任曉宇

（天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 301617）

0 引言

復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)是構(gòu)成復(fù)雜系統(tǒng)的基本框架，由節(jié)點(diǎn)和節(jié)點(diǎn)間的連線(xiàn)所組成，節(jié)點(diǎn)表示系統(tǒng)的各個(gè)元素，而連線(xiàn)則表示元素間的相互作用[1]。針對(duì)各種疾病尤其是冠心病的復(fù)雜性，利用復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)挖掘冠心病的中醫(yī)辨證治療經(jīng)驗(yàn)已經(jīng)成為研究熱點(diǎn)，而中醫(yī)復(fù)方的多成分和君臣佐使配伍特點(diǎn)，采用復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行研究是可行的[2]。

冠心病屬中醫(yī)學(xué)“胸痹”“心痛”等病范疇，中醫(yī)學(xué)認(rèn)為本病病機(jī)為“本虛標(biāo)實(shí)，虛實(shí)夾雜”，8129例冠心病患者中醫(yī)證候?qū)W臨床流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，證屬血瘀證者占77.52%，痰濁證占43.67%，其中痰多屬熱痰，痰熱瘀結(jié)已成為冠心病較常見(jiàn)的中醫(yī)證候表現(xiàn)[3]。本研究將發(fā)表的中醫(yī)藥治療冠心病痰熱瘀結(jié)證臨床研究中所涉及的方藥進(jìn)行分析，并基于有效病例運(yùn)用復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)方法總結(jié)用藥規(guī)律。

1 資料與方法

1.1 一般資料。以“冠心病、心絞痛、胸痹、心痛、真心痛、痰熱血瘀、瘀熱互結(jié)、痰熱瘀結(jié)、痰瘀互結(jié)、痰血瘀滯、痰瘀痹阻、痰瘀滯絡(luò)、痰結(jié)血瘀、痰濁瘀阻”等為檢索詞，檢索2000年至2020年中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方和維普等中文數(shù)據(jù)庫(kù)中涉及中藥復(fù)方治療冠心病痰熱瘀結(jié)證的相關(guān)文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索辦法。制定相關(guān)文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究類(lèi)型：所有冠心病痰瘀互結(jié)證治療性文獻(xiàn)，包括臨床觀(guān)察、典型醫(yī)案等文獻(xiàn)。②干預(yù)措施：包括經(jīng)方、自擬方、單味中藥等。文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)：排除綜述類(lèi)、隨機(jī)對(duì)照研究、方藥機(jī)制、藥理、藥效等文獻(xiàn)。共搜索到文獻(xiàn)179篇，經(jīng)過(guò)文獻(xiàn)篩選共遴選出符合條件的文獻(xiàn)36篇，涉及中藥129味。

1.3 研究方法?；谥嗅t(yī)藥治療冠心病痰熱瘀結(jié)證的有效臨床研究，依據(jù)中藥的同現(xiàn)關(guān)系選擇一定閾值以上的中藥，利用Gephi軟件中的快速模塊性?xún)?yōu)化方法構(gòu)建中藥之間的網(wǎng)絡(luò)，兩個(gè)中藥同時(shí)出現(xiàn)的處方越多，連接這兩個(gè)中藥的邊的權(quán)重值就越大，表明兩個(gè)中藥關(guān)系越緊密。古方及臨床復(fù)方數(shù)據(jù)的研究表明，中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下的中藥配伍過(guò)程具有無(wú)尺度復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)現(xiàn)象[4]，無(wú)尺度網(wǎng)絡(luò)的主要特征是網(wǎng)絡(luò)中大部分節(jié)點(diǎn)只和很少節(jié)點(diǎn)連接，而只有少數(shù)節(jié)點(diǎn)會(huì)和較多節(jié)點(diǎn)連接，這些節(jié)點(diǎn)即代表了中醫(yī)處方中的核心組織結(jié)構(gòu)，是臨床醫(yī)生處方的思維結(jié)構(gòu)、知識(shí)貯備和臨床經(jīng)驗(yàn)的體現(xiàn)。描述復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的統(tǒng)計(jì)特性有許多概念和方法，網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)主要通過(guò)分析研究節(jié)點(diǎn)的指標(biāo)[5]有：度，度中心性，聚類(lèi)系數(shù)，特征向量中心度，模塊化等，研究邊連接性的指標(biāo)是網(wǎng)絡(luò)直徑，包括平均路徑長(zhǎng)度，介數(shù)中心度，親密中心度等。其中，度值反應(yīng)的是目標(biāo)節(jié)點(diǎn)與其他節(jié)點(diǎn)的連通能力，介數(shù)中心度則反應(yīng)目標(biāo)節(jié)點(diǎn)在與其他節(jié)點(diǎn)相連的最短路徑上出現(xiàn)的頻率，親密中心度反應(yīng)的是目標(biāo)節(jié)點(diǎn)在網(wǎng)絡(luò)圖中的中心位置程度，若親密度越大，該節(jié)點(diǎn)越重要，通過(guò)該節(jié)點(diǎn)信息能更快的傳播到整個(gè)網(wǎng)絡(luò)，三者被視為評(píng)價(jià)節(jié)點(diǎn)重要性的指標(biāo)。

