陳雯雯 戴淑珍 張震海 許麗萍

支氣管肺發(fā)育不良(bronchopulmonary dysplasia，BPD)是一種常見(jiàn)于早產(chǎn)兒的慢性肺部疾病，可導(dǎo)致心肺功能障礙、生長(zhǎng)發(fā)育遲緩等長(zhǎng)期并發(fā)癥，尤其中-重度BPD 是早產(chǎn)兒死亡和殘疾的主要原因［1］。盡管隨著產(chǎn)前皮質(zhì)類(lèi)固醇激素(antenatal steroids，AS)的運(yùn)用、外源性肺表面活性物質(zhì)(pulmonary surfactant，PS)的替代治療、新生兒重癥監(jiān)護(hù)技術(shù)的發(fā)展，早產(chǎn)兒的存活率大大提高，但BPD 的發(fā)病率并沒(méi)有明顯下降。BPD 的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，根本原因?yàn)椴怀墒旆卧谘装Y、高氧等損傷因素作用下的發(fā)育障礙。有些因素對(duì)BPD 的影響尚無(wú)一致性意見(jiàn)，如絨毛膜羊膜炎。本研究旨在分析胎齡(gestational age，GA)＜32 周早產(chǎn)兒BPD 的危險(xiǎn)因素，評(píng)價(jià)組織學(xué)絨毛膜羊膜炎(histologic chorioamnionitis，HCA)與BPD 的關(guān)聯(lián)性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2019 年1～12 月福建省漳州市醫(yī)院新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房(NICU)收治的早產(chǎn)兒為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①胎齡＜32 周；②胎盤(pán)病理診斷完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①染色體異常或嚴(yán)重出生缺陷；②出生7 d內(nèi)死亡。本研究經(jīng)漳州市醫(yī)院倫理委員會(huì)審查通過(guò)。

1.2 方法 采用回顧性分析的方法收集臨床資料。主要結(jié)局為中-重度BPD 和(或)死亡。BPD 的診斷標(biāo)準(zhǔn)及分度依據(jù)美國(guó)國(guó)家衛(wèi)生研究院的定義［2］。HCA 定義為中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)于羊膜或絨毛膜或絨毛膜板［3］。生后首次胸部X 射線有“支氣管充氣毛玻璃”征象的歸為中度病變，接近或呈“白肺”的歸為重度病變，無(wú)典型RDS 表現(xiàn)或彌漫性細(xì)顆粒狀，伴有輕微充血而無(wú)支氣管充氣歸為輕度病變。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS19.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。連續(xù)變量以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()或［M(P25，P75)］表示，組間比較采用t 檢驗(yàn)或Mann-Whiney U 檢驗(yàn)；分類(lèi)變量以率(%)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher 精確概率計(jì)算。危險(xiǎn)因素分析采用雙變量分析和多因素Logistic 回歸對(duì)胎齡、性別、AS 進(jìn)行調(diào)整，以O(shè)R、aOR 和95%CI 表示。P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 2019 年1～12 月福建省漳州市醫(yī)院新生兒科共收治226 例胎齡＜32 周(23+1～31+6周)的早產(chǎn)兒，其中129 例符合研究標(biāo)準(zhǔn)。HCA 的總體發(fā)生率為70.5%(91/129)。女?huà)搿⑽醋阍绿ツぴ缙?pPROM)≥24 h、合并妊娠期高血壓(gestational hypertension，GH)的HCA 發(fā)生率高于同因素內(nèi)其他，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。不同胎齡(＜28 周，28～29+6周，30～31+6周)、體重(＜1000 g，1000～1499 g，≥1500 g)、AS、分娩方式、胎兒數(shù)，是否小于胎齡兒(small for gestational age，SGA)、合并妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)的HCA 發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見(jiàn)表1。

表1 129 例胎齡＜32 周早產(chǎn)兒的HCA 發(fā)生情況［n(%)］

2.2 臨床特點(diǎn) 在129 例胎盤(pán)病理診斷完整的嬰兒中，平均胎齡(29.6±1.6)周(24+4～31+6周)，平均出生體重(1406±331)g(500～2300 g)。動(dòng)脈導(dǎo)管未閉(patent ductus arteriosus，PDA)發(fā)生率為35.7%(46/129)。顱內(nèi)出血發(fā)生率為32.6%(42/129)，其中Ⅰ～Ⅱ級(jí)顱內(nèi)出血占26.4%(34/129)，Ⅲ～Ⅳ級(jí)顱內(nèi)出血占6.2%(8/129)。7 例(5.4%)死亡。在糾正胎齡36 周時(shí)，中-重度BPD 和(或)死亡的發(fā)生率為29.5%(38/129)。

2.3 中-重度BPD 和(或)死亡組與輕度BPD 和(或)無(wú)BPD 組臨床特點(diǎn)比較 中-重度BPD 和(或)死亡組的SGA、雙胎、胸部X 射線的RDS 征象、機(jī)械通氣、敗血癥、PDA、腦室內(nèi)出血(IVH)、Ⅲ～Ⅳ級(jí)IVH 比例均高于輕度BPD 和(或)無(wú)BPD 組，胎齡、出生體重、1 min Apgar 評(píng)分、5 min Apgar 評(píng)分均低于輕度BPD和(或)無(wú)BPD 組，出生后第1 周內(nèi)液體攝入量多于輕度BPD 和(或)無(wú)BPD 組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。兩組女性、pPROM≥24 h、GH、GDM、剖宮產(chǎn)、HCA、AS、肺表面活性物質(zhì)(PS)運(yùn)用、母乳喂養(yǎng)比例及母親年齡比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見(jiàn)表2。

