程學(xué)敏，覃奇雄，盧麗至，全雪梅，陳婭，韋云飛，梁志堅(jiān)

乳腺癌是我國女性最常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率在今后10～20年仍可能呈上升趨勢，嚴(yán)重危害女性的生命健康[1-2]。乳腺癌合并腦梗死的發(fā)病率較正常人群增高，約有1.5%的乳腺癌患者在新診斷6個(gè)月內(nèi)發(fā)生腦梗死，而且這部分患者沒有常見的高血壓、糖尿病、冠心病、心房顫動(dòng)等傳統(tǒng)卒中危險(xiǎn)因素，提示乳腺癌本身可能直接或間接導(dǎo)致腦梗死的發(fā)生[3-4]，稱為乳腺癌相關(guān)腦梗死（breast cancer-related ischemic stroke，BCRIS）。隨著社會(huì)醫(yī)療技術(shù)水平的提高，乳腺癌患者的生存期得到顯著延長，而合并腦梗死可導(dǎo)致患者出現(xiàn)神經(jīng)功能缺損，甚至增加死亡風(fēng)險(xiǎn)[5-6]，因此，早期識別并防治BCRIS，有助于提高患者的生存質(zhì)量和存活率。本研究對BCRIS患者進(jìn)行回顧性病例對照研究，旨在探討B(tài)CRIS的臨床特點(diǎn)和相關(guān)危險(xiǎn)因素，為臨床上BCRIS的診療提供理論依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本研究為回顧性分析，納入2007年1月-2017年12月在廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院連續(xù)入院收治的30例BCRIS患者作為觀察組。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18歲，女性；②臨床診斷為腦梗死；③經(jīng)病理診斷為乳腺癌，且乳腺癌正處于活動(dòng)期；④乳腺癌活動(dòng)期間發(fā)生急性腦梗死，或腦梗死發(fā)病6個(gè)月內(nèi)被證實(shí)罹患乳腺癌。排除標(biāo)準(zhǔn)：①顱內(nèi)原發(fā)性或繼發(fā)性轉(zhuǎn)移的惡性腫瘤；②腦梗死發(fā)生在乳腺癌確診且臨床治愈后，超過5年無證據(jù)表明癌癥復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移；③除腦梗死外的其他神經(jīng)系統(tǒng)疾??；④合并嚴(yán)重的心、肺、肝、腎功能不全；⑤臨床資料不全。乳腺癌相關(guān)腦梗死定義為：活動(dòng)期的乳腺癌患者（即乳腺癌尚未臨床治愈或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移者），合并隱源性腦梗死，且無高血壓、糖尿病、高脂血癥等傳統(tǒng)卒中危險(xiǎn)因素[3]。另外，按性別、年齡、腫瘤類型相匹配等原則分別選擇30例單純腦梗死（ischemic stroke，IS）和30例單純?nèi)橄侔╞reast cancer，BC）患者。

單純腦梗死組：按照年齡相近的匹配原則，以1∶1的比例納入2015年1月-2017年12月住院的30例女性腦梗死患者。腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)與觀察組相同。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并軀體及神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤；②除腦梗死外的其他神經(jīng)系統(tǒng)疾??；③合并嚴(yán)重的心、肺、肝、腎功能不全；④臨床資料不全。

單純?nèi)橄侔┙M：按照年齡相近、腫瘤病理類型相同的匹配原則，以1∶1的比例納入2015年1月-2017年12月住院的30例女性乳腺癌患者。乳腺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)與觀察組相同。排除標(biāo)準(zhǔn)：①顱內(nèi)原發(fā)性、繼發(fā)性轉(zhuǎn)移的惡性腫瘤，或者軀體非乳腺癌類型的腫瘤；②合并腦出血、腦梗死等神經(jīng)系統(tǒng)疾??；③合并嚴(yán)重的心、肺、肝、腎功能不全；④臨床資料不全等。

1.2 資料收集 回顧性收集患者的臨床資料，包括：①一般資料，如性別、年齡、常見卒中危險(xiǎn)因素（高血壓、糖尿病、高脂血癥、既往卒中史、吸煙、飲酒等）、出院時(shí)死亡情況等；②實(shí)驗(yàn)室檢查資料，如血常規(guī)、凝血功能、D-二聚體、血脂、腫瘤標(biāo)志物等；③乳腺癌相關(guān)的臨床資料，如病理類型（分為浸潤性導(dǎo)管癌和其他類型）、分期（Ⅰ～Ⅳ期）、轉(zhuǎn)移情況、治療措施（手術(shù)、化療、放療、激素治療）；④腦梗死相關(guān)臨床資料，如入院時(shí)NIHSS評分，治療措施（抗血小板、抗凝藥物等），以及頭頸部CTA、顱腦CT和MRI等影像學(xué)資料。

