黃心儀 王華斌 范希景

[摘要] 目的 探討SF、CA125及CA15-3在惡性淋巴瘤骨髓受累中的診斷價值。 方法 選取2016年12月至2018年12月就診于我院血液科的惡性淋巴瘤患者103例作為研究對象，其中41例骨髓受累患者為受累組，62例骨髓未受累患者為非受累組;采用Logistic回歸分析篩選出惡性淋巴瘤骨髓受累的實驗室標志物，建立標志物的預測模型，采用ROC曲線評價該模型。 結果 受累組患者CEA、CA125、CA15-3、SF水平均顯著高于非受累組（P<0.05），而SCC、CA724、AFP、CA19-9、CYRA21-1、NSE比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;進一步行多因素Logistic回歸分析結果顯示，CA125、CA15-3、SF水平與骨髓受累的相關性分別為1.033、1.152、1.005，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;最終惡性淋巴瘤骨髓受累的預測模型為P=1/[1+e（-12.382-8.027CA125+0.209CA15-3+6.004SF）]，且預測模型的AUC為0.970，顯著高于其他單一標志物的AUC。 結論 聯(lián)合SF、CA125和CA15-3的預測模型有助于提高惡性淋巴瘤骨髓受累的診斷效能，具有臨床應用價值。

[關鍵詞] Logistic回歸;ROC曲線;惡性淋巴瘤;骨髓受累;實驗室標志物

[Abstract] Objective To explore the diagnostic value of SF， CA125 and CA15-3 in bone marrow involvement in malignant lymphoma. Methods A total of 103 patients with malignant lymphoma treated in Department of Hematology of our hospital from December 2016 to December 2018 were selected as research subjects， of which 41 patients with bone marrow involvement were divided into the involved group and 62 patients without bone marrow involvement were divided into the non-involved group. Logistic regression analysis was used to screen laboratory markers of bone marrow involvement in malignant lymphoma， and a prediction model of the markers was established， which was then evaluated through ROC curve. Results The levels of CEA， CA125， CA15-3 and SF in theinvolved group were all significantly higher than those in the non-involved group（P<0.05）， while there was no statistically significant difference between the two groups in SCC， CA724， AFP， CA19-9， CYRA21-1 and NSE（P>0.05）. Further multivariate Logistic regression analysis showed that the correlation between CA125， CA15-3 and SF levels and bone marrow involvement was 1.033， 1.152 and 1.005 respectively， with statistical differences（P<0.05）. Ultimately， the prediction model for bone marrow involvement in malignant lymphoma was P=1/[1+e（-12.382-8.027CA125+0.209CA15-3+6.004SF）]， and the AUC of the prediction model was 0.970， which was significantly higher than that of other single markers. Conclusion The predictive model combining SF， CA125 and CA15-3 helps improving the diagnostic efficiency of bone marrow involvement in malignant lymphoma. It is of significance for clinical application.

[Key words] Logistic regression; ROC curve; Malignant lymphoma; Bone marrow involvement; Laboratory marker

淋巴瘤是一組高異質性的腫瘤性疾病，淋巴瘤可發(fā)生于人體的任何部位，其中淋巴結、脾臟、骨髓等組織最易受累，因其起病隱匿及惡性程度較高，早期診斷較為困難[1]。隨著人類生存環(huán)境的不斷惡化，淋巴瘤在全球范圍內的發(fā)病率不斷升高。2009年調查研究[2]發(fā)現(xiàn)，我國惡性淋巴瘤粗死亡率為3.75/10萬，在惡性腫瘤致死例數(shù)中占2.08%，嚴重危害國民身體健康。惡性淋巴瘤常發(fā)生骨髓受累，可導致出血、貧血及各種類型感染等，會對患者預后造成不利影響[3-4]。臨床上尚無明確無創(chuàng)手段可準確診斷惡性淋巴瘤骨髓受累，因此本研究擬通過分析實驗室標志物與骨髓受累情況，建立綜合預測模型，探討預測模型對診斷惡性淋巴瘤骨髓受累的臨床價值，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究選取2016年12月至2018年12月就診于我院血液科的惡性淋巴瘤患者103例作為研究對象，所有患者經臨床、影像、組織病理活檢均確診為淋巴瘤。其中男60例，平均年齡（45.01±10.52）歲，女43例，平均年齡（43.01±11.19）歲。納入標準：①符合惡性淋巴瘤診斷者[5];②初發(fā)患者。排除標準：①合并其他部位惡性腫瘤者;②合并嚴重心肺功能不全者;③合并有風濕免疫系統(tǒng)疾病者;④不愿簽署知情同意書者。所有患者均簽署知情同意書。本研究經醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準。其中41例骨髓受累患者為受累組，62例骨髓未受累患者為非受累組;患者病理分型：彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）40例、Burkitt淋巴瘤10例、小淋巴細胞淋巴瘤8例、套細胞淋巴瘤7例、間變性大細胞淋巴瘤7例、成熟T細胞淋巴瘤5例、濾泡型淋巴瘤5例、霍奇金淋巴瘤6例以及其他類型淋巴瘤15例。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。見表1。