2.4 BPD 危險(xiǎn)因素分析 雙變量分析顯示：HCA 不是中-重度BPD 和(或)死亡的危險(xiǎn)因素［OR=1.5，95%CI=(0.6，3.7)，P=0.334＞0.05］。SGA、雙胎、PDA、胸部X 射線的RDS 征象、敗血癥、機(jī)械通氣是中-重度BPD 和(或)死亡的危險(xiǎn)因素(P＜0.05)。經(jīng)胎齡、性別、AS 校正后，敗血癥的影響變得不顯著。經(jīng)性別、AS 校正后，胎齡每減少1 周，中-重度BPD 和(或)死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加40%。見(jiàn)表3。

表2 中-重度BPD 和(或)死亡組與輕度BPD 和(或)無(wú)BPD 組臨床特點(diǎn)比較 ［n(%),,M(P25,P75)］

表2 中-重度BPD 和(或)死亡組與輕度BPD 和(或)無(wú)BPD 組臨床特點(diǎn)比較 ［n(%),,M(P25,P75)］

注：與輕度BPD 和(或)無(wú)BPD 組比較,aP＜0.05

表3 中-重度和(或)死亡危險(xiǎn)因素分析(胎盤(pán)病理診斷完整)

3 討論

盡管Meta 分析顯示HCA 增加了BPD 的風(fēng)險(xiǎn)［RR=1.7，95%CI=(1.37，2.23)］，但經(jīng)胎齡校正后，影響不再顯著［RR=0.99，95%CI=(0.76，1.3)］［4］，隨著HCA程度加重而增加的BPD 風(fēng)險(xiǎn)主要源于胎齡的下降。本次研究不支持HCA 是BPD 危險(xiǎn)因素，與Torchin 等［5］的研究一致。SGA 作為BPD 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素已經(jīng)受到重視［6］，其機(jī)制可能是由于胎盤(pán)功能異常，細(xì)胞因子分泌異常。雙胎妊娠(尤其是第2 個(gè)雙胞胎)與不良圍生結(jié)局(早產(chǎn)、低出生體重、RDS、新生兒死亡)的關(guān)系早已受到關(guān)注［7］，本次研究顯示雙胎是BPD 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。對(duì)于SGA、雙胎應(yīng)盡可能采取無(wú)創(chuàng)通氣、早期拔管、避免間歇性缺氧等措施以預(yù)防BPD。

隨著AS 的廣泛運(yùn)用以及出生后PS、呼氣末正壓早期運(yùn)用以來(lái)，在RDS 發(fā)生率下降后，RDS 也成為BPD 的一個(gè)危險(xiǎn)因素。本研究顯示典型的“支氣管充氣毛玻璃”的胸部X 射線的RDS 征象與BPD 有關(guān)，或許可作為BPD 的一個(gè)預(yù)測(cè)因子。積極防治RDS 可以作為出生后早期防治BPD 的策略之一。

機(jī)械通氣既是BPD 的治療手段，又可能是BPD 發(fā)展的促進(jìn)因素。機(jī)械通氣可引起炎性介質(zhì)分泌增加、細(xì)胞周期阻滯、線粒體功能障礙［8］。臨床研究顯示，導(dǎo)致BPD 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加的主要是機(jī)械通氣累積時(shí)間，＜4 次的機(jī)械通氣過(guò)程并未增加BPD 的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，因此，即使不能保證成功，對(duì)在低通氣條件下接受機(jī)械通氣的早產(chǎn)兒進(jìn)行1～2 次的拔管?chē)L試是可行的［9］。盡管拔管后經(jīng)鼻間歇正壓通氣的運(yùn)用降低了再插管率，但并沒(méi)有減少中-重度BPD的發(fā)生率［10］。對(duì)于越不成熟的早產(chǎn)兒，對(duì)呼吸支持力度的需求越高，機(jī)械通氣的幾率越大，避免延長(zhǎng)機(jī)械通氣時(shí)間會(huì)很困難，可選擇更加優(yōu)化的、符合生理的機(jī)械通氣模式，如避免出生后第1 個(gè)24 h 內(nèi)接受高潮氣量通氣，采用容量目標(biāo)通氣模式。

本研究顯示，至少1 次由心臟彩超確定的PDA 是中-重度BPD 和(或)死亡的危險(xiǎn)因素，不論是否閉合。雖然也有不少流行病學(xué)研究表明PDA 與BPD 之間存在聯(lián)系，但對(duì)PDA 進(jìn)行治療并沒(méi)有顯示出改善BPD 或死亡結(jié)局的益處［11］。而PDA 的治療策略已經(jīng)逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)橐员Ｊ刂委煘橹鳌?/p>

盡管許多研究顯示敗血癥是BPD 的危險(xiǎn)因素［12］，但在本次研究中，經(jīng)胎齡、性別、AS 校正后，敗血癥的影響變得不顯著，可能是由于敗血癥與胎齡存在著相關(guān)性，或者AS 的作用遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)了其他因素，也可能是由于低胎齡的樣本量較少的緣故，有必要再累積樣本量進(jìn)一步研究。

綜上所述，低出生胎齡是BPD 最主要的危險(xiǎn)因素，SGA、雙胎、出生后胸部X 射線的RDS 征象、PDA、機(jī)械通氣與BPD 的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。HCA 與BPD 之間不存在關(guān)聯(lián)性。