2 結(jié)果

2.1 頻數(shù)統(tǒng)計(jì)。共收集中藥處方37個(gè)，出現(xiàn)中藥頻次477次，涉及中藥129種，出現(xiàn)頻次較高的藥物為：半夏（27例，5.66%）、丹參（23例，4.82%）、黃連（18例，3.77%）、川芎（17例，3.56%）、瓜蔞（16例，3.35%）、茯苓（16例，3.35%）、薤白（14例，2.94%）、陳皮（14例，2.94%）、郁金（13例，2.73%）、紅花（13例，2.73%）等。對(duì)中藥的功用及藥味藥性特點(diǎn)進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)使用最多的是活血藥（20%），其次是祛痰藥（16%），補(bǔ)虛藥（14%），理氣藥（13%），清熱藥（11%）等，藥味以辛、苦、甘為主，藥性以溫性為主。

2.2 復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析。通過(guò)復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析軟件Gephi 0.9.1，以建模方式對(duì)節(jié)點(diǎn)與邊的關(guān)系建立網(wǎng)絡(luò)模型，運(yùn)用過(guò)濾、分割、模塊化、布局等特殊算法將復(fù)雜的關(guān)系通過(guò)可視化的方式呈現(xiàn)出來(lái)。以中藥為節(jié)點(diǎn)，配伍關(guān)系為邊，邊的權(quán)重為中藥配伍的頻次，建立中藥配伍網(wǎng)絡(luò)，該網(wǎng)絡(luò)共有129個(gè)節(jié)點(diǎn)，1818條邊。

2.2.1 中藥配伍復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的距離分析：復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)中連接兩個(gè)節(jié)點(diǎn)的最短路徑稱(chēng)為這兩個(gè)節(jié)點(diǎn)之間的距離。該復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的平均路徑長(zhǎng)度為1.79，最大距離為3（距離為1表示兩藥直接相連，距離為 2表示兩藥需要第3個(gè)藥物間接相連，以此類(lèi)推）。該網(wǎng)絡(luò)中大多數(shù)藥物的距離為1或2，提示各藥物間的聯(lián)系較為緊密，見(jiàn)表1。

表1 中藥網(wǎng)絡(luò)距離分析

2.2.2 中藥配伍復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的中心性分析：中心性研究可以發(fā)現(xiàn)復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)中的重要節(jié)點(diǎn)[6]，具有重要的應(yīng)用價(jià)值。通過(guò)中心性分析可以發(fā)現(xiàn)中藥配伍網(wǎng)絡(luò)中具有重要作用的藥物，對(duì)核心藥物進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析即可找到相應(yīng)的核心藥對(duì)。采用度中心性（即網(wǎng)絡(luò)中一個(gè)節(jié)點(diǎn)與其它所有節(jié)點(diǎn)相聯(lián)系的程度）來(lái)描述某節(jié)點(diǎn)在網(wǎng)絡(luò)中的重要性，節(jié)點(diǎn)的度中心性越大，說(shuō)明其在網(wǎng)絡(luò)中越重要[7]。經(jīng)計(jì)算，網(wǎng)絡(luò)中各中藥度中心性分布，129種中藥只有少數(shù)幾個(gè)藥物的度中心性比較大，是該網(wǎng)絡(luò)中的核心中藥，詳見(jiàn)表2。

