王擁軍，熊云云，楊佳蕾，李光碩，閆然，王文潔，甕佳旭，上官藝

2020年，2019冠狀病毒?。╟oronavirus disease 2019，COVID-19）肆虐全球，給全世界人民帶來了沉重的打擊。同時(shí)，全球的醫(yī)務(wù)工作者臨危受命奔赴一線，為世界人民筑起了健康的防護(hù)墻。

難能可貴的是，在如此艱難的時(shí)期，國(guó)內(nèi)外醫(yī)學(xué)界的同道為我們貢獻(xiàn)了諸多意義非凡的研究結(jié)果。在2021年初，讓我們回眸2020，共同梳理過去一年在卒中領(lǐng)域影響深遠(yuǎn)的基礎(chǔ)和臨床研究，把握卒中發(fā)展的新方向。

1 卒中疾病負(fù)擔(dān)日益加重，中國(guó)依然是重災(zāi)區(qū)

2020年10月，2019全球疾病負(fù)擔(dān)組（Global Burden of Diseases，GBD）公布了1990-2019年全球204個(gè)國(guó)家和地區(qū)，369種疾病負(fù)擔(dān)的調(diào)查結(jié)果[1]。結(jié)果顯示，30年間，卒中的疾病負(fù)擔(dān)從1990年的第5位上升至2019年的第3位（圖1）。從年齡分布來看，過去30年間，50～74歲及75歲以上人群中，卒中的疾病負(fù)擔(dān)一直保持全球第2位，這提示卒中負(fù)擔(dān)主要來自于中老年患者。

2020年7月，澳大利亞學(xué)者利用2016 GBD及其他開放數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)，創(chuàng)建了一個(gè)可反映終生卒中風(fēng)險(xiǎn)的交互式地圖，地圖顏色的深淺反映風(fēng)險(xiǎn)大小。數(shù)據(jù)顯示25歲以后全球終生卒中風(fēng)險(xiǎn)為24.9%[95%不確定度區(qū)間（uncertainty interval，UI）23.5～26.2]，其中風(fēng)險(xiǎn)最高的是中國(guó)（39.3%，95%UI37.5～41.1）[2]。除此之外，2020年2月，流行病學(xué)專家Valery L Feigin教授團(tuán)隊(duì)[3]對(duì)2017年GBD數(shù)據(jù)進(jìn)行了分析：2017年全球卒中年齡標(biāo)化發(fā)病率為150.5/10萬，中國(guó)為226/10萬；患病率較高的主要有中國(guó)、俄羅斯等遠(yuǎn)東地區(qū)國(guó)家，其患病率為（1738～1920）/10萬人年；然而，中國(guó)的死亡率和卒中傷殘調(diào)整生命年（disability-adjusted life-years，DALYs）均處于中等水平，其主要原因是遠(yuǎn)東地區(qū)一級(jí)預(yù)防欠佳，腦血管病發(fā)病年齡低，患者相對(duì)年輕，所以結(jié)局相對(duì)較好。

從時(shí)間過程縱向來看，1990-2019年，全球卒中患病率、發(fā)病率逐年增加，與卒中相關(guān)的傷殘、死亡率在經(jīng)歷了21世紀(jì)初的一段平穩(wěn)期后同樣呈現(xiàn)逐漸升高趨勢(shì)。在不同卒中亞型中，缺血性卒中占64.9%，原發(fā)性顱內(nèi)出血占26.2%，蛛網(wǎng)膜下腔出血僅占8.9%。對(duì)于中國(guó)而言，缺血性卒中疾病負(fù)擔(dān)仍然在全球位居第一，蛛網(wǎng)膜下腔出血的年齡標(biāo)化發(fā)病率、患病率也均為全球最高，但原發(fā)性顱內(nèi)出血疾病負(fù)擔(dān)較北美地區(qū)低。以上數(shù)據(jù)均提示中國(guó)的卒中負(fù)擔(dān)具有發(fā)病時(shí)間早，發(fā)病人數(shù)和患病人群龐大的特點(diǎn)，且未來缺血性卒中在中國(guó)的疾病負(fù)擔(dān)將會(huì)越來越大。

圖1 1990-2019年全球影響傷殘調(diào)整生命年前25項(xiàng)病因及排名[1]

2020年9月，中國(guó)國(guó)家神經(jīng)系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心（China National Clinical Research Center for Neurological Diseases）發(fā)布的《中國(guó)卒中報(bào)告2019》公布了中國(guó)居民卒中相關(guān)的流行病學(xué)數(shù)據(jù)，這也是自1949年以來中國(guó)首次面向全球公布我國(guó)卒中流行病學(xué)數(shù)據(jù)[4]。報(bào)告數(shù)據(jù)顯示，2018年中國(guó)卒中的死亡率為149.49/10萬，造成了157萬人死亡，占總死亡人數(shù)的22.33%，在所有死亡原因中位列第三。城市和農(nóng)村居民的卒中死亡率分別為128.88/10萬和160.19/10萬，為城市居民的第3位死因和農(nóng)村居民的第2位死因。過去30年間，中國(guó)卒中死亡率的增長(zhǎng)速度超過了世界上很多國(guó)家，人口老齡化是主要原因之一。中國(guó)卒中的年齡標(biāo)化發(fā)病率為246.8/10萬人年，其中農(nóng)村居民（298.2/10萬人年）高于城市居民（203.6/10萬人年）。1990-2017年，全年齡組卒中DALYs每10萬人口絕對(duì)數(shù)和百分率均明顯增長(zhǎng)。在2017年，卒中取代下呼吸道感染和新生兒疾病，成為中國(guó)全年齡組DALYs的首位原因。

未來，中國(guó)面臨著降低卒中發(fā)病率、死亡率和疾病負(fù)擔(dān)等各方面的挑戰(zhàn)，涉及卒中預(yù)防、治療、康復(fù)等多個(gè)領(lǐng)域。

2 缺血性腦水腫源于腦脊液內(nèi)流，腦淋巴系統(tǒng)起重要作用

卒中的不良結(jié)局主要有3個(gè)，一是卒中復(fù)發(fā)，干預(yù)策略是二級(jí)預(yù)防藥物及對(duì)應(yīng)干預(yù)靶點(diǎn)；二是致殘，干預(yù)方式主要是再灌注治療，包括機(jī)械取栓和靜脈溶栓，以及神經(jīng)保護(hù)藥物治療；三是死亡，卒中患者的早期死亡原因主要包括腦水腫和其他顱內(nèi)并發(fā)癥，晚期死亡原因主要是全身并發(fā)癥。

針對(duì)腦水腫的治療是降低早期死亡風(fēng)險(xiǎn)最重要的環(huán)節(jié)。目前對(duì)抗腦水腫的藥物主要是糖皮質(zhì)激素和高滲溶液等，但均缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支撐，且不良反應(yīng)較多，因此需要尋求新的腦水腫治療靶點(diǎn)和藥物。

目前認(rèn)為腦水腫分為早期的細(xì)胞毒性水腫和晚期血管源性水腫。參與兩種水腫形成機(jī)制的關(guān)鍵分子很可能成為抗水腫藥物的作用靶點(diǎn)。在血管源性水腫機(jī)制中，基質(zhì)金屬蛋白酶尤其是MMP-9和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factors，VEGFs）的升高會(huì)導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞緊密連接崩潰，破壞血腦屏障，致使液體進(jìn)入組織間隙造成水腫。因此，MMPs和VEGFs均可能作為治療血管源性水腫的靶點(diǎn)。對(duì)于細(xì)胞毒性水腫，目前主要的干預(yù)靶點(diǎn)為水通道蛋白4（aquaporin 4，AQP4）及Na+-K+-ATP泵，其中針對(duì)AQP4的研究在過去20年間進(jìn)展最快。AQP4主要表達(dá)于毛細(xì)血管周圍的星形膠質(zhì)細(xì)胞突起中，通過調(diào)節(jié)進(jìn)出腦實(shí)質(zhì)的水流量，在腦水平衡中發(fā)揮關(guān)鍵作用，通過抑制AQP4可以抑制腦水腫。目前尋找以AQP4為靶點(diǎn)的治療細(xì)胞毒性水腫的藥物已成為重要的研究方向。

