陳茜 虞斌 王澗

[摘要] 目的 探討虎杖痛風(fēng)方治療急性痛風(fēng)的效果及其對(duì)血清炎癥細(xì)胞因子的影響。 方法 2017年7月至2019年6月隨機(jī)選擇我院痛風(fēng)門診急性痛風(fēng)患者，分為對(duì)照組（B組）和治療組（A組），對(duì)照組給予塞來昔布膠囊0.2 g治療，bid，治療組在此基礎(chǔ)上加用虎杖痛風(fēng)方，每天1劑。7 d后觀察統(tǒng)計(jì)兩組臨床療效、疼痛評(píng)分（0～10分，視覺模擬評(píng)分法VAS）、血清炎癥細(xì)胞因子水平及不良反應(yīng)發(fā)生情況。 結(jié)果 最終納入統(tǒng)計(jì)的75例對(duì)象中A組37例，B組38例，A組痊顯率為91.89%（34/37），高于B組的73.68%（28/38），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.34，P=0.04）。兩組治療前后疼痛評(píng)分差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），其中A組治療后VAS評(píng)分顯著低于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=-2.54，P=0.01）。急性痛風(fēng)相關(guān)炎癥細(xì)胞因子IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α治療前后兩組均有顯著性差異（P<0.05），治療后的IL-1β、TNF-α水平A組較B組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。A、B組不良反應(yīng)均不影響治療，發(fā)生率分別為 10.81%（4/37）和5.26%（2/38），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.78，P=0.38）。 結(jié)論 虎杖痛風(fēng)方治療急性痛風(fēng)效果肯定，可能系通過下調(diào)炎癥細(xì)胞因子IL-1β、TNF-α水平發(fā)揮作用。

[關(guān)鍵詞] 痛風(fēng);虎杖痛風(fēng)方;療效;視覺模擬評(píng)分法;炎癥細(xì)胞因子

[Abstract] Objective To investigate the efficacy of Polygonum Cuspidatum Gout Prescription on acute gout and its impacts on serum inflammatory cytokines. Methods From July 2017 to June 2019， acute gout patients in gout clinic of our hospital were randomly selected and divided into the control group（group B） and the treatment group（group A）. The control group was treated with celecoxib capsule for 0.2 g each time， bid. On this basis， the treatment group was additionally treated with Polygonum Cuspidatum Gout Prescription， one dose each day. Seven days later， clinical efficacy， pain score（0-10， visual analogue scale， VAS）， serum inflammatory cytokine level and adverse reactions were observed and counted. Results Of the 75 cases finally included in the statistics， they were divided into group A（n=37） and group B（n=38）. The recovery rate of group A was 91.89%（34/37）， which was higher than 73.68%（28/38） in group B， with statistical difference（χ2=4.34， P=0.04）. The pain scores at baseline and post-treatment were statistically different between the two groups（P<0.05）， and the VAS scores of post-treatment in group A were significantly lower than those in group B（Z=-2.54， P=0.01）. The levels of acute gout-related inflammatory cytokines IL-1β， IL-6， IL-8 and TNF-α at baseline and post-treatment were significantly different in the two groups（P<0.05）. The levels of IL-1β and TNF-α after treatment in group A were significantly lower than those in group B（P<0.05）. The adverse reactions in group A and B did not affect the treatment， and the incidence rates were 10.81%（4/37） and 5.26%（2/38）， respectively， with no significant difference（χ2=0.78， P=0.38）. Conclusion Polygonum Cuspidatum Gout Prescription has a definite efficacy on acute gout， which plays a role by down-regulating the levels of inflammatory cytokines IL-1β and TNF-α.

[Key words] Gout; Polygonum Cuspidatum Gout Prescription; Efficacy; Visual analogue scale; Inflammatory cytokine