1.3 觀察指標(biāo) 觀察比較BCRIS組相比IS組，腦梗死的一般臨床特征、治療及預(yù)后，影像學(xué)特征，包括梗死灶累及的血管區(qū)域、病灶大小等；此外，比較BCRIS組相比BC組，癌癥的分期、腫瘤轉(zhuǎn)移情況、腫瘤標(biāo)志物濃度、腫瘤治療措施等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)分析軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料采用或M（P25～P75）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或兩組比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。最后，將BCRIS和BC患者兩組間臨床資料比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的變量納入多因素logistic回歸分析，篩選出BCRIS發(fā)生腦梗死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

本研究共納入BCRIS組、IS組、BC組患者各30例，平均年齡分別為65.67±12.18歲、65.60±12.37歲、65.60±12.23歲。

2.1 BCRIS組和IS組的臨床資料比較 BCRIS與IS患者的臨床癥狀相似，均為突然出現(xiàn)肢體偏癱、言語障礙、共濟(jì)失調(diào)等局灶性神經(jīng)功能缺損癥狀。影像學(xué)結(jié)果顯示，BCRIS患者的腦梗死病灶多數(shù)同時(shí)累及2支或3支動(dòng)脈血管供應(yīng)區(qū)，以多發(fā)小病灶為主，而IS組則以單支動(dòng)脈供血區(qū)的單發(fā)病灶為主。另外，兩組入院時(shí)NIHSS評分、抗血小板或抗凝治療措施等均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但BCRIS組出院時(shí)的死亡率顯著高于IS組（P＝0.048）。研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn)，BCRIS組與IS組相比，血漿纖維蛋白原、D-二聚體水平升高，而血紅蛋白水平降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1）。

2.2 BCRIS組與BC組的臨床資料比較 BCRIS組患者中，癌癥處于Ⅲ～Ⅳ期及發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者比例高于BC組（均P＜0.05），而且BCRIS組中更多患者接受化療、放療和激素治療，但僅服用激素的患者比例顯著高于BC組（P=0.026）。此外，BCRIS組患者的中性粒細(xì)胞數(shù)、血漿纖維蛋白原、D-二聚體，以及癌抗原（cancer antigen，CA）153等水平顯著高于BC組（均P＜0.05）（表2）。

表1 乳腺癌相關(guān)腦梗死組和單純腦梗死組的臨床資料比較

2.3 BCRIS組獨(dú)立危險(xiǎn)因素的多因素logistic回歸分析 多因素logistic回歸分析結(jié)果顯示，血漿纖維蛋白原（OR2.341，95%CI1.013～5.411）和CA153（OR1.059，95%CI1.0 0 6 ～1.115）水平升高，以及服用激素（OR4.557，95%CI1.009～20.579）是乳腺癌患者發(fā)生腦梗死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（表3）。

表2 乳腺癌相關(guān)腦梗死組和單純?nèi)橄侔┙M的臨床資料比較

表3 乳腺癌相關(guān)腦梗死組獨(dú)立危險(xiǎn)因素的多因素logistic回歸分析

3討論

目前，我國癌癥和腦血管疾病的患病率和死亡率均居于前列[2，7-8]，而且越來越多的研究表明癌癥患者發(fā)生腦梗死的風(fēng)險(xiǎn)較正常人群增高[4，9]。既往研究發(fā)現(xiàn)，癌癥患者發(fā)生腦梗死的風(fēng)險(xiǎn)與癌癥細(xì)胞種類、病理類型，甚至特殊治療等相關(guān)[10-11]，即不同類型的癌癥相關(guān)腦梗死的臨床特點(diǎn)和危險(xiǎn)因素可能存在差別。因此，深入對單一癌癥類型的研究，將為早期識別患者，并制訂個(gè)體化防治措施提供更可靠的理論依據(jù)。乳腺癌是常見的導(dǎo)致腦梗死發(fā)生的惡性腫瘤之一[4，9]，但目前對BCRIS臨床特點(diǎn)和危險(xiǎn)因素的相關(guān)報(bào)道仍較少。

本研究結(jié)果顯示，BCRIS患者的神經(jīng)系統(tǒng)缺損癥狀與單純腦梗死患者相似，均可出現(xiàn)肢體乏力、言語不清、共濟(jì)失調(diào)等癥狀，但其臨床預(yù)后較差，出院時(shí)死亡率顯著高于單純腦梗死患者。Cutting等[12]曾報(bào)道，惡性腫瘤合并腦梗死患者即使接受了腦梗死的相關(guān)治療，3個(gè)月死亡率仍高達(dá)46.9%，幸存者中也有50%的患者存在神經(jīng)功能缺損，可能癌癥對機(jī)體的復(fù)雜作用機(jī)制導(dǎo)致治療效果欠佳，或者腦梗死的發(fā)生導(dǎo)致癌癥患者原有病情的加重，甚至影響或中斷抗腫瘤治療，說明臨床上早期識別BCRIS的發(fā)生尤為重要。本研究中，超過50%的BCRIS患者的梗死灶為同時(shí)累及2支或3支動(dòng)脈供血區(qū)的多發(fā)小病灶，區(qū)別于單純腦梗死患者以單支動(dòng)脈供血區(qū)的單發(fā)病灶為主，而且D-二聚體顯著高于單純腦梗死患者，與既往研究的觀點(diǎn)相似[13-14]，其認(rèn)為“三流域征”，即影像學(xué)顯示梗死灶同時(shí)累及前后循環(huán)三支主要顱內(nèi)動(dòng)脈供血區(qū)，以及D-二聚體顯著升高等均是癌癥相關(guān)腦梗死的臨床特征。因此，提示女性卒中患者出現(xiàn)顱內(nèi)多動(dòng)脈供血區(qū)多發(fā)梗死病灶，并存在凝血功能異常時(shí)，需注意警惕BCRIS的可能。