2012年，Maiken Nedergaard和Jeffrey Iliff團(tuán)隊(duì)[5]采用雙光子成像技術(shù)發(fā)現(xiàn)大腦內(nèi)存在腦內(nèi)淋巴系統(tǒng)，該系統(tǒng)可以協(xié)助清除大腦代謝產(chǎn)物。2015年，Jonathan Kipnis和Antoine Louveau等[6]首次揭示了腦膜存在淋巴管聯(lián)通腦內(nèi)淋巴循環(huán)和外周淋巴系統(tǒng)，進(jìn)一步更新了人們對(duì)腦淋巴循環(huán)的認(rèn)識(shí)。

針對(duì)AQP4與腦水腫的問題，2020年，哥本哈根大學(xué)Maiken Nedergaard和Yuki Mori團(tuán)隊(duì)[7]聚焦于腦內(nèi)淋巴系統(tǒng)，研究了缺血性卒中后腦脊液與腦水腫的關(guān)系。該研究通過同位素示蹤，采用MRI、放射性標(biāo)記以及多光子成像技術(shù)觀察小鼠急性缺血性卒中模型，發(fā)現(xiàn)在腦缺血后早期的神經(jīng)元擴(kuò)散式去極化引起腦微血管收縮，腦脊液迅速流入增寬的血管周圍間隙，腦內(nèi)淋巴系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)失衡，引起離子水平升高、液體潴積、腦組織腫脹。去極化電波在腦缺血后的幾天甚至幾周內(nèi)持續(xù)存在，進(jìn)而加劇腦組織損傷。在這個(gè)過程中，星形膠質(zhì)細(xì)胞表面的AQP4參與調(diào)控腦脊液向腦實(shí)質(zhì)內(nèi)流，抑制AQP4可以減輕腦脊液內(nèi)流引起的腦水腫（圖2）。這一新發(fā)現(xiàn)顛覆了既往對(duì)腦水腫形成機(jī)制的認(rèn)識(shí)，提示以內(nèi)淋巴系統(tǒng)為靶點(diǎn)，干預(yù)腦脊液向腦實(shí)質(zhì)內(nèi)流的腦保護(hù)策略可能減輕腦水腫及其繼發(fā)性損害，降低死亡風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)也提供了藥物治療腦水腫新的可能靶點(diǎn)。

圖2 腦脊液內(nèi)流與腦水腫關(guān)系[7]

在這種背景下，臨床上腦脊液定量測(cè)定方法受到廣泛關(guān)注。2020年2月華盛頓大學(xué)設(shè)計(jì)了用人工智能（artificial intelligence，AI）自動(dòng)定量測(cè)定腦缺血后及24 h后腦脊液的差值，間接定量分析腦水腫，據(jù)此實(shí)現(xiàn)對(duì)腦中線移位和腦疝的早期預(yù)測(cè)[8]。此外，Dhar等[9]完成了關(guān)于腦脊液減少與腦水腫關(guān)系的研究，認(rèn)為腦脊液定量測(cè)定在未來會(huì)逐漸成為臨床判斷腦缺血后腦水腫程度的早期預(yù)測(cè)指標(biāo)。

作為腦循環(huán)系統(tǒng)中的一個(gè)全新的概念，腦內(nèi)淋巴系統(tǒng)，特別是其發(fā)育過程，其對(duì)腦脊液循環(huán)的影響機(jī)制及腦缺血后腦脊液內(nèi)流進(jìn)入血管周圍間隙的驅(qū)動(dòng)力的研究可能會(huì)成為全球關(guān)注的重點(diǎn)。目前已證實(shí)腦內(nèi)淋巴系統(tǒng)是血腦屏障破壞及某些退行性疾病如阿爾茲海默病發(fā)病機(jī)制中非常重要的環(huán)節(jié)。在影像學(xué)方面，許多研究人員試圖利用MRI來可視化腦內(nèi)淋巴系統(tǒng)和腦膜淋巴管的結(jié)構(gòu)和功能，Naganawa教授[10]在2020年11月公布了應(yīng)用靜脈注射造影劑MRI得到的腦內(nèi)淋巴系統(tǒng)的影像。雖然這一技術(shù)尚不夠成熟，但已經(jīng)成為國(guó)內(nèi)外腦內(nèi)淋巴系統(tǒng)的研究熱點(diǎn)。

隨著神經(jīng)影像技術(shù)的應(yīng)用，腦內(nèi)淋巴系統(tǒng)、腦脊液內(nèi)流引起腦水腫的機(jī)制逐漸被人們認(rèn)知，未來應(yīng)針對(duì)相應(yīng)靶點(diǎn)來尋找新的抗水腫藥物，這將為腦血管病及其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病的診療帶來變革性影響。

3 血管內(nèi)治療五周年，機(jī)械取栓再添中低收入國(guó)家證據(jù)

缺血性卒中后再灌注治療，特別是經(jīng)動(dòng)脈的機(jī)械取栓治療，在2020年2月被世界卒中組織主席Marc Fisher教授評(píng)為近十年來全球腦血管病最重要的進(jìn)展。

動(dòng)脈再灌注治療包括缺血性卒中發(fā)病后早時(shí)間窗（6 h內(nèi)）以及晚時(shí)間窗（6～24 h）內(nèi)的治療。早時(shí)間窗再灌注治療的證據(jù)主要來源于2015年。在2015年前，對(duì)于早時(shí)間窗再灌注治療的探索已經(jīng)開始了20年。1995年的NINDS研究探索靜脈rt-PA（阿替普酶）溶栓，PROACT開始探索動(dòng)脈內(nèi)阿替普酶溶栓。2004年美國(guó)食品和藥品管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)了第一代取栓裝置MERCI用于臨床；2007年批準(zhǔn)了第二代取栓裝置Penumbra；2012年批準(zhǔn)了第三代取栓裝置Solitaire。雖然FDA已經(jīng)批準(zhǔn)相關(guān)器械用于臨床，但是在2015年之前，機(jī)械取栓一直沒有陽性的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，直到2015年幾項(xiàng)大型取栓臨床研究的公布為早時(shí)間窗再灌注治療提供了有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。2018年，晚時(shí)間窗再灌注治療也獲得了陽性證據(jù)。

遺憾的是，以上所有證據(jù)都是在發(fā)達(dá)國(guó)家優(yōu)渥的醫(yī)療背景下獲得，包括美國(guó)、澳大利亞和歐洲，發(fā)展中國(guó)家的相關(guān)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)一直寥寥無幾。事實(shí)上，在真實(shí)世界中，發(fā)達(dá)國(guó)家和發(fā)展中國(guó)家的醫(yī)療背景大相徑庭。2015年AHA指南推薦的再灌注治療流程都是基于發(fā)達(dá)國(guó)家的醫(yī)療條件，這些流程能改善患者結(jié)局也與發(fā)達(dá)國(guó)家優(yōu)渥的醫(yī)療條件息息相關(guān)。

2020年Lancet雜志發(fā)表了兩篇重磅評(píng)論文章，分別總結(jié)了高收入國(guó)家卒中干預(yù)體系的理想化狀態(tài)和中低收入國(guó)家卒中干預(yù)體系面臨的挑戰(zhàn)和機(jī)會(huì)[11-12]。發(fā)達(dá)國(guó)家的卒中急救流程改良基于8個(gè)關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)（圖3），而發(fā)展中國(guó)家關(guān)于以上8個(gè)節(jié)點(diǎn)的研究證據(jù)少之又少。因此需要更多的在發(fā)展中國(guó)家醫(yī)療背景下卒中急救流程的研究證據(jù)。