急性痛風(fēng)主要表現(xiàn)為下肢等處關(guān)節(jié)紅腫疼痛，系尿酸鹽結(jié)晶沉積在關(guān)節(jié)等處導(dǎo)致關(guān)節(jié)炎的急性發(fā)作，為常見的風(fēng)濕性疾病[1]，其中醫(yī)證型主要為風(fēng)濕郁熱證，對(duì)于其治療西醫(yī)一般使用秋水仙堿、非甾體抗炎藥、糖皮質(zhì)激素等藥物，但是容易出現(xiàn)胃腸道及肝腎等的副作用?；⒄韧达L(fēng)方系滬上中醫(yī)外科專家夏涵教授創(chuàng)立的治療急性痛風(fēng)的經(jīng)驗(yàn)方，可以清熱利濕、祛風(fēng)通絡(luò)，在上海等地區(qū)使用有較好療效[2]，為進(jìn)一步驗(yàn)證其臨床效果，探討其作用機(jī)制，2017年7月開始，在我院痛風(fēng)門診患者中進(jìn)行了相關(guān)研究，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2017年7月至2019年6月浙江省皮膚病醫(yī)院（浙江省皮膚病防治研究所）痛風(fēng)門診患者82例，按照每日痛風(fēng)門診就診單雙號(hào)順序，隨機(jī)分配到治療組（A組）與對(duì)照組（B組），因未按要求治療或隨訪，A組4例及B組3例予以剔除，最后完成研究者75例，其中治療組37例，對(duì)照組38例，治療組男36例，女1例，年齡25～84歲，平均（54.54±15.63）歲，痛風(fēng)發(fā)作年限1～25年，平均（8.46±2.20）年;本次發(fā)作時(shí)間1～7 d，平均（4.68±1.99）d。對(duì)照組男35例，女3例，年齡23～85歲，平均（55.32±16.75）歲，痛風(fēng)發(fā)作年限1～24年，平均（7.90±1.79）年;本次發(fā)作時(shí)間1～7 d，平均（3.76±1.87）d。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。本研究得到醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理批號(hào)：LL2017-1），并征得患者知情同意。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

西醫(yī)痛風(fēng)診斷根據(jù)2015年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）和歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（EULAR）制定的痛風(fēng)分類標(biāo)準(zhǔn)，采用積分制診斷方法，對(duì)于不同的臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、影像學(xué)檢查賦予不同的分值，總分≥8分可診斷為急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎[3]。中醫(yī)痛風(fēng)診斷參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中“風(fēng)濕郁熱”證標(biāo)準(zhǔn)，癥見：關(guān)節(jié)紅腫熱痛，發(fā)病較急，伴有發(fā)熱，汗出不解，口渴喜飲，心煩不安，溲黃，舌紅，苔黃膩，脈滑數(shù)[4]。

1.3 納入、排除與剔除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合西醫(yī)急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎診斷標(biāo)準(zhǔn);②符合中醫(yī)“風(fēng)濕郁熱證”標(biāo)準(zhǔn);③年齡18～85歲;④自愿參加研究，并知情同意;⑤本次痛風(fēng)發(fā)作時(shí)間少于7 d。排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重心肝腎功能障礙;②伴有類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、紅斑狼瘡、干燥綜合征等風(fēng)濕免疫性疾病或惡性腫瘤;③對(duì)有關(guān)藥物過敏者;④癡呆和未成年者;⑤1個(gè)月內(nèi)服用過止痛藥物、秋水仙堿或激素者。剔除標(biāo)準(zhǔn)：①未按規(guī)定服藥者;②發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)者;③自行退出未完成門診隨訪評(píng)估者。

1.4 治療方法

B組參照國(guó)外痛風(fēng)治療方法[5]，使用塞來昔布膠囊（輝瑞制藥有限公司大連分包裝廠，國(guó)藥準(zhǔn)字J2014 0072）治療，劑量為0.2 g，每天2次，口服，連續(xù)治療7 d。A組在此基礎(chǔ)上加用虎杖痛風(fēng)方治療，由虎杖15 g、羌活10 g、全當(dāng)歸12 g、茵陳30 g、黃柏12 g、忍冬藤30 g、川芎10 g、蒼術(shù)10 g、茯苓15 g、豬苓15 g、澤瀉10 g、防己10 g、川牛膝12 g、甘草6 g等組成，隨癥加減，痛劇者加徐長(zhǎng)卿、延胡索。病在上肢者加桑枝、片姜黃。關(guān)節(jié)酸楚不適者加海風(fēng)藤、伸筋草，煎成湯劑，每日2次，分早晚服用，飯后溫服，每次250 mL，連續(xù)7 d[6]。兩組患者凡是發(fā)作前服用降尿酸藥物治療者繼續(xù)使用原降尿酸藥物按原劑量治療。發(fā)作前未進(jìn)行降尿酸治療者研究期間不給予降尿酸治療。兩組患者均給予相應(yīng)的痛風(fēng)健康教育和生活指導(dǎo)。對(duì)于部分完成治療及研究隨訪仍然存在痛風(fēng)癥狀者按照常規(guī)痛風(fēng)治療方法繼續(xù)治療。

