馬亞輝，楊 琪，朱洪波，劉冬良

中國的癌癥發(fā)病率和死亡率一直在上升，癌癥現(xiàn)已成為自2010年以來的主要死亡原因[1]。胃癌是一種預(yù)后不良的腫瘤，國外一項(xiàng)大數(shù)據(jù)研究[2]表明病人的5年生存率僅為25%。而在日本和韓國，由于擁有完善的篩查程序，大部分胃癌病人能夠得到早期診斷，生存率得以提高[3-4]。胃癌預(yù)后相關(guān)的因素一直是臨床關(guān)注的重點(diǎn)問題。自1863年，VIRCHOW首先發(fā)現(xiàn)了炎癥與癌癥之間的關(guān)系,隨后，越來越多的學(xué)者開展了相關(guān)研究[5-8]。應(yīng)用TNM分期和炎癥指數(shù)的結(jié)合可以更好地預(yù)測胃癌病人的預(yù)后。LIU等[9]發(fā)現(xiàn)C反應(yīng)蛋白/白蛋白(CRP/ALB)在預(yù)測胃癌的長期存活方面優(yōu)于傳統(tǒng)的炎癥指標(biāo)。前白蛋白(PA)是主要在肝臟中合成的54 000蛋白質(zhì)。其主要功能是運(yùn)輸甲狀腺素，間接運(yùn)輸維生素A(它作為視黃醇結(jié)合蛋白的載體蛋白)。PA是一種快速代謝的內(nèi)臟蛋白，其半衰期(近2 d)比ALB短得多。此外，PA早期受到蛋白質(zhì)平衡急劇變化的影響，并且比ALB對營養(yǎng)狀況的反應(yīng)更快[10]。有研究表明，PA作為單一參數(shù)，可用于評估蛋白質(zhì)能量營養(yǎng)不良，對癌癥手術(shù)后的結(jié)局和復(fù)發(fā)有重要指導(dǎo)意義[11-12]，并且是惡性腫瘤病人預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測因子[13-14]。根據(jù)上述理論基礎(chǔ)，我們假設(shè)PA可以替代ALB與CRP結(jié)合以構(gòu)建新的炎癥指數(shù)：CRP/PA，這在臨床上鮮見報(bào)道。本研究根據(jù)臨床數(shù)據(jù)來研究CRP/PA在預(yù)測胃癌預(yù)后中的價(jià)值，為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象 收集2012-2013年在我院胃腸外科經(jīng)根治性手術(shù)治療(畢羅Ⅱ式，D2 清掃)的胃癌病人，手術(shù)均由同一外科手術(shù)組完成，所有病人術(shù)后均行鉑類聯(lián)合5-氟尿嘧啶(5-Fu)方案化療。本研究共納入符合標(biāo)準(zhǔn)病人214例。本研究通過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有病人均簽署相關(guān)知情同意書。

研究對象納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)首次確診為胃癌，且不合并其他腫瘤；(2)術(shù)前至少2周未使用任何種類抗生素、非甾體類抗炎藥；(3)未接受過任何形式的抗腫瘤治療；(4)本研究包含的臨床資料及隨訪數(shù)據(jù)完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)胃癌復(fù)發(fā)和再發(fā)病例；(2)合并其他部位原發(fā)腫瘤；(3)合并血栓；(4)合并其他嚴(yán)重疾病，非癌性死亡病人。

1.2 資料收集 收集所有病人的臨床病理資料，包括年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、空腹血糖、血紅蛋白、PA、腫瘤部位、腫瘤分化程度、腫瘤大小、腫瘤分期等。采用美國癌癥聯(lián)合會(huì)(AJCC)第七版 TNM 分期方法進(jìn)行病理分期[15]。

1.3 隨訪 查詢病人的原始病歷，獲得病人的一般臨床資料、入院后的血生化指標(biāo)、圍手術(shù)期并發(fā)癥及病理資料，通過電話隨訪或門診方式調(diào)查病人術(shù)后的預(yù)后情況。病人的生存時(shí)間按月計(jì)算，隨訪至病人因?yàn)槲赴┧劳?，或時(shí)間截至2018年12月。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)，生存分析采用Kaplan-Meier法，多變量分析采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型。