在這種背景下，2020年6月，我們首次看到了中低收入國(guó)家取栓研究的結(jié)果。Raul Nogueira教授團(tuán)隊(duì)[13]開展的RESILIENT研究共納入來自巴西境內(nèi)12家醫(yī)院的前循環(huán)顱內(nèi)大動(dòng)脈閉塞的急性缺血性卒中患者。研究的設(shè)計(jì)與2015年發(fā)表的五大機(jī)械取栓研究相似，只是研究的背景從高收入國(guó)家改為中低收入國(guó)家，此外發(fā)病時(shí)間窗設(shè)置為8 h內(nèi)，而不是2015年五大研究設(shè)置的6 h時(shí)間窗。

圖3 發(fā)達(dá)國(guó)家卒中急救流程的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)[11]

RESILIENT研究共納入了221例患者，其中取栓組111例（靜脈溶栓橋接取栓76例，直接取栓35例），對(duì)照組110例（靜脈溶栓79例，未靜脈溶栓31例），研究因取栓組90 d臨床結(jié)局（mRS評(píng)分）明顯優(yōu)于對(duì)照組（OR2.28，95%CI1.41～3.69，P=0.001）而提前終止（圖4）。次要結(jié)局中，取栓組90 d mRS 0～2分比例優(yōu)于對(duì)照組（OR2.55，95%CI1.34～4.88）。安全性方面，取栓組僅無癥狀性顱內(nèi)出血率高于對(duì)照組，其余安全性終點(diǎn)在兩組間均無差異。研究最終證實(shí)在巴西的醫(yī)療體系下，機(jī)械取栓治療缺血性卒中的90 d結(jié)局優(yōu)于單純藥物治療。

RESILENT研究本身在設(shè)計(jì)方面并無創(chuàng)新，但是難能可貴的是其解決了重要的臨床問題，在真實(shí)世界中，為發(fā)展中國(guó)家缺血性卒中患者的取栓治療提供了切實(shí)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

4 直接取栓號(hào)角吹響，但改寫指南和實(shí)踐的路仍很漫長(zhǎng)

再灌注治療中，繞過靜脈阿替普酶溶栓直接取栓是介入領(lǐng)域備受關(guān)注的熱點(diǎn)問題。這一設(shè)想已經(jīng)在心血管領(lǐng)域成功實(shí)現(xiàn)，能否在神經(jīng)介入領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)目前還是未知數(shù)。缺血性卒中再灌注治療的發(fā)展歷程有三個(gè)重大的研究節(jié)點(diǎn)，前兩個(gè)節(jié)點(diǎn)分別是1995年的NINDS研究奠定了靜脈溶栓治療的地位，2015年的MR CLEAN等研究結(jié)果奠定了靜脈溶栓橋接取栓治療的地位，第三個(gè)重大節(jié)點(diǎn)就是備受期待的直接取栓治療。2020年直接取栓治療研究獲得了較大的進(jìn)展，但目前尚不能確定這個(gè)節(jié)點(diǎn)已經(jīng)開啟。

2020年中國(guó)海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬第一醫(yī)院（上海長(zhǎng)海醫(yī)院）劉建民教授[14]牽頭進(jìn)行的多中心隨機(jī)對(duì)照研究DIRECT-MT的結(jié)果發(fā)表在NEJM上。該研究采用非劣效試驗(yàn)設(shè)計(jì)思路，入組發(fā)病4.5 h內(nèi)的前循環(huán)大血管閉塞性缺血性卒中患者，患者隨機(jī)接受阿替普酶靜脈溶栓橋接取栓治療或直接取栓治療，主要結(jié)局為90 d mRS。該研究共納入中國(guó)41家大型教學(xué)醫(yī)院的656例患者。研究最終證實(shí)了在90 d臨床結(jié)局方面，直接取栓組不劣于橋接治療組（mRS中位數(shù)：3分vs3分，OR1.07，95%CI0.81～1.40，P=0.04）（圖5），兩組的主要結(jié)局差值為7%，低于研究設(shè)計(jì)的非劣效界值20%，因此認(rèn)為直接取栓在90 d的結(jié)局方面不劣于橋接取栓治療。同樣，次要終點(diǎn)和安全性結(jié)局方面兩組也未見明顯差異。該研究的最終結(jié)論為：對(duì)于發(fā)病4.5 h內(nèi)的前循環(huán)大血管閉塞性缺血性卒中患者，基于OR0.8的非劣效界值，單獨(dú)采用血管內(nèi)機(jī)械取栓治療，患者的功能結(jié)局不劣于阿替普酶靜脈溶栓聯(lián)合血管內(nèi)機(jī)械取栓治療。

圖4 RESILENT研究流程及臨床結(jié)局[13]

圖5 DIRECT-MT研究流程及90 d臨床結(jié)局[14]

DIRECT-MT研究結(jié)果發(fā)表后引發(fā)了大家對(duì)指南更改的猜測(cè)，諸多關(guān)于該研究的分析性文章進(jìn)入了全球視野，其中最重要的是Stroke雜志在2020年底發(fā)表的述評(píng)。這篇文章評(píng)價(jià)了DIRECT-MT和SKIP兩項(xiàng)直接取栓的研究，提出了兩個(gè)結(jié)論：①目前的研究結(jié)果不足以否定橋接取栓中阿替普酶的作用；②如果將橋接取栓中的阿替普酶換成替奈普酶（tenecteplase，TNK），可能橋接治療效果會(huì)優(yōu)于直接取栓。后一個(gè)觀點(diǎn)主要基于阿替普酶需要長(zhǎng)達(dá)1 h的持續(xù)靜脈滴注所造成的院內(nèi)延誤以及阿替普酶相比于TNK較低的再通率做出的推論。

2021年元旦，Stroke又發(fā)表了第二篇針對(duì)直接取栓治療的事后分析文章，這篇meta分析匯總了目前所有大型機(jī)械取栓研究中直接取栓和靜脈溶栓橋接取栓的患者數(shù)據(jù)，最終結(jié)論為橋接取栓有更好的臨床預(yù)后，更低的死亡率和更高的再通率，且不增加出血并發(fā)癥，因此支持指南繼續(xù)推薦橋接治療而非直接取栓作為前循環(huán)大血管閉塞性缺血性卒中的一線治療方法[15]。

由此可見，盡管直接取栓治療的研究獲得了陽性結(jié)果，但改寫指南還有很長(zhǎng)的路要走。對(duì)橋接取栓治療的探索仍然很有價(jià)值，特別是使用TNK的探索。

DIRECT-MT研究在國(guó)際上發(fā)出了強(qiáng)有力的中國(guó)聲音，也是中國(guó)研究對(duì)國(guó)際腦血管病領(lǐng)域做出的巨大貢獻(xiàn)，同時(shí)也代表了近些年來中國(guó)研究在國(guó)際頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊中越來越大的影響力。

5 橋接治療中的替奈普酶，最佳劑量基本確定

TNK是第三代溶栓藥物，具有半衰期長(zhǎng)、特異性高、使用方便及不良反應(yīng)少等特點(diǎn)。阿替普酶的半衰期是5 min，TNK的半衰期延長(zhǎng)到17～24 min，直接一次性靜脈推注就足夠溶栓，溶栓效果也會(huì)更好。

2012年，澳大利亞的TAAIS研究首次證實(shí)了TNK相對(duì)于阿替普酶能為缺血性卒中患者帶來更高的血管再通率和更好的臨床結(jié)局，且不增加出血等不良事件的風(fēng)險(xiǎn)。隨后ATTEST、TEMPO-1及NOR-TEST研究結(jié)果的發(fā)表引起了業(yè)界對(duì)TNK的極大關(guān)注，TNK也成為最有可能取代阿替普酶的缺血性卒中靜脈溶栓藥物。

