黃 卉，柴 芳，邢孔浪，鄧?yán)枥?/p>

0 引言

肺癌的發(fā)病率和死亡率均為惡性腫瘤之首，2018年全球肺癌的新發(fā)病例數(shù)和死亡病例數(shù)分別為2 093 876例和1 761 007例，分別占所有惡性腫瘤新發(fā)病例數(shù)和死亡病例數(shù)的11.6%和18.4%[1]。近來年，隨著人口老齡化、城市化加速及生活方式改變，我國肺癌的發(fā)病數(shù)與死亡數(shù)也持續(xù)增加[2-3]。其中，非小細(xì)胞肺癌(Non-small cell lung cancer，NSCLC)是肺癌中最常見的一種類型，約占85%[4]。

近10多年以來，隨著針對(duì)腫瘤分子生物學(xué)和腫瘤驅(qū)動(dòng)基因研究的不斷深入，NSCLC的診斷與治療取得了突破性進(jìn)展，步入了驅(qū)動(dòng)基因精準(zhǔn)診斷和個(gè)體化靶向治療的新時(shí)代。轉(zhuǎn)染期間重排(Rearranged during transfection，RET)基因是一種繼表皮生長(zhǎng)因子受體(Epidermal growth factor receptor，EGFR)、間變性淋巴瘤激酶(Anaplastic lymphoma kinase，ALK)等基因之后發(fā)現(xiàn)的突變率較低(1%～2%)的新型NSCLC驅(qū)動(dòng)基因[4-5]。Pralsetinib(商品名：Gavreto，曾用名：BLU-667)是一種由藍(lán)圖醫(yī)藥公司(Blueprint Medicines Corporation，BMC)研發(fā)的針對(duì)RET基因融合突變的高選擇性的激酶抑制劑，主要用于RET融合突變的NSCLC成人患者的治療，2020年9月4日通過美國食品和藥物管理局(FDA)加速審批而上市[6]。本文對(duì)pralsetinib的作用機(jī)制、藥動(dòng)學(xué)、臨床研究和安全性進(jìn)行概述，為其臨床應(yīng)用提供參考。

1 作用機(jī)制

RET基因位于第10號(hào)染色體(10q11.2)上，可以編碼產(chǎn)生能作為受體酪氨酸激酶(Receptor tyrosine kinase，RTK)的RET蛋白(由1 100個(gè)氨基酸組成)。RET蛋白與配體結(jié)合后，可以刺激胞內(nèi)特定區(qū)域發(fā)生磷酸化，激活多條下游信號(hào)通路(包括RAS/RAF/ERK、PI3K/Akt和JNK通路等)，進(jìn)而調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖與分化[7-9]。RET基因能夠自身發(fā)生斷裂，再與其他伴侶基因接合而重組，形成一個(gè)新的融合基因，它可以在無配體結(jié)合的情況下，增強(qiáng)自我磷酸化能力，活化相關(guān)通路的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，促進(jìn)腫瘤的發(fā)生或進(jìn)展[9-10]。RET基因在正常機(jī)體的肺組織中表達(dá)率很低，而在肺癌患者的肺組織中，其發(fā)生融合突變，表達(dá)率明顯升高[11]。多項(xiàng)研究表明，NSCLC患者中RET基因融合突變涉及的伴侶基因主要包括KIF5B(約占70%)、CCDC6和NCOA4基因，其中最常見的融合部位是RET基因內(nèi)含子11與KIF5B基因內(nèi)含子15[12-15]。

臨床前的藥物生化實(shí)驗(yàn)和Ba/F3細(xì)胞試驗(yàn)表明，相較于多靶點(diǎn)(包括RET)酪氨酸激酶抑制劑卡博替尼(Cabozantinib)、凡德他尼(Vandetanib)和RXDX-105，pralsetinib對(duì)于野生型(Wild-type，WT)RET基因、RET基因的點(diǎn)突變(RETV804L、RETV804M和RETM918T)及融合突變(CCDC6-RET和KIF5B-RET)都有著更強(qiáng)的抑制作用[16]。見表1。

