胡 浩 馮 佩 喻 茜 朱 蔚 郭倩嵐 李紅美△

【提 要】 目的 探討妊娠期女性收縮壓軌跡的變化模式與新生兒胎齡體重的關系。方法 采用回顧性隊列研究，收集江蘇省昆山地區(qū)2013-2017年進行產(chǎn)檢建卡(孕8～14周)并單胎分娩的63724名孕婦及其新生兒的資料，主要包括孕婦一般人口學特征、疾病史、妊娠期血壓監(jiān)測記錄、分娩信息，新生兒出生性別、體重等。通過 SAS 軟件Proc Traj程序?qū)⒃袐D妊娠期收縮壓變化軌跡模式分為四類，即低-穩(wěn)定軌跡型、正常-穩(wěn)定軌跡型、高-正常軌跡型、正常-高軌跡型，并根據(jù)分娩周數(shù)、性別及出生體重將新生兒出生體重分為小于胎齡兒(smaller for gestional age，SGA)、適于胎齡兒(appropriate for gestional age，AGA)及大于胎齡兒(larger for gestional age，LGA)。采用無序多分類logistic回歸模型分析孕婦不同的血壓軌跡變化模式與SGA及LGA的關聯(lián)性。結(jié)果 低-穩(wěn)定型、正常-穩(wěn)定型、高-正常型、正常-高型中SGA發(fā)生率分別為8.39%、8.37%、11.79%、16.12%，四組間的差異具有統(tǒng)計學意義；而四種不同血壓軌跡組LGA發(fā)生率分別為10.09%、11.63%、13.10%、11.81%，四組間差異亦有統(tǒng)計學意義。調(diào)整混雜因素后，在多因素logistic回歸分析中，與低—穩(wěn)定型相比，正常-穩(wěn)定型，高-正常型，正常-高型發(fā)生SGA的風險增加，其OR值(95%CI)分別為1.19(1.13～1.25)、1.52(1.02～2.32)、2.21(1.80～2.51)，而不同的血壓軌跡模式與LGA的關聯(lián)性未發(fā)現(xiàn)有統(tǒng)計學意義。結(jié)論 無論是妊娠早期高SBP還是妊娠期SBP過度升高均增加SGA發(fā)生的風險。

妊娠高血壓疾病(hypertensive disorder complicating pregnancy，HDCP)，特別是先兆子癇，仍然是造成孕產(chǎn)婦和嬰兒死亡的主要原因[1-2]，占妊娠并發(fā)癥的8%～10%。HDCP不僅增加產(chǎn)婦后續(xù)生活中心腦血管疾病發(fā)病或死亡的風險[3]，還會導致不良分娩結(jié)局[4-5]，包括小于胎齡兒(small for gestational age，SGA)、大于胎齡兒(large for gestational age，LGA)、早產(chǎn)等，而這些不良分娩結(jié)局會給兒童及其成年帶來影響。有研究表明，SGA和LGA增加了兒童期和成年期患心臟病及代謝疾病的風險[6-7]。目前，大部分研究都只是針對單次測量的孕婦血壓值與胎兒出生結(jié)局關系進行分析，而妊娠期孕婦血壓是一個動態(tài)變化的過程，單次測量不足以準確闡明孕期的血壓對胎兒出生胎齡體重的影響。因此，本研究采用SAS軟件中PROC TRAJ程序?qū)τ^察對象妊娠期收縮壓(SBP)的軌跡建立模型并進行分組，分析不同SBP變化軌跡對胎兒出生胎齡體重的影響。我們采用SBP的原因是在大多數(shù)疾病的風險因素預測中 SBP優(yōu)于DBP[8]。

對象與方法

1.研究對象

研究對象為2013年1月至2017年12月在昆山進行產(chǎn)檢建卡(孕8～14周)并分娩的女性。在此期間共登記了106130名孕婦及其新生兒。排除首次建卡日期超過孕14周者(30644名)；多胎妊娠(1129名)；妊娠結(jié)局為死胎、死產(chǎn)及出生缺陷者(139名)；異常血壓記錄及健康體檢記錄不完整者(10494名)，本研究最終納入63724名孕婦及其新生兒被納入本次分析。此次調(diào)查經(jīng)昆山市婦幼保健所倫理委員會審批通過。