所有卒中領(lǐng)域關(guān)于TNK的證據(jù)大都來自于悉尼皇家墨爾本醫(yī)院。隨著靜脈溶栓橋接取栓治療成為缺血性卒中早期新的標(biāo)準(zhǔn)治療手段，皇家墨爾本醫(yī)院的Campbell團(tuán)隊(duì)[16]開展了EXTEND-IA TNK研究，意在比較機(jī)械取栓前使用TNK（0.25 mg/kg）或阿替普酶對(duì)患者預(yù)后的影響，其結(jié)果發(fā)表在2018年NEJM上。作為橋接治療中TNK的第一項(xiàng)陽性結(jié)果研究，EXTEND-IA TNK研究直接改變了指南。

EX TEND-IA TNK研究在澳大利亞和新西蘭的13家醫(yī)院展開，最終入組202例發(fā)病4.5 h內(nèi)且存在顱內(nèi)大動(dòng)脈閉塞的患者，阿替普酶組及TNK組各101例。雖然研究為非劣效性設(shè)計(jì)，但是最后結(jié)局顯示TNK組mRS 0～1分的比例較阿替普酶增加70%（OR1.7，95%CI1.0～2.8，P=0.04），達(dá)到了優(yōu)效性。TNK組的早期神經(jīng)功能改善（NIHSS）在72 h時(shí)也優(yōu)于阿替普酶組。研究結(jié)論為：缺血性卒中患者在癥狀發(fā)生4.5 h內(nèi)，機(jī)械取栓前使用TNK溶栓的再灌注率和功能結(jié)局優(yōu)于阿替普酶，且不增加死亡或出血風(fēng)險(xiǎn)。這項(xiàng)研究為TNK提供了取栓時(shí)代的新證據(jù)，但是此研究并沒有確定TNK的最佳劑量。

2020年初，該團(tuán)隊(duì)在EXTEND-IA TNK研究的基礎(chǔ)上公布了EXTEND-IA TNK 2的研究結(jié)果，確定了TNK在橋接治療領(lǐng)域的最佳劑量[17]。與EXTEND-IA TNK的研究設(shè)計(jì)一樣，EXTEND-IA TNK 2也是多中心、前瞻性、隨機(jī)、開放標(biāo)簽、盲法終點(diǎn)研究，目的是解決高劑量（0.4 mg/kg）與低劑量（0.25 mg/kg）TNK在機(jī)械取栓治療中的有效性和安全性是否有差異的問題。最終該研究共納入澳大利亞27家中心300例發(fā)病4.5 h內(nèi)的顱內(nèi)大動(dòng)脈閉塞性缺血性卒中患者，高、低劑量組各150例，結(jié)果顯示兩種劑量在有效性終點(diǎn)和安全性終點(diǎn)方面沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，包括充分再灌注（19.3%vs19.3%，RR1.03，95%CI0.66～1.61，P=0.89）及90 d功能獨(dú)立（mRS 0～2分：59%vs56%，RR1.08，95%CI0.9～1.29），以及死亡率、顱內(nèi)出血等（表1）。該研究證實(shí)，對(duì)于顱內(nèi)大血管閉塞的缺血性卒中患者，與TNK 0.25 mg/kg相比，0.4 mg/kg劑量并未為患者取得更佳的再灌注效果；在行機(jī)械取栓的大血管閉塞性缺血性卒中患者中，TNK 0.4 mg/kg劑量組與0.25 mg/kg劑量組90 d mRS 0～1分的患者比例無差異。

無論是在靜脈溶栓還是橋接治療中，用TNK取代阿替普酶的呼聲愈發(fā)高漲，目前全世界啟動(dòng)了多項(xiàng)大型研究，包括TASTE研究（ACTRN12613000243718），ATTEST-2研究（NCT02814409）及NOR-TEST-2研究（NCT03854500）等。上述研究將帶來關(guān)于TNK最佳劑量的更多證據(jù)。

我國(guó)國(guó)家神經(jīng)系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心也將陸續(xù)啟動(dòng)3項(xiàng)大型研究。第一項(xiàng)是勃林格殷格翰公司的TNK Ⅲ期臨床試驗(yàn)，研究目的是探索在中國(guó)TNK能否單獨(dú)用于缺血性卒中的靜脈溶栓。該研究同樣基于非劣效性設(shè)計(jì)，樣本量為872例，預(yù)計(jì)在2021年5月啟動(dòng)，用2年的時(shí)間完成。第二項(xiàng)是廣東銘康公司的Ⅲ期臨床試驗(yàn)TRACE Ⅱ，目前已經(jīng)完成Ⅱ期臨床的劑量探索試驗(yàn)（TRACE Ⅰ），結(jié)論與EXTEND-IA TNK研究一樣，在中國(guó)人群靜脈溶栓中，TNK劑量為0.25 mg/kg更合適（數(shù)據(jù)尚未發(fā)表），這個(gè)結(jié)論也將運(yùn)用到Ⅲ期臨床試驗(yàn)中。第三項(xiàng)是晚時(shí)間窗靜脈溶栓研究——TRACE Ⅲ，將運(yùn)用國(guó)家中心自主研發(fā)的AI軟件評(píng)估對(duì)發(fā)病時(shí)間4.5～24 h，存在影像錯(cuò)配的缺血性卒中患者使用0.25 mg/kg TNK溶栓是否有效。TRACE Ⅲ試驗(yàn)與美國(guó)TIMELESS試驗(yàn)（NCT03785678）平行開展，結(jié)果值得期待。另外，今年還將進(jìn)行世貿(mào)天階制藥公司的TNK Ⅱ期或Ⅲ期臨床研究。

6 影像指導(dǎo)發(fā)病時(shí)間不明卒中溶栓治療，組織窗而不是時(shí)間窗

靜脈溶栓是急性缺血性卒中有效的治療措施之一，但有嚴(yán)格的時(shí)間窗限定。隨著WAKE-UP研究結(jié)果的發(fā)表，利用影像學(xué)的組織窗代替?zhèn)鹘y(tǒng)的時(shí)間窗來篩選能從靜脈溶栓治療中獲益的患者成為了再灌注治療領(lǐng)域的新熱點(diǎn)。通過影像學(xué)的錯(cuò)配篩選出存在缺血半暗帶的患者，使超時(shí)間窗缺血性卒中患者的靜脈溶栓治療的有效性和安全性得到了一定程度的保障，同時(shí)也使發(fā)病時(shí)間不明的卒中患者接受靜脈溶栓成為可能。

表1 EXTEND-IA TNK 2有效性和安全性終點(diǎn)比較[17]

發(fā)病時(shí)間不明的缺血性卒中患者主要有兩類：一類是發(fā)病時(shí)間不明，國(guó)際上稱為無證人的卒中，另一類是醒后卒中。目前，國(guó)際上針對(duì)這兩類患者的靜脈溶栓治療一共有4項(xiàng)大型研究：WAKE-UP、EXTEND、THAWS和ECASS-4。Thomalla G?tz團(tuán)隊(duì)[18]將這4項(xiàng)研究的數(shù)據(jù)進(jìn)行了meta分析，以比較阿替普酶靜脈溶栓在發(fā)病時(shí)間不明卒中患者中的安全性與有效性，其結(jié)果發(fā)表在2020年Lancet雜志上。該meta分析的主要終點(diǎn)是90 d預(yù)后良好（mRS＜2分），次要終點(diǎn)是90 d功能獨(dú)立（mRS≤2分）及mRS評(píng)分改善至預(yù)后良好的總體情況；安全性結(jié)局包括嚴(yán)重殘疾或死亡（mRS＞3分）、癥狀性顱內(nèi)出血等。結(jié)果顯示，在主要終點(diǎn)方面，溶栓患者優(yōu)于未溶栓患者（47%vs39%，aOR1.49，95%CI1.10～2.03），但溶栓患者具有更高的90 d死亡率（6%vs3%，OR2.06，95%CI1.03～4.09）和癥狀性顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)（3%vs＜1%，OR5.58，95%CI1.22～25.50）（表2），患者整體獲益大于風(fēng)險(xiǎn)。在次要結(jié)局方面，應(yīng)用阿替普酶均優(yōu)于對(duì)照組（標(biāo)準(zhǔn)藥物治療或安慰劑）（獨(dú)立功能結(jié)局：調(diào)整OR1.50，95%CI1.06～2.12；mRS總體改善：調(diào)整OR1.38，95%CI1.05～1.80）。這是2020年非常重要的結(jié)論性數(shù)據(jù)，上述4項(xiàng)研究每一項(xiàng)研究都是B級(jí)證據(jù)，而meta分析把證據(jù)級(jí)別升為A級(jí)。