表1 pralsetinib針對(duì)各型RET基因的抑制活性

2 適應(yīng)證和用法用量

Pralsetinib主要用于治療轉(zhuǎn)移性RET基因融合突變的NSCLC成人患者[6]。Pralsetinib獲批的劑型為膠囊劑，規(guī)格為每粒100 mg，推薦的用法用量為每次口服400 mg(空腹?fàn)顟B(tài)，餐前至少2 h或餐后至少1 h)，每日1次，持續(xù)用藥直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展或不可耐受的不良反應(yīng)(Adverse drug reaction，ADR)[17]。

3 藥動(dòng)學(xué)

Pralsetinib在每次60～600 mg(0.15～1.5倍推薦劑量)、每日1次的給藥劑量范圍內(nèi)，患者的血藥峰濃度(Cmax)和藥時(shí)曲線下面積(AUC)隨著給藥劑量升高而不呈比例增加。在推薦用法用量(每次400 mg，每日1次)下，患者的pralsetinib血藥濃度在第3～5天達(dá)穩(wěn)態(tài)水平，穩(wěn)態(tài)時(shí)的Cmax及其變異系數(shù)(CV)為2 830 ng/ml和52.5%，AUC及其CV為43 900 ng/(h·ml)和60.2%，AUC的平均累積比<2[18-19]。

單劑量給予空腹患者pralsetinib后，中位血藥濃度達(dá)峰時(shí)間(Tmax)為2～4 h。相較于空腹?fàn)顟B(tài)，若患者在高脂飲食情況下用藥，Cmax增加104%(95%CI：65%～153%)，AUC增加122%(95%CI：96%～152%)，Tmax延遲4～8.5 h。Pralsetinib的表觀分布容積(V)及其CV為228 L和75%，蛋白結(jié)合率為97.1%，血液/血漿濃度比為0.6～0.7。Pralsetinib單劑量給藥后的平均藥物消除半衰期(t1/2)為(14.7±6.5) h，多劑量給藥后的t1/2為(22.2±13.5) h；藥物清除率(CL)及其CV為9.1 L/h和60%。Pralsetinib主要通過細(xì)胞色素P450(CYP)3A4代謝，較少通過CYP2D6和CYP1A2代謝。單劑量給予放射性同位素[14C]標(biāo)記的pralsetinib后，73%(66%為原型)在糞便中回收，6%(4.8%為原型)在尿液中回收[18-19]。

群體藥動(dòng)學(xué)研究提示，年齡(18～87歲)、性別、體重(29.5～149 kg)、種族(白人、黑人或亞裔)、輕度肝功能損傷、輕度和中度腎功能損傷對(duì)pralsetinib的藥動(dòng)學(xué)無明顯影響，中度和重度肝功能損傷、重度腎功能損傷對(duì)pralsetinib藥動(dòng)學(xué)影響尚不明確[18-19]。

