季春鵬，施繼紅，汪國棟，王娜，劉妍，王錦梅，陳朔華，吳壽嶺

作為反映動脈僵硬度的金標準，脈搏波傳導(dǎo)速度（PWV）增快已被證實為心血管事件和全因死亡的獨立危險因素[1-4]，可以顯著提高傳統(tǒng)心血管風(fēng)險模型的預(yù)測能力[5]。但由于檢測費用高昂、操作復(fù)雜等原因，PWV 尚未得到推廣[6-7]。近期，有研究利用歐洲動脈硬化協(xié)會提出的年齡和血壓與PWV 的關(guān)系[8]，建立了PWV 的估算公式[9]，并在歐美人群中證實，估算的脈搏波傳導(dǎo)速度（ePWV）對心血管事件和全因死亡具有同樣的預(yù)測價值[9-11]，但目前尚缺少來自其他人群的研究報道。作為心血管疾病大國，我國亟需建立一個簡單、廉價、可靠的方法來估測動脈僵硬度并識別心血管高危人群。本研究旨在利用年齡和血壓建立中國人群的PWV 估算公式，觀察ePWV 對遠期心血管事件和全因死亡的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象

以開灤集團11 家醫(yī)院參加2006～2007 年度健康體檢的101 510 例在職及離退休職工（男性81 110例，女性20 400 例）為研究對象（以后每兩年體檢1 次，體檢項目與第一次相同），選取其中于2010年開始進行臂踝脈搏波傳導(dǎo)速度（baPWV）檢測且資料完整、踝臂指數(shù)（雙側(cè)最小值）≥0.9、baPWV＜40 m/s（極值）及基線腰圍、血壓、甘油三酯、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、空腹血糖等體檢資料完整者，設(shè)為擬合人群（n=43 235），以擬合ePWV 計算公式。另從參加2006～2007 年度健康體檢者中選擇腰圍、血壓、甘油三酯、HDL-C、空腹血糖等資料完整者，設(shè)為預(yù)測人群（n=98 348），以分析ePWV對心血管事件和全因死亡的影響。根據(jù)心血管危險因素，擬合人群和預(yù)測人群均又分為風(fēng)險人群和正常人群。存在以下任何一項心血管危險因素者被定義為風(fēng)險人群：吸煙、任何一項代謝綜合征組分（腹型肥胖、血脂代謝異常、高血壓、高血糖）、心肌梗死病史、腦卒中病史；以上危險因素均不存在者則為正常人群。所有受試者均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