該研究的結(jié)論把臨床實(shí)踐中急性缺血性卒中患者的再灌注治療分類推進(jìn)到了一個(gè)新時(shí)期。急性缺血性卒中患者可分為3類：早時(shí)間窗（4.5 h內(nèi)），晚時(shí)間窗（4.5～24 h），以及發(fā)病時(shí)間不明的患者。這三類患者的影像檢查及治療策略不同。對(duì)發(fā)病4.5 h時(shí)間窗內(nèi)的患者，影像檢查僅需要頭顱CT或者CTA，治療以靜脈溶栓為主，如果滿足橋接取栓治療標(biāo)準(zhǔn)，可選擇橋接取栓治療。晚時(shí)間窗患者需要有灌注影像檢查，如CTP或PWI，根據(jù)晚時(shí)間窗取栓研究的方案選擇取栓或直接靜脈溶栓治療。對(duì)于發(fā)病時(shí)間不明的患者，影像檢查可首選MRI平掃（DWI-FLAIR不匹配）或CTP，治療可采用靜脈溶栓或機(jī)械取栓治療。這些新的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)為我們?cè)谂R床上對(duì)發(fā)病時(shí)間不明的缺血性卒中診療提供了新的影像和臨床決策選擇。

表2 發(fā)病時(shí)間不明卒中患者溶栓結(jié)局的meta分析[18]

7 STAIR策略神力初現(xiàn)，神經(jīng)保護(hù)大門重新開啟

對(duì)神經(jīng)保護(hù)劑研究的意義已超過陽性或陰性結(jié)論本身，代表了1999年以來國(guó)際上神經(jīng)保護(hù)理論的進(jìn)展。

急性缺血性卒中目前主要的臨床治療方法包括靜脈溶栓和動(dòng)脈取栓，但部分患者在接受積極的再灌注治療后仍會(huì)出現(xiàn)不同程度的神經(jīng)損傷，這是因?yàn)樽渲泻蟪霈F(xiàn)的神經(jīng)細(xì)胞能量缺乏、細(xì)胞去極化、興奮性毒性作用等一系列病理過程導(dǎo)致了神經(jīng)細(xì)胞的死亡，這也是研發(fā)神經(jīng)保護(hù)劑的初衷。不過，針對(duì)缺血性卒中的神經(jīng)保護(hù)治療策略一直未得到突破性進(jìn)展。針對(duì)這一現(xiàn)狀，卒中治療學(xué)術(shù)工業(yè)圓桌會(huì)議（stroke treatment academic industry roundtable，STAIR）就急性缺血性卒中臨床試驗(yàn)研究定期進(jìn)行商探，該組織過去進(jìn)行了11次大型會(huì)議，撰寫了11項(xiàng)神經(jīng)保護(hù)相關(guān)的專家共識(shí)，指導(dǎo)神經(jīng)保護(hù)相關(guān)研究并取得了重大進(jìn)展。STAIR之所以能夠成功，在于其大膽地做了三項(xiàng)突破性假設(shè)：首先，神經(jīng)保護(hù)劑必須是具有多靶點(diǎn)治療作用的藥物。其次，應(yīng)將神經(jīng)保護(hù)劑的臨床前研究修訂為臨床前試驗(yàn)，并設(shè)定Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期。其中Ⅲ期臨床前試驗(yàn)要求設(shè)計(jì)樣本量足夠大的多中心、盲法、隨機(jī)對(duì)照、前瞻性研究，最大限度地模擬真實(shí)臨床環(huán)境。最后，神經(jīng)保護(hù)治療需與再灌注治療相結(jié)合，以保證藥物能夠順利進(jìn)入缺血部位從而發(fā)揮作用。

基于神經(jīng)保護(hù)必須結(jié)合再灌注治療的理論，加拿大Michael Hill團(tuán)隊(duì)[19]針對(duì)N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methyl-D-aspartate receptors，NMDAR）骨架蛋白突觸后致密蛋白95（postsynaptic density protein-95，PSD-95）抑制劑nerinetide（NA-1）設(shè)計(jì)了一項(xiàng)多中心、雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)——ESCAPE-NA1試驗(yàn)，結(jié)果于2020年初發(fā)表在JAMA上。

NA-1是一種二十碳肽，通過干擾PSD-95與神經(jīng)毒性信號(hào)蛋白之間的相互作用而抑制神經(jīng)元興奮毒性信號(hào)的傳遞。在缺血-再灌注臨床前卒中模型中，該藥物已經(jīng)被證實(shí)是一種有效的神經(jīng)保護(hù)劑，能穿透血腦屏障到達(dá)損傷部位，減少卒中后的神經(jīng)損傷。ESCAPENA1試驗(yàn)基于橋接取栓的ESCAPE研究，2017年3月-2019年8月招募了來自8個(gè)國(guó)家48家醫(yī)院的1105例發(fā)病在12 h內(nèi)的急性大動(dòng)脈閉塞性缺血性卒中患者，所有患者均接受血管內(nèi)取栓治療，符合靜脈溶栓標(biāo)準(zhǔn)的患者按常規(guī)流程進(jìn)行阿替普酶溶栓治療。受試者按1∶1的比例隨機(jī)接受2.6 mg/kg劑量的NA-1治療（549例）或安慰劑對(duì)照（556例）。該試驗(yàn)的主要終點(diǎn)為90 d預(yù)后良好（mRS≤2分），次要終點(diǎn)包括神經(jīng)功能受損程度、獨(dú)立生活的能力、極佳功能結(jié)局（mRS 0～1分）及死亡率。整體而言，接受NA-1治療的患者90 d預(yù)后良好率與安慰劑組無顯著差異，死亡率也無顯著差異，但按照是否接受了阿替普酶靜脈溶栓進(jìn)行亞組分析，卻得出了不同的結(jié)果。在未接受阿替普酶靜脈溶栓治療的446例患者中，NA-1組預(yù)后良好率顯著高于安慰劑組（59.3%vs49.8%，RR1.19，95%CI1.01～1.41）；梗死核心體積更低（中位數(shù)26.7 mLvs39.2 mL）；90 d內(nèi)死亡率降低（12.8%vs20.3%，RR1.13，95%CI0.88～1.45）。相反，在接受阿替普酶靜脈溶栓治療的患者中，NA-1在改善臨床結(jié)局方面并沒有優(yōu)勢(shì)，也不能減少卒中患者的腦梗死體積（圖6）。這可能是NA-1和阿替普酶之間的藥物相互作用所致。阿替普酶可激活纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶，在降解血栓中纖維蛋白的同時(shí)也可裂解NA-1，使其血藥濃度降低，從而影響其臨床療效。