4 臨床研究

ARROW研究(NCT03037385)是一項(xiàng)首次將pralsetinib用于人類、開放標(biāo)簽、多中心的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)，旨在初步評(píng)價(jià)pralsetinib治療甲狀腺髓樣癌、RET基因融合突變的NSCLC及其他實(shí)體腫瘤的安全性和有效性[20]。ARROW研究納入了87例既往接受過鉑類藥物治療的RET基因融合突變的NSCLC患者，患者的中位年齡是60歲(28～85歲)，女性占49%，白人占53%，亞裔占35%，西班牙裔/拉丁裔占6%，美國東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)體力狀態(tài)(Performance status，PS)評(píng)分為0～1分的占94%，2分的占6%；轉(zhuǎn)移性腫瘤占99%(其中，中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移占43%)；既往接受治療的中位線數(shù)為2線(1～6線)，接受過程序性死亡受體/配體1(Programmed death-1/ligand，PD-1/PD-L1)治療的占45%，接受過激酶抑制劑治療的占25%。RET基因融合突變的伴侶基因?yàn)镵IF5B的占75%，為CCDC6的占17%。所有患者口服pralsetinib 400 mg/d，持續(xù)用藥直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展或不可耐受的ADR。研究結(jié)果顯示，患者的客觀緩解率(Overall response rate，ORR)為57%(95%CI：46%～68%)，其中完全緩解(Complete response，CR)占5.7%，部分緩解(Partial response，PR)占52%；中位持續(xù)響應(yīng)時(shí)間(Median duration of response，mDOR)未達(dá)到(95%CI：15.2個(gè)月～未達(dá)到)，患者DOR≥6個(gè)月的占80%[19,21-22]。另外，ARROW研究還納入了27例既往未接受過系統(tǒng)治療的RET基因融合突變的NSCLC患者，全部為轉(zhuǎn)移性腫瘤(其中，中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移占37%)，患者的中位年齡是65歲(30～87歲)，女性占52%，白人占59%，亞裔占33%，西班牙裔/拉丁裔占4%，ECOG-PS評(píng)分為0～1分的占96%。RET基因融合突變的伴侶基因?yàn)镵IF5B的占70%，CCDC6占11%。患者口服pralsetinib 400 mg/d，持續(xù)用藥直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展或不可耐受的ADR。研究結(jié)果顯示，患者的ORR為70%(95%CI：50%～86%)，其中CR占11%，PR占59%；mDOR為9.0個(gè)月(95%CI：6.3個(gè)月～未達(dá)到)，患者DOR≥6個(gè)月的占58%。正是基于此項(xiàng)研究成果，pralsetinib得以成功通過FDA的加速審批上市[6,22-23]。

此外，NCT04222972是一項(xiàng)國際化、隨機(jī)、開放標(biāo)簽的III期臨床研究，于2020年7月正式啟動(dòng)，旨在比較pralsetinib與標(biāo)準(zhǔn)的一線治療方案[包括鉑類、培美曲塞、吉西他濱和帕博利珠單抗(PD-1抑制劑)等藥物]治療RET基因融合突變的晚期NSCLC的有效性及安全性，目前正在招募患者，計(jì)劃于2024年完成[24]。

5 安全性

一項(xiàng)綜合了220例應(yīng)用pralsetinib(400 mg/d)的轉(zhuǎn)移性RET融合突變的NSCLC患者的研究數(shù)據(jù)顯示，最常見(≥15%)的ADR有疲勞(35%)、便秘(35%)、骨骼肌肉疼痛(32%)、高血壓(28%)、腹瀉(24%)、咳嗽(23%)、發(fā)熱(20%)、水腫(20%)、肺炎(17%)和口腔干燥癥(16%)。45%的患者發(fā)生了嚴(yán)重的ADR，常見(≥2%)的有肺炎、膿毒血癥、尿路感染和發(fā)熱，其中有3例患者因肺炎、2例因膿毒血癥而死亡。另外，嚴(yán)重(3～4級(jí))的實(shí)驗(yàn)室檢查異常主要包括淋巴細(xì)胞減少(20%)、中性粒細(xì)胞減少(10%)、血紅蛋白降低(5%)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高(2.1%)和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高(1.1%)等。在藥物治療過程中，36%的患者因ADR而降低pralsetinib劑量治療，主要表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞減少、貧血、肺炎、疲勞和高血壓等；60%的患者因ADR而中斷pralsetinib治療，主要表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞減少、肺炎、貧血、高血壓、發(fā)熱和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高等；15%的患者因ADR而終止pralsetinib治療，主要表現(xiàn)為肺炎、膿毒血癥等[21-23]。

6 結(jié)語

Pralsetinib是一種針對(duì)RET基因融合突變的高選擇性的口服激酶抑制劑，它的上市為RET基因融合突變的NSCLC患者提供了新的選擇。最新的研究數(shù)據(jù)表明，pralsetinib能為目標(biāo)人群在ORR和DCR方面帶來較為不錯(cuò)的臨床獲益，但其ADR多見且不容忽視，應(yīng)給予關(guān)注并重視。另外，由于pralsetinib剛剛上市，相關(guān)安全性及有效性方面的數(shù)據(jù)尚不充分，還有待今后進(jìn)一步的研究和探討。