2 結(jié)果

2.1 CRP/PA與CRP/ALB預(yù)測胃癌病人預(yù)后的價(jià)值 214例病人的CRP/PA值范圍為(0.33～45.21)×10-3，CRP/ALB值范圍為(2.37～307.5)×10-3，根據(jù)5年生存作為終點(diǎn)分別繪制兩者的ROC曲線(見圖1)。計(jì)算CRP/PA與CRP/ALB的曲線下面積AUC值分別為0.704(95%CI：0.637～0.764)與0.656(95%CI：0.588～0.719)。CRP/PA的預(yù)測價(jià)值高于CRP/ALB(z=2.21,P<0.05)。當(dāng)CRP/PA值為18.8×10-3時(shí)，Youden指數(shù)最大，靈敏度為0.828，特異度為0.562；以18.8×10-3作為分界值，將≤18.8×10-3作為低CRP/PA(LCP)組(129例)，>18.8×10-3為高CRP/PA(HCP)組(85例)。

2.2 胃癌病人CRP/PA水平與臨床病理特征的關(guān)系 2組病人性別、BMI、腫瘤部位、腫瘤分化程度、空腹血糖差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，年齡、貧血、腫瘤直徑、浸潤深度淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM分期在2組病人之間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05～P<0.01)(見表1)。

表1 CRP/PA與臨床病理資料的關(guān)系

2.3 胃癌病人CRP/PA水平與并發(fā)癥的關(guān)系 214例病人中共有62例病人出現(xiàn)并發(fā)癥，并發(fā)癥的發(fā)生率為28.9%，包括切口液化或感染6例，切口裂開1例，吻合口瘺5例，腹腔感染6例，肺部感染28例，胸腔積液10例，呼吸衰竭1例，心力衰竭1例，淋巴漏4例，所有病人經(jīng)治療后均順利出院。HCP組并發(fā)癥發(fā)生率37.64%(32/85)高于LCP組的發(fā)生23.26%率(30/129)(χ2=5.16，P<0.05)。

2.4 胃癌病人預(yù)后的影響因素 在最長60個(gè)月的隨訪周期內(nèi)，共有125例病人死亡，13例病人失訪，所有病人5年累積生存率為35.5%。病人的中位生存時(shí)間是43個(gè)月。HCP組和LCP組病人的5年累積生存率在分別是29.4%和46.3%。LCP組病人5年生存率高于HCP組的病人(χ2=5.86，P<0.05)(見圖2)。由于腫瘤TMN分期包括浸潤深度及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，只研究TMN分期，通過Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，CRP/PA水平、TNM分期是胃癌病人術(shù)后的獨(dú)立預(yù)后因素(P<0.01)(見表2)。

表2 胃癌病人總生存率的COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型多因素分析

3 討論

胃癌是一種消化道惡性腫瘤，位居癌癥發(fā)病率第四高，也是癌癥死亡的第二大原因(占癌癥死亡人數(shù)的10.4%)[2]。手術(shù)仍然是成功治療的主要方法，但由于早期胃癌的表現(xiàn)癥狀不明顯，大多數(shù)病人發(fā)現(xiàn)時(shí)已處于中晚期，預(yù)后較差。在胃癌的診療過程中對于病人預(yù)后的判斷不是一件容易的事，在實(shí)際操作中，由于胃癌存在很大的異質(zhì)性，即使具有相同的危險(xiǎn)因素，不同個(gè)體的預(yù)后仍有很大差異，為了及時(shí)判斷胃癌病人的病情，依據(jù)病人的預(yù)后選擇合適的治療方案有重要的臨床意義。

腫瘤診斷時(shí)的TNM分期(腫瘤浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移)是用于評估預(yù)后和預(yù)測可切除胃癌中全身治療需求的最重要工具[16]。TNM系統(tǒng)描述了腫瘤的大小和浸潤深度、癌細(xì)胞是否已擴(kuò)散到淋巴結(jié)以及癌癥是否已擴(kuò)散到身體的不同部位。目前臨床普遍使用的主要分類是由美國癌癥聯(lián)合委員會(huì)(AJCC)和國際抗癌聯(lián)盟(UICC)開發(fā)的腫瘤分期系統(tǒng)以及日本分期系統(tǒng)，而日本分期系統(tǒng)更加詳細(xì)，基于解剖學(xué)基礎(chǔ)，更加側(cè)重于淋巴結(jié)情況[15,17]。盡管廣泛使用TNM分期來評估胃癌病人的預(yù)后，特別是淋巴結(jié)的數(shù)量作為不良預(yù)后因素，但在相同腫瘤階段的病人之間預(yù)后通常不同。因此，除TNM分期外，還應(yīng)該研究其他一些影響因素提高預(yù)后分層的準(zhǔn)確性。

