邵 菊，姜智明，林 燕

我國(guó)新生兒出生缺陷的比例較高，占總出生人口的4%～6%，其中染色體病是導(dǎo)致新生兒先天缺陷及死亡的主要原因[1]。唐氏綜合征(Down′s syndrome，DS)又稱21-三體綜合征，是較為常見的染色體異常疾病，DS胎兒流產(chǎn)率高，有明顯的智力低下及心血管畸形等臨床表現(xiàn)，DS嚴(yán)重影響了胎兒健康，給患兒家庭帶來(lái)不利影響[2-3]。因此對(duì)于DS的產(chǎn)前篩查至關(guān)重要。在孕早期及中期采用超聲行胎兒頸部半透明層厚度(nuchal translucecy，NT)檢測(cè)DS的方法在我國(guó)逐漸得到重視，NT指胎兒皮膚與背側(cè)軟組織直接的厚度，被認(rèn)為是DS篩查的有效指標(biāo)[4-5]。血漿相關(guān)蛋白A(PAPP-A)是目前早孕期DS篩查的有效血清學(xué)指標(biāo)，解整合素-金屬蛋白酶12(ADAM12)是定位于細(xì)胞膜表面的糖蛋白，在細(xì)胞分化、黏附、融合等過程中具有重要作用，其在妊娠母體內(nèi)具有較好的特異性，可作為孕期胎兒染色體異常的有效標(biāo)志物。本文旨在探討NT結(jié)合血清PAPP-A、ADAM12檢測(cè)在DS篩查中的應(yīng)用價(jià)值，現(xiàn)作報(bào)道。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2017年1月至2019年5月323名接受早期孕檢的孕婦作為研究對(duì)象，年齡22～34歲，平均(27.8±2.2)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)均為單胎妊娠；(2)均對(duì)本研究知情并自愿簽署知情同意書；(3)臨床資料完善，能夠配合完成本次研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)雙胎及多胎妊娠；(2)存在DS分娩史；(3)吸煙史、合并自身免疫病、高血壓、糖尿病等；(4)重要臟器功能異常。

1.2 方法 (1)NT檢測(cè)：所有孕婦均于孕11～14周采用Voluson S10彩色多普勒超聲診斷儀(美國(guó)GE公司)行胎兒NT檢測(cè)，探頭頻率3.5 MHz，使胎兒處于自然放松狀態(tài)下進(jìn)行測(cè)量，圖像放大顯示胎兒的上胸和頭部，明確胎兒的背部皮膚，胎兒頸部皮膚高回聲帶的深部處為流動(dòng)性半透明蛋白膜，其顯示無(wú)回聲或低回聲為NT，檢測(cè)胎兒皮膚與NT最寬處的垂直光帶距離，并重復(fù)測(cè)定取最大值。參考標(biāo)準(zhǔn)：以NT>2.5 mm為高危情況，并進(jìn)行進(jìn)一步檢查。(2)血清學(xué)指標(biāo)檢測(cè)：所有孕婦均于孕15～21周空腹采外周血2 mL，3 000 r/min離心10 min取血清，采用雙抗夾心酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測(cè)定血清PAPP-A含量。采用Victor1420時(shí)間分辨熒光免疫分析儀及時(shí)間分辨熒光免疫分析試劑盒(購(gòu)自芬蘭PerKin Elmer公司)檢測(cè)血清ADAM12水平。血清指標(biāo)通過Multicale計(jì)算截?cái)嘀?，截?cái)嘀党^1∶270為高危。(3)計(jì)算公式：靈敏度=真陽(yáng)性例數(shù)/(真陽(yáng)性例數(shù)+假陰性例數(shù))×100%,特異度=真陰性例數(shù)/(真陰性例數(shù)+假陽(yáng)性例數(shù))×100%,符合率=(真陽(yáng)性例數(shù)+真陰性例數(shù))/總例數(shù)×100%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值=真陽(yáng)性例數(shù)/(真陽(yáng)性例數(shù)+假陽(yáng)性例數(shù))×100%，陰性預(yù)測(cè)值=真陰性例數(shù)/(真陰性例數(shù)+假陰性例數(shù))×100%。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用χ2檢驗(yàn)及受試者工作特征曲線(ROC)分析NT、血清PAPP-A、ADAM12對(duì)DS的診斷效能。

2 結(jié)果

2.1 不同檢測(cè)方法的檢查結(jié)果比較 NT檢測(cè)高危孕婦15例，血清PAPP-A檢測(cè)高危孕婦19例，血清ADAM12檢測(cè)高危孕婦20例，NT聯(lián)合血清PAPP-A及ADAM12檢測(cè)高危孕婦6例，其中NT檢測(cè)漏診2例，PAPP-A檢測(cè)漏診2例，血清ADAM12檢測(cè)漏診1例，聯(lián)合檢測(cè)無(wú)漏診。

2.2 單項(xiàng)檢測(cè)與聯(lián)合檢測(cè)對(duì)DS的診斷結(jié)果比較 NT、血清PAPP-A及ADAM12單獨(dú)檢測(cè)的敏感度、準(zhǔn)確度、準(zhǔn)確度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值及陰性預(yù)測(cè)值比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。NT聯(lián)合PAPP-A及ADAM12診斷的敏感度、準(zhǔn)確度、特異度、陰性預(yù)測(cè)值、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值顯著高于NT、血清PAPP-A、ADAM12單獨(dú)檢測(cè)(P<0.05)(見表1)。

表1 單項(xiàng)檢測(cè)與聯(lián)合檢測(cè)對(duì)DS的診斷結(jié)果比較(%)