雖然ESCAPE-NA1研究并未得到陽性結(jié)果，但在研究過程中的發(fā)現(xiàn)依然令人興奮。該研究對(duì)未進(jìn)行阿替普酶靜脈溶栓的亞組分析后得出的陽性結(jié)論為神經(jīng)保護(hù)劑帶來了新的曙光，即直接取栓時(shí)應(yīng)用神經(jīng)保護(hù)劑可能為患者帶來更良好的預(yù)后。

為了解決直接取栓治療中應(yīng)用神經(jīng)保護(hù)劑是否有效而啟動(dòng)的Ⅱ期臨床試驗(yàn)——REPERFUSE-NA1是一項(xiàng)前瞻性、多部位、觀察性的影像學(xué)研究，它作為ESCAPE-NA1的子研究，共納入了150例急性缺血性卒中患者，在行血管內(nèi)治療前未行阿替普酶溶栓，僅靜脈給予NA-1治療[20]。與ESCAPE-NA1不同的是，該研究擬通過MRI顯示的腦梗死體積的變化來判斷NA-1在接受血管內(nèi)治療的急性缺血性卒中患者中的有效性，以證實(shí)NA-1作為神經(jīng)保護(hù)藥物在減輕再灌注治療后早期和遲發(fā)性神經(jīng)損傷方面的積極作用。該研究在2020年剛剛啟動(dòng)，也是未來幾年神經(jīng)保護(hù)劑研究領(lǐng)域最值得期待的研究之一。

在STAIR平臺(tái)的理論指導(dǎo)下，PSD-95抑制劑相關(guān)研究已成為熱點(diǎn)話題，我國(guó)的數(shù)家藥品企業(yè)也針對(duì)這一項(xiàng)目進(jìn)行了研發(fā)，探索可應(yīng)用于臨床的PSD-95非多肽類抑制劑。相比于多肽類藥物而言，非多肽類抑制劑是小分子物質(zhì)，可穿過細(xì)胞膜，與突觸后膜的PSD-95相結(jié)合，且不受阿替普酶的影響，不會(huì)被降解纖維蛋白的藥物裂解。2020年7月1日，我國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)了依達(dá)拉奉右莰醇注射用濃溶液（先必新）的上市。國(guó)家神經(jīng)系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心的研究證實(shí)，依達(dá)拉奉右莰醇注射用濃溶液能夠顯著改善卒中患者的功能結(jié)局，且不引起明顯的不良反應(yīng)，相關(guān)數(shù)據(jù)已在Stroke上發(fā)表，這是在STAIR策略多靶點(diǎn)指導(dǎo)下的神經(jīng)保護(hù)劑研發(fā)的又一大勝利。

依達(dá)拉奉是一種自由基清除劑和抗氧化劑，可與自由基結(jié)合，從而保護(hù)細(xì)胞結(jié)構(gòu)；右莰醇是一種炎癥因子抑制劑，可抑制缺血性損傷后炎癥因子的表達(dá)，從而減輕卒中后的再灌注損傷。結(jié)合這兩種藥物的依達(dá)拉奉右莰醇注射用濃溶液實(shí)現(xiàn)了針對(duì)多個(gè)靶點(diǎn)的神經(jīng)保護(hù)作用。不過，該藥物的Ⅲ期臨床試驗(yàn)也存在明顯的短板：缺乏空白對(duì)照組，所有的受試者均未接受再灌注治療，這與STAIR策略相悖。因此應(yīng)盡快將依達(dá)拉奉右莰醇注射液與靜脈溶栓或動(dòng)脈取栓等再灌注治療方法相結(jié)合，在STAIR原則的指導(dǎo)下構(gòu)建新的神經(jīng)保護(hù)試驗(yàn)，進(jìn)一步證實(shí)其在臨床實(shí)踐中的應(yīng)用價(jià)值。

圖6 ESCAPE-NA1研究的臨床結(jié)局[19]

8 非致殘缺血性腦血管病治療再添新藥，替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林成為新選擇

雙藥聯(lián)合抗血小板聚集治療能有效降低缺血性卒中的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，這一結(jié)論無疑是卒中治療史上里程碑式的發(fā)現(xiàn)，然而從阿司匹林單藥治療到雙聯(lián)抗血小板的突破，這一探索之旅充滿了坎坷。既往在缺血性腦血管病領(lǐng)域，包括MATCH、PRoFESS及SPS3在內(nèi)的許多大型臨床試驗(yàn)都證實(shí)了雙聯(lián)抗血小板治療非但沒有增加療效，反而增加了患者的出血風(fēng)險(xiǎn)（26%～42%）。在缺血性卒中雙聯(lián)抗血小板治療的困境中，由首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院和國(guó)家神經(jīng)系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心牽頭開展的CHANCE研究在非致殘性腦血管事件高危（high-risk with non-disabling cerebrovascular events，HR-NICE）人群中的雙聯(lián)抗血小板治療取得了突破性進(jìn)展，給學(xué)術(shù)界帶來了振奮人心的好消息[21]。

CHANCE研究以發(fā)病24h內(nèi)的輕型缺血性卒中（NIHSS≤3分）和高危TIA（ABCD2≥4分）患者為受試者，將其隨機(jī)分為阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療組（氯吡格雷初始劑量為300 mg，隨后75 mg/d，持續(xù)90 d；阿司匹林75 mg/d，持續(xù)21 d）和阿司匹林單藥治療組（75 mg/d，持續(xù)90 d），主要目的是評(píng)估兩種治療方案對(duì)HR-NICE患者發(fā)病90 d內(nèi)缺血性或出血性卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的影響。研究發(fā)現(xiàn)，雙聯(lián)抗血小板治療組90 d內(nèi)卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為8.2%，而阿司匹林單藥組卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為11.7%（HR0.68，95%CI0.57%～0.81%，P＜0.001），兩組的出血風(fēng)險(xiǎn)無顯著差異。該試驗(yàn)證實(shí)，對(duì)于HR-NICE患者，在發(fā)病24 h內(nèi)給予阿司匹林和氯吡格雷聯(lián)合治療21 d可顯著降低發(fā)病90 d卒中復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，且不會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)。這是歷史上第一次證實(shí)阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷可以在急性缺血性卒中治療中獲益的臨床研究。CHANCE研究的重大發(fā)現(xiàn)打破了缺血性卒中雙聯(lián)抗血小板治療停滯不前的局面，為卒中后二級(jí)預(yù)防策略的制訂開啟了新的篇章。2014年美國(guó)心臟學(xué)會(huì)（American Heart Association，AHA）/美國(guó)卒中學(xué)會(huì)（American Stroke Association，ASA）在缺血性卒中和TIA預(yù)防指南中將阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷抗血小板治療修改為Ⅱb類推薦、B級(jí)證據(jù)。世界卒中組織主席Marc Fisher教授將CHANCE為代表的雙聯(lián)抗血小板治療方案評(píng)為過去10年間卒中領(lǐng)域的三大突出成就和進(jìn)展之一。

2018年發(fā)表的POINT研究同樣也證實(shí)了阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療的有效性。POINT研究募集了10個(gè)國(guó)家、269個(gè)地區(qū)的4881例受試者，氯吡格雷的負(fù)荷劑量為600 mg，將雙聯(lián)抗血小板的治療時(shí)限延長(zhǎng)至90 d，主要終點(diǎn)事件為90 d內(nèi)嚴(yán)重缺血事件，包括急性卒中、心肌梗死或缺血性血管事件導(dǎo)致的死亡。雖然在POINT研究中雙聯(lián)抗血小板治療顯著降低了缺血事件的發(fā)生（5.0%vs6.5%，HR0.75，P=0.02），但雙抗治療組有23例患者發(fā)生了重大出血事件（0.9%），單藥治療組僅有10例（0.4%）。通過對(duì)POINT試驗(yàn)的時(shí)程分析，研究者發(fā)現(xiàn)，短期聯(lián)合用藥的臨床獲益最大，也就是CHANCE研究所推薦的21 d為最佳雙抗時(shí)程。