2.研究方法

收集孕婦建卡時一般人口學信息，包括孕婦年齡、文化程度、產(chǎn)次、疾病史等，測量身高、體重，并收集妊娠各階段的血壓值。妊娠結(jié)局主要包括新生兒性別、體重等。根據(jù)2017年WHO制定的標準[9]，按照不同分娩孕周，將出生體重低于同性別、同胎齡平均體重的第10百分位數(shù)的新生兒診斷為小于胎齡兒(SGA)，處于第10百分位至第90百分位之間的新生兒稱為適于胎齡體重兒(appropriate for gestational age，AGA)，大于第90百分位新生兒為大于胎齡兒(LGA)。

根據(jù)孕婦首次建卡的身高和體重計算體質(zhì)指數(shù)(BMI)，并根據(jù)BMI分成四組[10]：BMI<18.5kg/m2為消瘦；18.5kg/m2≤BMI<24.0kg/m2為正常；24.0kg/m2≤BMI<28kg/m2為超重；BMI≥28.0kg/m2為肥胖。根據(jù)美國醫(yī)學研究所(IOM)孕期增重指南2009對孕期增重進行分類[11]，孕前體重不足，正常體重，超重和肥胖的女性的推薦增重量分別定義為12.5～18.0kg，11.5～16.0kg和7.0～11.5kg。選擇電子血壓計進行血壓測量，測量時應排除周圍干擾，被測對象至少靜息休息5分鐘，上臂與心臟平齊。測量兩次并記錄SBP和DBP，測量時間間隔至少為1分鐘，取平均值。若讀數(shù)相差超過10mmhg，應排除干擾，稍事休息后重復測量至符合要求。利用妊娠期間四次SBP測量值，即首次建卡SBP(8～14周)、20周到入院前的最高SBP、入院SBP、產(chǎn)后2小時SBP，采用SAS 軟件中 Proc Traj[12]程序擬合SBP的變化軌跡模型，采用CNORM模式并根據(jù)貝葉斯信息準則(Bayesian information criterion，BIC)對SBP的變化軌跡進行分組。

3.統(tǒng)計學分析

采用SAS 9.4軟件進行統(tǒng)計分析。本研究中計量資料均不服從正態(tài)分布，采用中位數(shù)(四分位數(shù)間距)進行描述，并使用非參數(shù)檢驗(Kruskal-Wallis檢驗)比較組間差異；計數(shù)資料采用率或構(gòu)成比進行描述，組間比較采用χ2檢驗、校正的χ2檢驗或者確切概率法。采用無序多分類logistic回歸模型分析SGA和LGA與不同SBP軌跡分組之間的關聯(lián)。所有統(tǒng)計學檢驗均為雙側(cè)，差異在P<0.05時被認為具有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

1.研究對象收縮壓軌跡情況

所有孕婦收縮壓的變化軌跡被分成四種類型(見圖1)，即低-穩(wěn)定型(n=31853，50.0%)，SBP均值由104.08mmHg上升至119.81mmHg，之后平緩降至115.14mmHg；正常-穩(wěn)定型(n=30507，47.9%)：由117.75mmHg上升至129.17mmHg，逐步降至116.71mmHg；高-正常型(n=229，0.36%)：由137.79升高至156.93mmHg，逐步降至120.52mmHg；正常-高型(n=1135，1.8%)：由118.89mmHg逐漸升高至144.37mmHg，再降至134.09mmHg。

圖1 血壓軌跡分組情況

2.不同軌跡分組的人口學特征及統(tǒng)計描述一般特征

不同SBP軌跡間的人口統(tǒng)計學及臨床特征比較如表1所示。SBP變化軌跡高-正常型的孕婦中位年齡為29歲，高于其他三種類型者的平均年齡。正常-高型中擁有大專及以上學歷的比例低于低-穩(wěn)定型和正常-穩(wěn)定型，而高-正常型及正常-高型孕前BMI及不同階段的SBP及DBP水平、擁有高血壓史、高血壓家族史的比例也高于低-穩(wěn)定型和正常-穩(wěn)定型，但是高-正常型及正常-高型新生兒出生體重平均水平低于低-穩(wěn)定型和正常-穩(wěn)定型，早產(chǎn)的比例高于低-穩(wěn)定型和正常-穩(wěn)定型。