1.5 檢測(cè)方法

抽取空腹靜脈血5 mL，采用電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)IL-1β、IL-6、IL-8、腫瘤壞死因子-α（TNF-α），所用試劑品牌為西門子，使用儀器為西門子IMMULITE 1000化學(xué)發(fā)光免疫分析儀，嚴(yán)格按照說明書要求進(jìn)行檢測(cè)操作。其中IL-1β正常值為0～5 pg/mL，IL-6正常值為0～5.9 pg/mL，IL-8正常值為0～62 pg/mL，腫瘤壞死因子α正常值為0～8.1 pg/mL?；颊哐Ｒ?guī)、超敏C反應(yīng)蛋白、紅細(xì)胞沉降率和肝腎功能等按照常規(guī)方法進(jìn)行檢測(cè)。

1.6 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

患者就診當(dāng)日和治療1周后分別進(jìn)行臨床、實(shí)驗(yàn)室和其他檢查評(píng)估。參照視覺模擬評(píng)分法（VAS）評(píng)估患者關(guān)節(jié)疼痛情況，分值介于0～10分，無痛為0分;微痛為可正常生活工作，1～3分;中度疼痛為影響生活工作：4～6分;重度疼痛為嚴(yán)重影響生活工作，7～9分;劇烈疼痛為10分。多關(guān)節(jié)疼痛者以最痛關(guān)節(jié)作為評(píng)分對(duì)象。治療1周后評(píng)估研究對(duì)象胃腸道反應(yīng)、白細(xì)胞降低、肝腎功能損害等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.7 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》的標(biāo)準(zhǔn)而制定，臨床痊愈：臨床癥狀完全消失，關(guān)節(jié)功能完全恢復(fù)正常;顯效，即臨床癥狀基本消失，關(guān)節(jié)功能無明顯障礙;有效，即臨床癥狀有所好轉(zhuǎn)，關(guān)節(jié)功能有所改善;無效，即臨床癥狀未好轉(zhuǎn)，關(guān)節(jié)功能未改善[4]。以治療1周后的痊顯率為療效判斷標(biāo)準(zhǔn)，痊顯率=（痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)使用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（x±s）描述，兩組間比較采用t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布的資料采用中位數(shù)與四分位數(shù)的表達(dá)方式，兩組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床治療效果比較

剔除因未按規(guī)定服藥或未前來門診評(píng)估的參試對(duì)象后，A組痊顯率為91.89%（34/37），高于B組的73.68%（28/38），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.34，P=0.04）。見表1。

2.2 兩組治療前后疼痛評(píng)分比較

兩組治療前后疼痛評(píng)分有顯著性差異，其中A組治療后VAS評(píng)分顯著低于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=-2.54，P=0.01）。見表2。

2.3 兩組炎癥細(xì)胞因子變化情況比較

AB兩組急性痛風(fēng)患者組內(nèi)治療前后炎癥細(xì)胞因子水平比較均有顯著性差異，治療1周后的IL-1β、TNF-α水平A組均較B組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表3。

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

A組不良反應(yīng)2例惡心嘔吐，1例腹部隱痛，1例肝功能輕度異常，均不影響治療，發(fā)生率為10.81%（4/37）;B組1例腹部隱痛，1例腹脹，均未影響治療，不良反應(yīng)發(fā)生率為5.26%（2/38）。兩組比較無顯著性差異（χ2=0.78，P=0.38）。

3 討論

痛風(fēng)是嘌呤代謝紊亂及（或）尿酸排泄減少引起的一種晶體性關(guān)節(jié)病，為成人中最常見的炎癥性關(guān)節(jié)炎，尿酸水平增高是引起尿酸鹽沉積及痛風(fēng)發(fā)生的主要危險(xiǎn)因素[7]。對(duì)于急性痛風(fēng)的治療主要是使用糖皮質(zhì)激素、非甾體止痛藥物、秋水仙堿等各種抗炎癥藥物控制痛風(fēng)急性發(fā)作，盡快緩解癥狀，防止遷延不愈。其作用的機(jī)制可能是影響痛風(fēng)發(fā)病過程中的相關(guān)炎癥通路及其產(chǎn)物，從而減輕炎癥程度，終止痛風(fēng)的發(fā)作[8]。但是，由于上述不少藥物具有一定的副作用，且許多痛風(fēng)患者病程較長(zhǎng)，病情較重，不少痛風(fēng)患者都伴有高血脂、糖尿病、腎病、心血管疾病等合并癥，探索更多治療急性痛風(fēng)發(fā)作的方法是痛風(fēng)臨床中面臨的一個(gè)重要課題[9]。