1.2 方法

所有患者均取空腹肘靜脈血適量，2 h內上離心機1800 r/min離心7 min后分離血清。應用電化學發(fā)光免疫分析法對樣本腫瘤標志物水平進行檢測，儀器采用全自動免疫分析儀（美國羅氏公司E170），試劑和標準品均由上海羅氏制藥提供。

腫瘤標志物參考范圍[6]：血清鐵蛋白（SF）：20～60歲男性：（30～400）ng/mL;17～60歲女性：（13～150）ng/mL;癌抗原724（CA724）：（0.1～10.0）U/mL;癌抗原15-3（CA15-3）：（0.1～30.0）U/mL;癌抗原125（CA125）：（0.1～35.0）U/mL;癌抗原19-9（CA19-9）：（0.1～37.0）μ/mL;甲胎蛋白（AFP）：（0～20）μg/L;癌胚抗原（CEA）：（0～5）μg/L;鱗狀細胞癌抗原（SCC）<1.8 ng/mL;細胞角蛋白片斷21-1（CYRA21-1）：（0.1～4.0）ng/mL;神經特異性稀醇化酶（NSE）<16.3 ng/mL。

所有患者均行骨髓穿刺活檢，取骨髓細胞涂片，瑞氏染色[7]后高倍鏡下計數(shù)幼稚淋巴瘤細胞百分比，確定是否存在骨髓受累。骨髓受累診斷標準[3]：骨髓涂片中淋巴細胞比例≥5%則判定為淋巴瘤侵犯骨髓。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用SPSS20.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料用均數(shù)±標準差（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義;采用Logistic回歸方程篩選實驗室標志物，以P<0.10為排除標準，建立與評價預測模型采用ROC曲線。

2 結果

2.1 兩組各標志物單因素分析

受累組患者CEA、CA125、CA15-3、SF水平均顯著高于非受累組（P<0.05），而SCC、CA724、AFP、CA19-9、CYRA21-1、NSE比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表2。

2.2 兩組多因素Logistic回歸分析

多因素Logistic回歸分析結果顯示，步驟1中CEA的P值為0.233，按照P<0.10的標準予以排除;向后繼續(xù)作回歸分析，步驟2中的CA125、CA15-3及SF的相關性分別為1.033、1.152及1.005;最終建立惡性淋巴瘤骨髓受累的預測模型為P=1/[1+e（-12.382-8.027CA125+0.209CA15-3+6.004SF）]。采用最大似然比法[8]及Hosmer and Lemeshow Test[9]驗證模型的穩(wěn)定性，結果顯示，預測模型的似然比統(tǒng)計值為47.281（P<0.05），Hosmer and Lemeshow Test統(tǒng)計值為0.194，提示模型的預測效能高。見表3。

2.3 ROC曲線評價預測模型的預測性

將預測模型、CA125、CA15-3、SF作為檢驗變量，采用VFSS法結果作為參考標準作ROC曲線。得出各指標的曲線下面積（AUC）。CA125的AUC值為0.835，CA15-3的AUC值為0.711，SF的AUC值為0.939，預測模型的AUC為0.970，顯著高于其他指標，提示預測模型的診斷效能最好。見表4、封三圖1。