表1 血壓軌跡分組的一般情況

3.不同血壓軌跡的新生兒出生結(jié)局情況

在63724名妊娠女性中，共有5435名孕婦娩出的新生兒為SGA，發(fā)生率為8.53%；6925名孕婦分娩的新生兒為LGA，發(fā)生率為10.88%(χ2=132.91，P<0.001)。收縮壓四種不同軌跡即低-穩(wěn)定型、正常-穩(wěn)定型、高-正常型、正常-高型中SGA發(fā)生率分別為8.39%、8.37%、11.79%、16.12%，差異具有統(tǒng)計學意義(χ2=93.66，P<0.001)，且正常-高型的SGA發(fā)生率高于低-穩(wěn)定型及正常-穩(wěn)定型(χ2=88.84，P<0.001)，其它各亞組間的差異未發(fā)現(xiàn)有統(tǒng)計學意義；四種不同血壓軌跡組LGA發(fā)生率分別為10.09%、11.63%、13.10%、11.81%，四組間差異有統(tǒng)計學意義(χ2=40.39，P<0.001)；正常-高型LGA發(fā)生率與低-穩(wěn)定型相比，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=8.75，P=0.003)，其它各亞組間的差異未發(fā)現(xiàn)有統(tǒng)計學意義。見圖2。

圖2 血壓軌跡分組的新生兒胎齡體重

4.收縮壓軌跡變化及其它因素與新生兒出生體重的關聯(lián)性

以新生兒的胎齡體重為因變量，其中AGA組為對照組，采用無序多分類logistic回歸分析不同的收縮壓軌跡變化及其他因素與SGA及LGA的關聯(lián)性，結(jié)果見表2。單因素logistic回歸分析結(jié)果顯示，與低-穩(wěn)定型相比，正常-穩(wěn)定型與SGA的關聯(lián)性未發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計學意義，而高-正常型、正常-高型發(fā)生SGA的危險性較高，其OR(95%CI)分別是1.53(1.01～2.29)、2.17(1.84～2.56)；年齡、產(chǎn)次、孕期增重、妊娠期DBP變化、高血壓史和SGA的發(fā)生風險均有統(tǒng)計學關聯(lián)(P<0.05)，文化程度、高血壓家族史和糖尿病史和SGA風險未發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計學關聯(lián)。與低-穩(wěn)定型相比，正常-穩(wěn)定型、正常-高型發(fā)生LGA的危險性增加，對應的OR(95%CI)分別為1.17(1.12～1.24)、1.32(1.10～1.59)，盡管高-正常型發(fā)生LGA的OR值高達1.41，但是無統(tǒng)計學意義；年齡、文化程度、產(chǎn)次、孕期增重、高血壓史、高血壓家族史和糖尿病史和LGA風險均有統(tǒng)計學關聯(lián)(P均<0.05)。

表2 血壓軌跡及其他因素與SGA和LGA關系單因素 logistic回歸分析結(jié)果

多因素logistic回歸分析中以母親的年齡、文化程度、產(chǎn)次、孕期增重分組、妊娠期DBP變化、高血壓史、高血壓家族史、糖尿病史等為協(xié)變量，分析不同收縮壓軌跡變化與SGA及LGA的關系，結(jié)果見表3。與低-穩(wěn)定型相比，正常-穩(wěn)定型、高-正常型、正常-高型均是發(fā)生SGA的危險組別，對應的OR(95%CI)分別為1.19(1.13～1.25)、1.52(1.02～2.32)、2.21(1.80～2.51)。同時，孕婦年齡≤25歲、孕期增重不足、有高血壓史者發(fā)生SGA的危險性增高，而經(jīng)產(chǎn)、孕期增重過度者發(fā)生SGA的危險降低。在調(diào)整協(xié)變量后，與低-穩(wěn)定型相比，正常-穩(wěn)定型、高-正常型、正常-高型與LGA的關聯(lián)性均無統(tǒng)計學意義，孕婦年齡≥31歲、經(jīng)產(chǎn)、孕期增重過度、有高血壓史和有糖尿病史發(fā)生LGA的危險增高；孕婦年齡≤25歲、孕期增重不足發(fā)生LGA的危險降低。