基于CHANCE和POINT研究的數(shù)據(jù)分析，2019年AHA/ASA腦血管病指南將雙聯(lián)抗血小板治療方案調(diào)整為A類證據(jù)和Ⅰ級(jí)推薦，并指出，對(duì)于不接受阿替普酶靜脈溶栓治療的輕型非心源性卒中患者（NIHSS≤3分），推薦發(fā)病后24 h內(nèi)啟動(dòng)阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療方案，連續(xù)用藥21 d可有效降低90 d內(nèi)缺血性卒中的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。2020年10月11日，歐洲藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)氯吡格雷用于治療發(fā)病24 h內(nèi)的高危TIA或輕型缺血性卒中患者，持續(xù)應(yīng)用21 d后進(jìn)行長(zhǎng)期的單一抗血小板藥物治療。

最高等級(jí)的指南推薦并不一定適用于全部的卒中患者，尤其是對(duì)于攜帶肝臟細(xì)胞色素P450（cytochrome P-450，CYP）2C19功能缺失等位基因的人而言。氯吡格雷是一種前體藥物，需要經(jīng)過CYP2C19酶的轉(zhuǎn)化后才能發(fā)揮藥效，58.8%的中國(guó)人攜帶這種酶的慢代謝基因，易出現(xiàn)氯吡格雷抵抗，從而影響患者的臨床結(jié)局。替格瑞洛與氯吡格雷都屬于ADP抑制劑，與氯吡格雷不同的是，替格瑞洛是一種活性藥物，無須通過酶代謝即可發(fā)揮生物學(xué)作用。先前的研究顯示，單用替格瑞洛與阿司匹林單藥相比，在改善卒中患者的預(yù)后結(jié)局、降低90 d內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)方面并無優(yōu)勢(shì)，阿司匹林與替格瑞洛聯(lián)合應(yīng)用的療效也尚不明確。

2020年，旨在探索阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛治療急性缺血性卒中安全性和有效性的THALES研究結(jié)果在NEJM上發(fā)表[22]。THALES研究是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、對(duì)照試驗(yàn)，共納入了11 073例發(fā)病24 h內(nèi)的輕型非心源性卒中（NIHSS≤5分）或高危TIA（ABCD2≥6分）且未接受靜脈溶栓或動(dòng)脈取栓治療的患者。試驗(yàn)組給予替格瑞洛（首日180 mg，隨后90 mg，每日2次）和阿司匹林（首日300～325 mg，隨后每日75～100 mg）治療，對(duì)照組給予阿司匹林單藥治療，兩組的服藥時(shí)間為30 d。主要臨床終點(diǎn)是30 d內(nèi)出現(xiàn)卒中或死亡的聯(lián)合事件，次要終點(diǎn)包括發(fā)病30 d內(nèi)的卒中復(fù)發(fā)或功能性殘疾，主要安全性終點(diǎn)為嚴(yán)重出血事件（圖7）。

THELAS研究結(jié)果顯示，阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛能顯著降低患者30 d內(nèi)卒中復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)，兩組相差17%（P=0.02），但兩種治療方案在改善功能殘疾方面沒有顯著差異。這一研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)，阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛治療使30 d內(nèi)嚴(yán)重出血事件風(fēng)險(xiǎn)增加，聯(lián)合組是單藥組的3.99倍（P=0.001），其中顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)是單藥組的3.33倍，致死性顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)是單藥組的3.66倍，因出血而停止治療的比例也顯著增加（圖8）。在對(duì)THELAS研究進(jìn)行時(shí)程分析時(shí)發(fā)現(xiàn)，出血風(fēng)險(xiǎn)的增加與用藥時(shí)間無關(guān)，可能是替格瑞洛起效快所致。服用替格瑞洛將會(huì)面臨更高的早期出血風(fēng)險(xiǎn)而導(dǎo)致患者中斷服用藥物，這也是替格瑞洛面臨的挑戰(zhàn)?？偟膩碚f，對(duì)于輕中度急性非心源性卒中或TIA患者，若不接受動(dòng)靜脈再灌注治療，使用阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛30 d內(nèi)出現(xiàn)卒中及死亡聯(lián)合事件的風(fēng)險(xiǎn)低于單用阿司匹林，不過兩組的功能預(yù)后（致殘率）無顯著差異，且雙藥聯(lián)合治療出血事件發(fā)生率更高。

圖7 THELAS研究設(shè)計(jì)

圖8 THELAS研究臨床結(jié)局[22]

替格瑞洛的應(yīng)用范圍從心血管疾病擴(kuò)展到了輕型卒中患者，這是雙聯(lián)抗血小板治療歷史上的又一大勝利。雖然中國(guó)目前并未批準(zhǔn)替格瑞洛作為急性缺血性卒中的治療藥物，但相信在不遠(yuǎn)的將來，阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛的治療方案也會(huì)在我國(guó)得到推廣。

9 人工智能融入卒中臨床實(shí)踐，臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)有章可循

2020年卒中相關(guān)的專業(yè)期刊上有關(guān)AI的話題很多。近期Stroke雜志發(fā)表了一篇評(píng)論性的文章，闡述了AI用于急性卒中的三個(gè)最主要的方面：影像判讀、預(yù)測(cè)預(yù)后及輔助臨床決策，其中影像判讀是目前AI應(yīng)用最多的方面。

國(guó)際上目前已經(jīng)可用的卒中AI商業(yè)軟件主要來自五家公司：Aidoc、Avicenna.AI、Brainomix、Rapid AI和Aiz.AI，這也是目前國(guó)際AI領(lǐng)域最活躍的公司。這些公司主要來自美國(guó)、以色列及歐洲的一些國(guó)家。這些公司的軟件都應(yīng)用于影像，包括評(píng)價(jià)CT和MRI。同時(shí)，相關(guān)軟件手機(jī)版的出現(xiàn)使這些商業(yè)軟件的臨床應(yīng)用越來越方便，醫(yī)師可以在手機(jī)上使用軟件來輔助臨床診斷和決策。

2020年Nature Review雜志發(fā)表的一篇綜述描述了未來AI和臨床醫(yī)師的關(guān)系：AI融入臨床醫(yī)師決策，而不是取代醫(yī)師。該綜述表示未來人們做治療決策時(shí)應(yīng)將AI和人的智能融為一體，把AI變成一種臨床使用的工具。2020年中國(guó)國(guó)家神經(jīng)系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心也在Stroke雜志發(fā)表了一篇文章，與Nature Review的綜述觀點(diǎn)一致：要在卒中臨床研究和實(shí)踐中融入AI（圖9）[23]。

若要做好AI，首先要做好臨床試驗(yàn)驗(yàn)證，上述公司的AI軟件之所以在業(yè)內(nèi)領(lǐng)先，是因?yàn)橛信R床試驗(yàn)的驗(yàn)證。目前世界范圍內(nèi)，AI臨床試驗(yàn)普遍規(guī)范性欠佳，為了加強(qiáng)AI臨床試驗(yàn)的規(guī)范性和科學(xué)性，2020年Nature Medicine雜志發(fā)表了兩篇指南性質(zhì)的文章：《人工智能干預(yù)試驗(yàn)方案報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)》（standard protocol items：recommendations for interventional trials-artificial intelligence，SPIRIT-AI）指導(dǎo)AI干預(yù)的臨床研究方案該如何設(shè)計(jì)；《人工智能試驗(yàn)報(bào)告統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)》（consolidated standards of reporting trials-artificial intelligence，CONSORT-AI）對(duì)AI臨床研究文章的報(bào)告方式進(jìn)行了規(guī)范[24-25]。