表2 中藥的度中心性（前10位）

2.2.3 中藥配伍復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的模塊化分析：采用快速模塊性?xún)?yōu)化方法，對(duì)中藥網(wǎng)絡(luò)圖計(jì)算拓?fù)銴-20核心網(wǎng)絡(luò)圖得到47個(gè)節(jié)點(diǎn)，708條邊，并運(yùn)用模塊化整理出6個(gè)模塊，分別為模塊1主要是有清熱化痰功用的“黃連、半夏、陳皮、瓜蔞皮、白術(shù)、杏仁”；模塊2主要是有理氣活血功用的“刺五加、丹參、黃芪、當(dāng)歸、紅花、太子參、川楝子”；模塊3主要是有清熱安神功用的“山茱萸、牡丹皮、黃柏、澤瀉、熟地黃、淫羊藿、白芍、山藥、酸棗仁”；模塊4主要是有理氣消食功用的“麥冬、黃精、竹葉、枳殼、桔?！?；模塊5主要是有化痰祛瘀功用的“天麻、茯苓、地龍、赤芍、瓜蔞”；模塊6主要是有補(bǔ)血活血功用的“當(dāng)歸、甘草”。

3 討論

中醫(yī)藥在冠心病的綜合治療中占有重要地位，現(xiàn)在痰熱瘀結(jié)證已成為冠心病較常見(jiàn)的中醫(yī)證候表現(xiàn)，對(duì)冠心病痰熱瘀結(jié)證型綜合治療的有效病例的用藥規(guī)律進(jìn)行深層挖掘，有助于總結(jié)中醫(yī)藥在治療中的治療原則及組方規(guī)律。本文應(yīng)用復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)方法對(duì)痰熱瘀結(jié)證冠心病的方劑進(jìn)行了挖掘研究，應(yīng)用中心度分析發(fā)現(xiàn)了相對(duì)重要的核心藥物[8-9]。

從文獻(xiàn)中整理的結(jié)果可以看出，在冠心病痰熱瘀結(jié)證型的治療過(guò)程中，中醫(yī)中藥發(fā)揮了不可替代的作用，臨床中使用頻率超過(guò)3%的藥物包括半夏、丹參、黃連、川芎、瓜蔞、茯苓，半夏味辛性溫而燥，為燥濕化痰、溫化寒痰要藥。丹參味苦性微寒，能通行血脈，祛瘀止痛，廣泛應(yīng)用于血脈瘀阻之胸痹心痛病。黃連為大苦大寒之品，常配伍半夏以清濕熱瘀結(jié)之痰。川芎為血中之氣藥，既能活血化瘀，又能行氣止痛，善治氣滯血瘀之胸脅、腹部諸痛。瓜蔞能利氣開(kāi)郁，導(dǎo)痰濁下行而奏寬胸散結(jié)之效，治痰氣互結(jié)胸痹疼痛。藥味以辛、苦、甘三味運(yùn)用居多，辛味能活血化瘀、行氣發(fā)散、溫里散寒；苦味能燥濕祛痰；甘味能補(bǔ)虛益氣、緩急止痛。藥性中溫性與寒性居多，反映出痰熱瘀結(jié)證患者中痰與熱所占比重較大，溫以化痰，寒以清熱。

本研究中復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建以中藥為主，下一步將結(jié)合藥物的劑量、患者癥狀等來(lái)深入研究。同時(shí)，針對(duì)核心藥物組合將結(jié)合中醫(yī)癥狀、臨床評(píng)價(jià)等信息，分析獲得具有隨癥加減的個(gè)體化臨床處方，并形成可推廣應(yīng)用有效經(jīng)驗(yàn)方。