線分析

3 討論

目前，模型預(yù)測已廣泛應(yīng)用于腫瘤學(xué)和其他醫(yī)學(xué)的臨床預(yù)測，通過該模型可量化疾病的影響因素，預(yù)測腫瘤的生存率或疾病的發(fā)生率等，指導(dǎo)醫(yī)者做出更好的臨床決策。國際上現(xiàn)有的腦卒中風(fēng)險評分表，如Essen卒中風(fēng)險評分（Essen stroke risk score，ESRS）、卒中預(yù)測工具（stroke prognostic instrument，SPI），其在一定程度上有評估患者發(fā)生腦卒中的風(fēng)險作用，但不能給出具體的發(fā)病率。此外，國內(nèi)外報道腦卒中危險因素及預(yù)測中風(fēng)后不良結(jié)局發(fā)生率的文獻(xiàn)較多，但較少有通過列線圖預(yù)測腦卒中發(fā)生率的報道，因此本文通過6 個常見的變量構(gòu)建并驗(yàn)證了腦卒中風(fēng)險的預(yù)測模型，為高危患者提供了一種相對準(zhǔn)確的腦卒中預(yù)測工具。在本預(yù)測模型中，患者并發(fā)腦卒中與年齡、鍛煉、高血脂癥、糖尿病、房顫、高血壓相關(guān)。

年齡是腦卒中的一個重要影響因素，本資料結(jié)果顯示腦卒中的發(fā)病風(fēng)險隨年齡增長而增加。另外，缺乏鍛煉的人群腦卒中的發(fā)生率明顯偏高，多數(shù)文獻(xiàn)僅將缺乏鍛煉列為腦卒中的相關(guān)影響因素，無相關(guān)的臨床報道，多數(shù)報道集中在運(yùn)動對中風(fēng)患者預(yù)后的影響。在世界范圍內(nèi)，高血壓是最常見的可干預(yù)危險因素，本文的列線圖中，高血壓對腦卒中的權(quán)重僅次于高齡。相關(guān)研究顯示，腦卒中與高血壓之間的高伴隨率，除高血壓是首要危險因素外，還與動脈硬化相關(guān)，高血壓與動脈硬化、顱腦動脈狹窄可互為因果［9］。其可能機(jī)制是在長期高壓血流下，內(nèi)皮細(xì)胞損傷激活凝血系統(tǒng)而導(dǎo)致血栓形成，從而引起血管狹窄［3］。此外，報道顯示美國高血壓病知曉率為74%，藥物使用率為71.6%，血壓控制達(dá)標(biāo)率為46.5%，而同期我國高血壓病的知曉率約為44.7%，藥物使用率為28.2%，血壓控制達(dá)標(biāo)率僅為8.1%［10］。美國心臟病協(xié)會和全國聯(lián)合委員會建議對＞60 歲患者血壓應(yīng)控制在150/90 mmHg 以內(nèi)，而對于＜60 歲的患者，血壓＞140/90 mmHg 的患者需藥物干預(yù)。此外，患有糖尿病或慢性腎臟疾病患者的目標(biāo)血壓應(yīng)＜140/90 mmHg。當(dāng)然，控制血壓不僅可以通過降壓藥實(shí)現(xiàn)，生活方式的改變也至關(guān)重要，包括限鹽、減肥、低脂飲食、有氧運(yùn)動等。