SPIRIT和CONSORT最早來自加拿大循證醫(yī)學(xué)，旨在規(guī)范臨床研究設(shè)計(jì)和報(bào)告方式。SPIRIT-AI和CONSORT-AI的發(fā)表是為了規(guī)范AI領(lǐng)域的臨床研究及研究報(bào)告，這兩項(xiàng)指南將是AI應(yīng)用在臨床評(píng)價(jià)中最重要的指南。這兩項(xiàng)指南公布后，國(guó)際上的權(quán)威雜志對(duì)這兩篇AI指南做了很多跟蹤，Lancet雜志如此評(píng)價(jià)：這兩篇指南將臨床試驗(yàn)的規(guī)范性擴(kuò)展到了AI領(lǐng)域。

《中國(guó)卒中雜志》在2020年對(duì)這兩篇指南進(jìn)行了翻譯和轉(zhuǎn)載（已獲授權(quán)）[26-27]，其他一些中國(guó)媒體也報(bào)道了這兩篇指南。人們?cè)絹碓揭庾R(shí)到，涉及AI的干預(yù)措施需要進(jìn)行嚴(yán)格和規(guī)范的試驗(yàn)設(shè)計(jì)來前瞻性地評(píng)估其對(duì)健康的影響。

圖9 數(shù)據(jù)訓(xùn)練、驗(yàn)證和人工智能研發(fā)的整個(gè)過程[23]

10 COVID-19改變卒中診療體系，臨床實(shí)踐面臨新問題

COVID-19是由嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒-2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）（即新型冠狀病毒）引起的嚴(yán)重傳染性疾病，爆發(fā)于2019年年底，貫穿了整個(gè)2020年。COVID-19對(duì)世界范圍內(nèi)的醫(yī)療體系都造成了重大的影響，卒中診療和研究領(lǐng)域同樣不可避免地受到波及。

COVID-19導(dǎo)致患者入院率下降。根據(jù)2020年NEJM的數(shù)據(jù)，在美國(guó)境內(nèi)接受腦血管影像學(xué)檢查的患者比例減少了39%（圖10）[28]。這一現(xiàn)象在全世界范圍內(nèi)普遍存在。根據(jù)國(guó)家神經(jīng)系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心的數(shù)據(jù)（未發(fā)表），中國(guó)的入院患者大約減少了50%；疫情越重的地區(qū)，因其他疾病入院的患者越少。患者減少主要與COVID-19的蔓延有關(guān)：首先是患者害怕在醫(yī)院感染COVID-19，因此到院就診率下降；其次醫(yī)院為了降低院內(nèi)感染風(fēng)險(xiǎn)，降低了總體的住院床位數(shù)；同時(shí)由于入院需要篩查SARS-CoV-2核酸和抗體，平均院內(nèi)延誤時(shí)間延長(zhǎng)。COVID-19使得卒中診療流程變得更復(fù)雜，中國(guó)武漢的數(shù)據(jù)顯示，缺血性卒中患者入院-溶栓時(shí)間延長(zhǎng)了28 min[29]；法國(guó)的數(shù)據(jù)顯示，卒中患者從影像到股動(dòng)脈穿刺時(shí)間延長(zhǎng)了19 min[30]。院內(nèi)延誤時(shí)間延長(zhǎng)是COVID-19疫情期間卒中中心面臨的新挑戰(zhàn)。

由于COVID-19的影響，全世界卒中的醫(yī)療模式也發(fā)生了改變，最大的改變是讓患者盡量不到醫(yī)院，而是在家里進(jìn)行遠(yuǎn)程醫(yī)療，這也促使遠(yuǎn)程醫(yī)療重新興起。AHA在COVID-19時(shí)期出版的《COVID-19時(shí)期的遠(yuǎn)程卒中醫(yī)療指南》推薦在特殊時(shí)期使用遠(yuǎn)程醫(yī)療指導(dǎo)醫(yī)師看診患者[31]。

除了對(duì)卒中患者就診造成影響外，流行病學(xué)的研究還發(fā)現(xiàn)，COVID-19患者卒中的患病率（1600/10萬）高于普通人群（1100～1200/10萬）[32]。2020年12月，NEJM發(fā)表的文章提及，COVID-19本身是全身微血管病，因此易引發(fā)腦血管病[33]。同時(shí)還有研究發(fā)現(xiàn)COVID-19患者罹患卒中后的預(yù)后更差。

圖10 疫情期間美國(guó)住院患者驟降[28]

COVID-19也給卒中的研究帶來了新的問題，其中最大的問題是COVID-19是不是卒中的病因？2020年底，Cell雜志發(fā)表了一篇很重要的文章，探討了COVID-19造成神經(jīng)系統(tǒng)損害的分子機(jī)制，提出COVID-19與卒中存在一定的聯(lián)系[34]。

另外，COVID-19暴露出卒中臨床研究乃至整個(gè)臨床研究領(lǐng)域兩個(gè)突出問題。第一個(gè)問題是臨床研究人員隊(duì)伍不夠健全，疫情期間一共啟動(dòng)了1100項(xiàng)COVID-19臨床研究，其中80%臨床價(jià)值較低。開展的研究過多，造成單個(gè)研究樣本量較小，并且臨床研究結(jié)果中信息和證據(jù)級(jí)別失衡，研究獲得了大量的“結(jié)論”，但真正有足夠循證醫(yī)學(xué)效力的結(jié)論少之又少。因此，培養(yǎng)足夠的專業(yè)化臨床研究隊(duì)伍十分必要。另一個(gè)暴露出的問題是COVID-19流行時(shí)期全球的臨床研究被延誤，使得本該在2020-2021年結(jié)束的許多Ⅲ期臨床試驗(yàn)未能如期獲得結(jié)果。

除NEJM外，Lancet和Stroke也對(duì)2020年卒中領(lǐng)域研究進(jìn)行了總結(jié)，其中Stroke認(rèn)為ROADSTER2研究結(jié)果的發(fā)表也是2020年卒中領(lǐng)域最重要的進(jìn)展之一。ROADSTER2研究旨在評(píng)價(jià)新的血管再通技術(shù)—經(jīng)頸動(dòng)脈血管重建術(shù)（transcarotid artery revascularization，TCAR），該技術(shù)未來可能取代頸動(dòng)脈支架置入術(shù)（圖11）[35]。

圖11 經(jīng)頸動(dòng)脈血管重建術(shù)示意圖

ROADSTER2研究為單臂試驗(yàn)，不設(shè)對(duì)照組，主要終點(diǎn)為手術(shù)成功率，次要終點(diǎn)為手術(shù)并發(fā)癥。該研究得到結(jié)論為：TCAR術(shù)技術(shù)成功率高，患者早期預(yù)后良好，卒中復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險(xiǎn)較低，并且新的術(shù)者進(jìn)行該手術(shù)操作效果同樣良好。研究者指出取得良好研究結(jié)果的關(guān)鍵在于患者對(duì)研究方案的良好依從性和圍手術(shù)期抗血小板藥物的使用?？傮w來說該研究不完全符合循證醫(yī)學(xué)對(duì)臨床試驗(yàn)的要求，因此結(jié)論的可靠性有待考證。雖然該研究存在缺陷，但TCAR技術(shù)本身已經(jīng)比較成熟，在美國(guó)應(yīng)用已有十余年。中國(guó)介入醫(yī)師應(yīng)該盡早學(xué)習(xí)和應(yīng)用該技術(shù)，在此基礎(chǔ)上開啟TCAR在中國(guó)患者中應(yīng)用的臨床試驗(yàn)。

回眸2020，腦血管病研究在COVID-19的陰影下艱難前行。突如其來的COVID-19大流行為全球的臨床研究帶來了巨大困難和挑戰(zhàn)，同時(shí)也隱藏著諸多機(jī)遇。未來，卒中領(lǐng)域的學(xué)者必將轉(zhuǎn)“?！睘椤皺C(jī)”，為卒中事業(yè)添磚加瓦。

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