2.3 ROC曲線分析 NT、血清PAPP-A及ADAM12單獨(dú)檢測(cè)及聯(lián)合檢測(cè)的ROC曲線下面積分別為0.802、0.729、0.762、0.905，聯(lián)合檢測(cè)的ROC曲線面積顯著高于NT、血清PAPP-A及ADAM12單獨(dú)檢測(cè)(P<0.05)(見圖1)。

3 討論

DS是導(dǎo)致新生兒嚴(yán)重智力障礙的染色體異常疾病，其發(fā)病隨機(jī)性較大，且無(wú)有效的臨床治療方法。因此，通過產(chǎn)前篩檢減少DS高危產(chǎn)婦和DS新生兒的出生率至關(guān)重要。目前，針對(duì)胎兒早期染色體異常的檢查手段較多，但缺乏特異度及敏感度較高的檢查方法。隨著超聲技術(shù)的不斷發(fā)展，對(duì)孕婦孕早期行超聲NT檢查越來(lái)越多地應(yīng)用到胎兒DS疾病的篩查中。胎兒NT超聲檢查能夠反映孕早期發(fā)育的異常狀況，可清晰地反映骨骼肌肉異常、腹裂、腎缺如、神經(jīng)系統(tǒng)異常等情況；通過超聲軟指標(biāo)觀察分析還可辨別胎兒臍膨出、鼻骨缺失、四肢短小、長(zhǎng)短骨、腎盂擴(kuò)張等癥[6]。多項(xiàng)研究[7-9]顯示，NT超聲檢測(cè)是孕早期胎兒畸形的有效篩查手段，NT厚度增加與先天性心臟結(jié)構(gòu)畸形結(jié)構(gòu)畸形、染色體畸形等多種胎兒畸形發(fā)育疾病有關(guān)。NT超聲檢查具有操作方便、無(wú)創(chuàng)、可重復(fù)進(jìn)行、價(jià)格較低等優(yōu)勢(shì)。

血清學(xué)指標(biāo)檢查是孕早期及孕中期胎兒染色體異常檢查的重要手段[10-11]，PAPP-A和ADAM12等檢查在胎兒染色體異常診斷中具有重要的指示性價(jià)值。PAPP-A在胚胎發(fā)育和宮內(nèi)微環(huán)境保護(hù)中具有積極作用，使胎兒免受免疫損害、有害性刺激等的傷害。DS胎兒由于染色體異常，導(dǎo)致胎盤生長(zhǎng)明顯抑制，進(jìn)而導(dǎo)致PAPP-A的分泌降低，血清PAPP-A水平明顯降低[12]。ADAM12是由妊娠孕婦胎盤組織分泌的糖蛋白，具有顯著的妊娠特異性，在孕早期水平明顯高于其他時(shí)期，其在孕早期胎兒染色體異常、自然流產(chǎn)和胎盤功能檢測(cè)等疾病診斷中具有明顯價(jià)值[13]。劉新等[14]報(bào)道顯示，DS檢查孕婦血清ADAM12水平明顯異常，聯(lián)合其他血清指標(biāo)可提高DS的診斷準(zhǔn)確率，降低假陽(yáng)性率。

本研究結(jié)果顯示，NT檢測(cè)高危孕婦15例，血清PAPP-A檢測(cè)高危孕婦19例，血清ADAM12檢測(cè)高危孕婦20例，NT聯(lián)合血清PAPP-A及ADAM12檢測(cè)高危孕婦6例，其中NT檢測(cè)漏診2例，PAPP-A檢測(cè)漏診2例，血清ADAM12檢測(cè)漏診1例，聯(lián)合檢測(cè)無(wú)漏診。通過診斷結(jié)果分析顯示，NT、血清PAPP-A及ADAM12單獨(dú)檢測(cè)的敏感度、準(zhǔn)確度、準(zhǔn)確度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值及陰性預(yù)測(cè)值比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。NT聯(lián)合PAPP-A及ADAM12診斷的敏感度、準(zhǔn)確度、特異度、陰性預(yù)測(cè)值、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值顯著高于NT、血清PAPP-A、ADAM12檢測(cè)(P<0.05)。提示胎兒NT測(cè)量聯(lián)合血清PAPP-A、ADAM12檢測(cè)可明顯提高DS確診率，減少假陽(yáng)性率和假陰性率。ZIOLKOWSK等[15]研究顯示，NT、PAPP-A及β-hCG可作為DS發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，在DS檢測(cè)中具有良好的價(jià)值。在DS胎兒的診斷中，通過NT超聲判斷有無(wú)缺失和增厚，可有效發(fā)現(xiàn)DS高危對(duì)象，并聯(lián)合羊水穿刺、血清學(xué)指標(biāo)檢查等可明確胎兒有無(wú)染色體異常情況。ROC曲線分析結(jié)果顯示，NT、血清PAPP-A及ADAM12單獨(dú)檢測(cè)及聯(lián)合檢測(cè)的ROC曲線下面積分別為0.802、0.729、0.762、0.905，聯(lián)合檢測(cè)的ROC曲線面積顯著高于NT、血清PAPP-A及ADAM12單獨(dú)檢測(cè)(P<0.05)。提示，3種檢測(cè)方法聯(lián)合在孕早期胎兒DS檢測(cè)中具有較高的篩查效能。綜上所述，采用NT聯(lián)合血清PAPP-A、ADAM12檢測(cè)診斷DS可明顯提升其檢出率，具有很好的臨床價(jià)值。