心房顫動（AF）是主要的心律失常之一，導(dǎo)致心腦血管的高發(fā)病率和病死率，是缺血性中風(fēng)眾所周知的危險因素之一。在美國，AF 影響約300～500 萬人，至2050 年，預(yù)計(jì)將超過800 萬人［11］。在一般人群中，AF 的患病率約為3%，不同國家的患病率可能有所不同，在我國AF 的發(fā)病率約為0.9%［12］。對于房顫與中風(fēng)的機(jī)制關(guān)聯(lián)，流行病學(xué)提出了AF 導(dǎo)致中風(fēng)，中風(fēng)導(dǎo)致AF 以及AF 聯(lián)合其他因素導(dǎo)致中風(fēng)3 種解釋，具體涉及心房點(diǎn)-解剖重構(gòu)、局灶機(jī)制假說及多因素共同作用［13］。對于房顫的防治，與安慰劑相比，抗心律失常藥在延長房顫復(fù)發(fā)時間方面具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異［14］。來自加拿大的一項(xiàng)研究顯示［15］，將403 例患者隨機(jī)分配予以胺碘酮、索他洛爾或普羅帕酮，平均隨訪16 個月后發(fā)現(xiàn)，胺碘酮的房顫復(fù)發(fā)率為35%，而索他洛爾或普羅帕酮為63%。至于抗凝治療，由于風(fēng)險與收益之間的微妙平衡，研究人員已經(jīng)制定了指南，指出哪些患者需要抗凝治療，其中使用最廣泛的是CHA2DS2-VASc評分表［16］。

近年來，文獻(xiàn)指出將高脂血癥作為主要不良心血管事件的獨(dú)立預(yù)測因素。一項(xiàng)來自韓國的超過365 萬人的大型臨床研究顯示，膽固醇變異性是中風(fēng)和死亡率發(fā)展的獨(dú)立預(yù)測因子。較高的總膽固醇變異性和不良預(yù)后指標(biāo)之間存在劑量反應(yīng)關(guān)系［17］。但高脂血癥是中風(fēng)的可改變危險因素之一，具體措施包括控制飲食、適當(dāng)運(yùn)動和使用他汀類藥物，美國心臟協(xié)會指出，通過針對高脂血癥的治療，可將中風(fēng)的發(fā)病風(fēng)險降低30%［18］。此外，IA 類證據(jù)表明，在一級預(yù)防腦卒中方案中，無論LDL 水平正常與否，均可通過改變生活方式和使用藥物來治療高血壓和冠心病患者。

最后，流行病學(xué)研究表明，糖尿病是缺血性和出血性中風(fēng)公認(rèn)的獨(dú)立但可改變的危險因素［19］。糖尿病導(dǎo)致中風(fēng)的機(jī)制包括血管內(nèi)皮功能障礙，早期動脈僵硬度增加，全身性炎癥和毛細(xì)血管基底膜增厚，如與血糖水平正常的受試者相比，II 型糖尿病患者的動脈僵硬，彈性降低，更易導(dǎo)致腦血管意外，因此，對糖尿病患者的血糖管理及中風(fēng)后高血糖的管控對于改善預(yù)后至關(guān)重要。美國心臟協(xié)會和美國中風(fēng)協(xié)會關(guān)于急性缺血性中風(fēng)患者早期治療的指南建議，所有急性缺血性卒中患者24 h 內(nèi)血糖水平應(yīng)控制在7.8～10 mmol/L。盡管積極治療高血糖重要，但過度治療和降糖事件實(shí)際上會增加患者的死亡風(fēng)險，嚴(yán)重或長期的低血糖癥甚至?xí)?dǎo)致永久性腦損傷，應(yīng)謹(jǐn)慎使用。

綜上所述，本研究分析了腦卒中幾個常見的危險因素，并通過這些危險因素構(gòu)建了腦卒中風(fēng)險預(yù)測模型，外部驗(yàn)證顯示該預(yù)測模型具有較好的準(zhǔn)度。臨床醫(yī)生可以通過列線圖量化患者的危險因素，得出發(fā)生腦卒中的大致概率。因此，患者可通過改變生活方式，醫(yī)者對其進(jìn)行醫(yī)療干預(yù)降低腦卒中的發(fā)生風(fēng)險。但本文的預(yù)測模型未納入吸煙、飲酒、冠心病、心臟瓣膜病等危險因素，盡管這些因素在許多文獻(xiàn)中有報道，因此需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量使預(yù)測模型更加完善。其次，本研究納入的人群只涉及本院，這可能對結(jié)果造成一定程度的偏倚，期待下一步可進(jìn)行多中心、大樣本的臨床研究。