3 討論

淋巴瘤是起源于淋巴造血系統(tǒng)的惡性腫瘤，雖然部分類型表現(xiàn)為惰性，但是幾乎所有淋巴瘤均具有惡性潛質[10]?；羝娼鹆馨土觯℉L）罕見骨髓受累，非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者如骨髓涂片見淋巴瘤細胞則認為骨髓受累，常見“拖尾現(xiàn)象”。骨髓受侵犯常提示疾病進展至中晚期，預后大多較差[11]。臨床現(xiàn)有的分期分型標準需要結合組織病理、影像學、腫瘤標志物及細胞免疫表型等數(shù)據(jù)才能對惡性淋巴瘤骨髓受累作出較為合理有效的診斷[12]，實驗室標志物作為無創(chuàng)性檢測手段，在淋巴瘤的診斷、治療及預后評估等方面起到重要作用[13]。本研究從臨床常用的10項實驗室腫瘤標志物入手，通過分析發(fā)現(xiàn)CA125、CA15-3、SF、CEA等標志物在骨髓受累與非骨髓受累患者中有顯著差異。

SF現(xiàn)已成為輔助診斷眾多惡性腫瘤（如肝癌、白血病、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤等）的指標之一[14]，對于腫瘤性疾病的病情及預后評估同樣有重要意義[15]。楊筍等[16]通過分析50例彌漫大B細胞淋巴瘤患者的資料，得出SF的臨界值為424 ng/mL，在該疾病的分期、預后等方面有重要作用。CEA是傳統(tǒng)腫瘤標志物之一，在惡性腫瘤的病情監(jiān)測、鑒別診斷及治療評價等方面有重要臨床價值[17]。本研究結果提示，CEA可反映患者是否存在骨髓受累;有研究[18]提示惡性淋巴瘤患者的CEA與CA125、LDH、β2-MG水平可作為病情評價的重要手段。CA125作為一種卵巢癌特異性標志物在淋巴瘤患者的診斷及病情評估中同樣有效。有學者[19]通過多因素分析得出，在NHL患者中骨髓受累、漿膜腔積液及國際預后指數(shù)等與血清CA125水平升高相關，研究最后還指出，CA125的水平升高與疾病侵襲性密切相關，但是在NHL或HL患者的疾病管理中并未表現(xiàn)出與預后顯著相關的特質。CA15-3在相關研究[20]中不僅在初治淋巴瘤患者中明顯升高，骨髓浸潤組患者CA15-3升高水平更多，提示CA15-3水平與骨髓是否受累密切關聯(lián)，該研究患者病理類型與本研究相仿，所得出結論一致性較高。上述4項實驗室標志物均不能滿足臨床診斷惡性淋巴瘤骨髓受累的要求，故本研究通過多因素Logistic回歸分析建立預測模型。

Logistic回歸分析是一種非線性的概率型預測模型，能夠分類研究臨床結局和一些變量之間的預測關系[21]。本研究依據(jù)實驗室標志物單因素分析結果，對SF、CA125、CA15-3、CEA作Logistic回歸分析，結果顯示，CA125、CA15-3、SF水平與骨髓受累的相關性分別為1.033、1.152、1.005，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;最終惡性淋巴瘤骨髓受累的預測模型為P=1/[1+e（-12.382-8.027CA125+0.209CA15-3+6.004SF）]，預測模型的似然比統(tǒng)計值為47.281（P<0.05），Hosmer and Lemeshow檢驗的統(tǒng)計值為0.194，提示模型的預測效能良好。ROC曲線是公認評價預測價值的最佳方法，讀者能夠通過圖像直觀判斷各指標的診斷效能，ROC曲線的繪制與研究對象的發(fā)病率沒有直接關系，所以在評估診斷效能時不會受到研究對象發(fā)病率的干擾，可以將群體差異排除[22]。將預測模型、CA125、CA15-3、SF作為檢驗變量進行ROC曲線分析。結果表明，預測模型的AUC為0.970，顯著高于其他單一變量的AUC，提示預測模型診斷效能最佳。

綜上所述，采用聯(lián)合CA125、CA15-3、SF等指標的預測模型能夠提高對惡性淋巴瘤骨髓受累的診斷效能，具有較高的臨床應用價值，值得進一步推廣使用。

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（收稿日期：2020-05-30）