此外，與單純?nèi)橄侔┗颊呦啾?，BCRIS患者中的中性粒細(xì)胞數(shù)、血漿纖維蛋白原、D-二聚體，以及血清CA153水平等顯著升高，而且更多患者接受了化療、放療和激素治療。進(jìn)一步的多因素logistic回歸分析顯示，纖維蛋白原、CA153水平升高，以及服用激素是BCRIS患者的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。既往研究發(fā)現(xiàn)，癌癥合并腦梗死患者的纖維蛋白原水平明顯升高[15-16]，而且本研究發(fā)現(xiàn)其水平也顯著高于單純?nèi)橄侔┗颊?，提示乳腺癌本身可能直接或間接地導(dǎo)致纖維蛋白原水平升高，即血液處于高凝狀態(tài)，從而促進(jìn)腦梗死的發(fā)生。然而，乳腺癌患者出現(xiàn)血液高凝機(jī)制尚未明確。Shao等[17]利用Trousseau綜合征（一種副腫瘤綜合征）模型小鼠證實(shí)，癌細(xì)胞分泌的黏蛋白可能觸發(fā)中性粒細(xì)胞和血小板的相互激活，引起血液高凝狀態(tài)并促進(jìn)血管內(nèi)微小血栓的形成。Amico等[18]經(jīng)過尸檢也發(fā)現(xiàn)，癌癥合并腦梗死患者的血管和腦梗死灶的血栓內(nèi)存在黏蛋白，進(jìn)一步揭示黏蛋白與血栓形成密切相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，CA153水平增高是BCRIS患者發(fā)生腦梗死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一，提示乳腺癌細(xì)胞分泌的黏蛋白CA153[19]，可能觸發(fā)了血管內(nèi)微小血栓形成，進(jìn)而導(dǎo)致BCRIS的發(fā)生。除乳腺癌自身因素外，本研究還發(fā)現(xiàn)服用激素治療也是乳腺癌患者血栓形成的危險(xiǎn)因素。既往研究已表明，雌激素拮抗治療與腦梗死的發(fā)生密切相關(guān)，服用他莫昔芬的乳腺癌患者發(fā)生腦梗死的風(fēng)險(xiǎn)是未服用者的2.5倍，而且風(fēng)險(xiǎn)與用藥時(shí)間和劑量呈正比，研究者認(rèn)為他莫昔芬與雌激素結(jié)構(gòu)相似，可誘發(fā)血液高凝狀態(tài)，增加血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)[10]。然而，部分研究者卻認(rèn)為服用他莫昔芬不會(huì)增加乳腺癌患者的腦梗死風(fēng)險(xiǎn)[20]?？傊?，乳腺癌應(yīng)用雌激素拮抗治療是否增加腦梗死風(fēng)險(xiǎn)及其相應(yīng)機(jī)制仍有待進(jìn)一步探討。

由于血液高凝狀態(tài)是癌癥相關(guān)腦梗死最可能的發(fā)生機(jī)制，研究者們認(rèn)為應(yīng)用抗血小板、抗凝藥物或許能夠有效地預(yù)防癌癥相關(guān)腦梗死的發(fā)生[21-22]。本研究也發(fā)現(xiàn)，實(shí)際臨床工作中對BCRIS患者采取與既往研究相一致的治療措施，但未能隨訪到患者的遠(yuǎn)期療效。另外，少數(shù)研究開始嘗試對癌癥相關(guān)腦梗死患者進(jìn)行超早期靜脈溶栓，但溶栓是否增加癌癥患者的出血風(fēng)險(xiǎn)及死亡率等問題仍存在爭議[23-24]。

本研究局限性在于僅為小樣本量的單中心回顧性研究，也未能隨訪乳腺癌發(fā)生腦梗死患者出院后的中長期結(jié)局，未來尚需要進(jìn)行大樣本、多中心的前瞻性研究，深入探討B(tài)CRIS患者發(fā)生腦梗死的臨床特點(diǎn)、危險(xiǎn)因素及可能的病理生理學(xué)機(jī)制等，為臨床診療決策提供更可靠的依據(jù)。

【點(diǎn)睛】乳腺癌相關(guān)腦梗死具有獨(dú)特的臨床特點(diǎn)，如影像學(xué)可見多動(dòng)脈供血區(qū)的多發(fā)小病灶等。另外，血漿纖維蛋白原、血清CA153水平升高及服用激素等是乳腺癌患者發(fā)生腦梗死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。