表3 血壓軌跡組與SGA及LGA的多因素 logistic回歸分析結(jié)果

討 論

本研究采用logistic回歸模型探討了不同妊娠期SBP變化軌跡和胎齡出生體重的關系。單因素及多因素logistic分析結(jié)果均發(fā)現(xiàn)SBP變化軌跡高-正常型及正常-高型的SGA發(fā)生風險均高于低-穩(wěn)定型，而調(diào)整了混雜因素后多因素logistic回歸顯示SBP變化軌跡模式和LGA發(fā)生風險并無關聯(lián)。因此，該結(jié)果提示妊娠女性早期高SBP水平及妊娠后期出現(xiàn)血壓過度上升均增加其新生兒發(fā)生SGA的風險。

國內(nèi)一項隊列研究顯示[13]，妊娠10周前后的高SBP水平增加了SGA發(fā)生的風險(RR=1.32，95%CI:1.11～1.56)。但日本一項病例對照研究表明[14]，妊娠早期血壓變化與SGA無關(OR=1.00，95%CI:0.94～1.06)。本研究中，高-正常型的SBP在入院時明顯下降，而多因素回歸分析結(jié)果顯示這一組依然增加SGA的發(fā)生風險。有研究發(fā)現(xiàn)，整個妊娠期血壓的改善可降低先兆子癇發(fā)病率而不會增加SGA發(fā)生頻率[15]。另有研究表明[16]，在妊娠早期治療高血壓疾病可能會導致胎兒生長受限的風險增加，從而導致SGA的發(fā)生。

本研究中，妊娠期SBP過度上升也是SGA的危險因素。正常-高型軌跡顯示，整個妊娠期SBP水平逐步上升，在妊娠中晚期出現(xiàn)高血壓前期狀態(tài)(入院前最高SBP為137mmHg，入院SBP即最高點達144mmHg)。有文獻顯示，妊娠中期到晚期的血壓變化與SGA[17]風險增加有關。朱貝貝[18]等發(fā)現(xiàn)在妊娠晚期，與正常血壓組相比，高SBP組可增加其發(fā)生SGA的風險。正常-高組分娩后24小時內(nèi)出現(xiàn)高收縮壓(134mmHg)，這可能是產(chǎn)時疼痛引起的[19]。

本研究還發(fā)現(xiàn)，孕婦年齡、產(chǎn)次、孕期體重增長與胎齡出生體重異常有關聯(lián)。有研究表明，高齡孕產(chǎn)婦中隨著年齡增加，LGA風險增加[20]。有研究報道，新生兒出生胎齡體重與孕期體重增長有關[21]。一項回顧隊列研究顯示，經(jīng)產(chǎn)女性的LGA風險遠高于初產(chǎn)女性[22]。

綜上，關于妊娠期血壓變化和新生兒胎齡體重的關系仍存在爭議，而大多數(shù)研究使用單一測量值來反映妊娠血壓與母體或胎兒不良結(jié)局之間的關系。然而，單次測量不足以揭示血壓變化與不良結(jié)局之間的關系。本研究是首次使用SBP變化軌跡分析血壓與新生兒出生體重的關系。到目前為止，很少有采用本方法研究妊娠期血壓變化與圍產(chǎn)期不良結(jié)局之間的關系。本研究也存在一定的局限性。首先，本研究沒有明確孕中晚期階段，所以不能分析孕中后期每一階段血壓變化與新生兒胎齡出生體重的關系。其次，觀察對象為昆山地區(qū)，此結(jié)果尚有待于在其他地區(qū)人群中驗證。本研究中有部分高血壓病人在妊娠期通過藥物進行血壓的干預，而這部分人群在分析中并未被剔除。主要考慮到如果剔除服藥人群，我們將無法觀察到這部分人群中孕期血壓的變化對妊娠結(jié)局的影響。

總之，本研究發(fā)現(xiàn)無論妊娠早期出現(xiàn)高SBP水平還是妊娠期SBP水平持續(xù)上升，都是孕婦娩出SGA的一個危險因素。這提示需要關注妊娠期整個血壓變化趨勢，尤其關注孕早期SBP較高和妊娠期未達到高血壓狀態(tài)但SBP上升的人群。我們的研究只選擇了1個不良結(jié)果，其他結(jié)果是否相同尚不清楚，二者之間因果關系的確定還需要進一步研究。