祖國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)對(duì)于痛風(fēng)的治療積累了一定經(jīng)驗(yàn)，急性痛風(fēng)在中醫(yī)中屬于“痹病”“歷節(jié)”等病的范疇，夏氏中醫(yī)認(rèn)為急性痛風(fēng)是濕熱內(nèi)蘊(yùn)與外邪侵襲交互作用的結(jié)果，風(fēng)濕郁熱是其主要證型，治當(dāng)清熱利濕，祛風(fēng)通絡(luò)，虎杖痛風(fēng)方中虎杖、羌活、全當(dāng)歸祛風(fēng)勝濕，行血止痛為君，茵陳、黃柏清熱除濕，川芎活血化瘀，忍冬藤清熱通絡(luò)，防己祛風(fēng)止痛為臣，蒼術(shù)、茯苓健脾燥濕，且防臣藥苦寒傷胃，是為佐藥，豬苓、澤瀉上下分消，川牛膝引藥下行，甘草調(diào)和諸藥為使，諸藥相配，在臨床上有清熱除濕、舒筋活絡(luò)、活血化瘀、消腫止痛的作用。本研究結(jié)果顯示，加用虎杖痛風(fēng)方后患者痊顯率明顯提高，患者疼痛評(píng)分明顯下降，較單純使用塞來昔布膠囊治療者效果明顯，其療效與國(guó)內(nèi)張明、韓昭琳、周蜜等的研究結(jié)果類似[2，10，11]，進(jìn)一步證實(shí)了該方劑適合急性痛風(fēng)患者使用，為臨床痛風(fēng)治療提供了新的選擇。

近年來痛風(fēng)研究認(rèn)為，急性痛風(fēng)系沉積在關(guān)節(jié)部位的尿酸鹽晶體刺激了巨噬細(xì)胞，分泌IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α等炎癥細(xì)胞因子，趨化中性粒細(xì)胞到達(dá)炎癥部位，吞噬大量晶體，釋放大量炎癥細(xì)胞因子，引起痛風(fēng)的發(fā)作[12-14]。本研究顯示，A組較B組治療后IL-1β、TNF-α炎癥因子水平有顯著性差異，說明虎杖痛風(fēng)方可以下調(diào)IL-1β、TNF-α等炎癥因子表達(dá)，從而控制痛風(fēng)的炎癥，這可能是其發(fā)揮治療作用的機(jī)制?；⒄仁腔⒄韧达L(fēng)方治療痛風(fēng)的君藥成分，林金朝[15]的研究證實(shí)，虎杖提取物可以增強(qiáng)過氧化物酶體增殖物活化受體-γ（PPAR-γ）mRNA以及增強(qiáng)PPAR-γ蛋白表達(dá)等，通過影響細(xì)胞因子，從而促進(jìn)痛風(fēng)炎癥的消退。Zhao等[16]研究發(fā)現(xiàn)高劑量的四妙（蒼術(shù)、黃柏、川牛膝、薏苡仁）提取物可以減輕痛風(fēng)足部水腫，減少關(guān)節(jié)炎癥，減輕IL-1β和TNF-α的釋放，降低丙二醛（MDA）和髓過氧化物酶（MPO）的水平，提高超氧化物歧化酶（SOD）水平。虎杖痛風(fēng)方中含有蒼術(shù)、黃柏、川牛膝等中藥，可能也是其發(fā)揮作用機(jī)制之一[17]。一般認(rèn)為IL-6、IL-8在痛風(fēng)炎癥機(jī)制過程中發(fā)揮重要作用，是急慢性痛風(fēng)炎癥啟動(dòng)和加劇中的重要細(xì)胞因子[18-19]。本研究中IL-6、IL-8的水平在治療后A組和B組沒有顯著性差異，說明可能有其他抑炎因子等因素影響了上述因子表達(dá)水平，也可能與IL-8在血清中滅活較遲下降較慢有一定關(guān)系[20-23]。有研究認(rèn)為TGF-β在痛風(fēng)炎癥終止方面發(fā)揮重要作用[13]，不過其中具體作用機(jī)制還需要進(jìn)一步研究。

總之，虎杖痛風(fēng)方臨床治療效果肯定，副作用較小，對(duì)于多數(shù)痛風(fēng)相關(guān)炎癥細(xì)胞因子有下調(diào)作用，有著重要的研究意義和推廣價(jià)值，為急性痛風(fēng)的治療提供了新的路徑，建議在痛風(fēng)臨床治療中予以使用。

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（收稿日期：2019-12-05）