一些炎癥指標(biāo)，如中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比率(NLR)、系統(tǒng)免疫炎癥指數(shù)(SII)、血小板-淋巴細(xì)胞比率(PLR)在癌癥診療中的應(yīng)用價(jià)值已得到證實(shí)[6-8]。中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)的增加可能是由于未成熟和無功能的中性粒細(xì)胞數(shù)量的增加，相對比淋巴細(xì)胞比例減少，隨之而來的是淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的對腫瘤的免疫應(yīng)答較弱[18]。癌癥相關(guān)炎癥的特征包括炎癥細(xì)胞的浸潤和腫瘤組織中炎癥因子的產(chǎn)生，組織重塑，組織修復(fù)和血管生成從而促進(jìn)惡性腫瘤的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移[19]。以前的研究表明，在炎癥反應(yīng)中，身體通過合成大量細(xì)胞因子作出反應(yīng)，這些因素包括白細(xì)胞介素和腫瘤壞死因子，這些因子可下調(diào)、降低ALB和PA的血漿濃度[20]，營養(yǎng)不良與免疫功能的降低密切相關(guān)，這會(huì)削弱身體的抗腫瘤免疫力。CRP/ALB值對于預(yù)測胃癌的預(yù)后有重要的價(jià)值[9]。但由于ALB半衰期長(近20 d)，特別是在圍手術(shù)期，急性蛋白質(zhì)營養(yǎng)不良可降低ALB的敏感性。PA是一種快速代謝的內(nèi)臟蛋白，其半衰期(近2 d)比ALB短得多，早期受到蛋白質(zhì)平衡急劇變化的影響，并且比ALB對營養(yǎng)支持的反應(yīng)更快[10]。在我們的研究中，我們用PA與CRP結(jié)合以構(gòu)建新的炎癥指數(shù)CRP/PA，并與CRP/ALB相比較，我們根據(jù)5年生存作為終點(diǎn)分別繪制兩者的ROC曲線，計(jì)算CRP/PA與CRP/ALB的曲線下面積AUC值分別為0.704與0.656，通過z檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)CRP/PA的預(yù)測價(jià)值高于CRP/ALB(z=2.213,P=0.026 9)。通過生存分析結(jié)果顯示CRP/PA是影響胃癌病人預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，低CRP/PA組病人的5年生存率高于高CRP/PA組的病人，說明低CRP/PA組病人預(yù)后優(yōu)于高CRP/PA組的病人，與其他研究[21]結(jié)果相似。

胃癌手術(shù)的術(shù)后并發(fā)癥導(dǎo)致多種不良事件，包括住院時(shí)間延長，醫(yī)療費(fèi)用增加和輔助化療延遲，最終導(dǎo)致病人預(yù)后惡化。文獻(xiàn)[21]報(bào)道，胃癌的預(yù)后可能受到由并發(fā)癥引起的延長的炎癥反應(yīng)的影響，即使在病理性治愈性切除術(shù)后，腫瘤細(xì)胞仍可能在數(shù)年后復(fù)發(fā)。還有文獻(xiàn)[19]報(bào)道胃癌術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥炎癥反應(yīng)與宿主免疫抑制有關(guān)。本研究214例病人中共有62例病人出現(xiàn)并發(fā)癥，并發(fā)癥的發(fā)生率為28.9%，分組比較，高CRP/PA組的并發(fā)在發(fā)生率顯著高于低CRP/PA組(37.1%和23.1%，P<0.05)。而CRP/PA值的升高與高CRP及低PA有關(guān)，這與國外研究[11]相似。我們假設(shè)如果我們在手術(shù)前提供營養(yǎng)支持的潛在干預(yù)以及控制病人的全身炎性反應(yīng)，可以降低術(shù)后并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)。這個(gè)結(jié)果具有特別重要的意義，因?yàn)閷τ谛g(shù)后并發(fā)癥的其他危險(xiǎn)因素，并不是我們?nèi)菀赘淖兊摹?/p>

我們目前的研究仍存在一些局限性，首先，這是一項(xiàng)樣本量較小的單中心研究，其次，缺乏基礎(chǔ)研究來探索CRP/PA如何參與影響胃癌預(yù)后的詳細(xì)機(jī)制。

綜上所述，本研究中CRP/PA水平、TNM分期是影響胃癌病人預(yù)后的獨(dú)立因素，處于CRP/PA高值水平的病人術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率會(huì)增加，預(yù)后差。