所有受試者接受流行病學(xué)調(diào)查，調(diào)查內(nèi)容包括職業(yè)、家庭收入、受教育情況、體育鍛煉、吸煙史、飲酒史等一般情況及相關(guān)病史；檢測空腹血脂、血糖等指標；測量血壓，平均動脈壓（MAP）=舒張壓+0.4×（收縮壓-舒張壓）；采用歐姆龍健康醫(yī)療（中國）有限公司生產(chǎn)的BP-203RPE Ⅲ動脈硬化檢測裝置采集baPWV 數(shù)據(jù)，具體測量方法見本課題組已發(fā)表文獻[12]，取左、右兩側(cè)baPWV 最大值進行分析。代謝綜合征各組分定義：（1）腹型肥胖：男性腰圍≥90 cm，女性腰圍≥85 cm；（2）高血糖：空腹血糖≥6.1 mmol/L 或糖負荷后2 h 血糖≥7.8 mmol/L和（或）已確診為糖尿病并治療者；（3）高血壓：血壓≥130/85 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和（或）已確認為高血壓并治療者；（4）血脂代謝異常：空腹甘油三酯≥1.70 mmol/L 或HDL-C＜1.04 mmol/L[13]。采用中國動脈粥樣硬化性心血管疾病風(fēng)險預(yù)測（China-PAR）評分評估研究對象的10 年心血管風(fēng)險，10 年心血管風(fēng)險＜5%為低危，5%～10%為中危，≥10%為高危[14]。隨訪時間及終點事件的確定：對預(yù)測人群進行隨訪，以2006～2007 年度體檢時間為隨訪起始時間，如研究對象未發(fā)生終點事件，隨訪終止時間為2017 年12 月31 日。如研究對象未發(fā)生終點事件但中途死亡，則死亡時間為隨訪終止時間。本研究的終點事件為心血管事件（包括致死性和非致死性心肌梗死、腦梗死、腦出血）和全因死亡，以最先發(fā)生的終點事件的時間為隨訪截止時間。心肌梗死參考2018 年心肌梗死全球定義[15]診斷，腦梗死和腦出血參考1989 年WHO 腦卒中預(yù)防、診斷和治療建議[16]診斷。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SAS 9.2 軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。正態(tài)分布計量資料以均數(shù)±標準差表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗。偏態(tài)分布數(shù)據(jù)以中位數(shù)（P25，P75）表示，經(jīng)對數(shù)轉(zhuǎn)換后用t檢驗進行組間比較。計數(shù)資料用百分率表示，組間比較用χ2檢驗。在擬合人群中，采用Pearson 相關(guān)性檢驗分析baPWV 與年齡、年齡的平方和MAP 的相關(guān)性。采用多元線性回歸模型，以baPWV 為因變量，分析年齡與MAP、年齡的平方與MAP 的交互作用。以年齡、年齡的平方、MAP、年齡與MAP 的交互項和年齡的平方與MAP 的交互項為自變量，擬合ePWV 計算公式。采用Bland-Altman 散點圖分析ePWV 與baPWV 一致性。在預(yù)測人群中，按上述公式計算ePWV，并在分別校正China-PAR 評分和傳統(tǒng)心血管危險因素（包括性別、吸煙、飲酒、體育鍛煉、文化程度、心血管家族史、心肌梗死病史、腦卒中病史、體重指數(shù)、總膽固醇、空腹血糖、血尿酸和C 反應(yīng)蛋白）后，采用多因素Cox 回歸模型分析ePWV 對心血管事件和全因死亡的影響。為了觀察兩個人群的ePWV 對結(jié)局的影響是否有差異并比較ePWV 與baPWV 對結(jié)局的影響，進一步行敏感性分析，即在擬合人群中再次采用多因素Cox 回歸模型分析ePWV 和baPWV 對心血管事件和全因死亡的影響。同時，為了比較ePWV 與baPWV 對結(jié)局的預(yù)測能力，在擬合人群中分別計算二者的C 統(tǒng)計量。P＜0.05（雙側(cè)檢驗）為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 擬合人群和預(yù)測人群的基線資料（表1）

表1 擬合人群及預(yù)測人群中正常人群和風(fēng)險人群的基線資料比較

根據(jù)入選標準，擬合人群最終納入43 235 例受試者，其中男性32 349 例（74.8%），女性10 886例（25.2%）；正常人群6 677 例（15.4%），風(fēng)險人群36 558 例（84.6%）；平均年齡為（49.58±12.90）歲。預(yù)測人群最終入選98 348 例受試者，其中男性78 604 例（79.9%），女 性19 744 例（20.1%）；正常人群12 985 例（13.2%），風(fēng)險人群85 363 例（86.8%）；平均年齡為（51.78±12.56）歲。

無論在擬合人群還是預(yù)測人群中，與正常人群相比，風(fēng)險人群的年齡、男性比例、飲酒比例、收縮壓、舒張壓、MAP、腰圍、體重指數(shù)、ePWV、10 年心血管風(fēng)險、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、甘油三酯、空腹血糖、血尿酸、C 反應(yīng)蛋白水平均明顯升高（P均＜0.01），而體育鍛煉比例、文化程度、HDL-C 水平均偏低（P均＜0.01）。在擬合人群中，風(fēng)險人群的baPWV 明顯高于正常人群[（15.74±1.76）m/s vs.（12.90±1.17）m/s，P＜0.01 ]。

2.2 ePWV 計算公式及baPWV 與ePWV 的一致性

在擬合人群中，baPWV 與年齡、年齡的平方、MAP 具有良好的相關(guān)性（Pearson 相關(guān)系數(shù)：正常人群為0.50、0.51、0.30，風(fēng)險人群中為0.54、0.54、0.43，P均＜0.01）。以baPWV 為因變量進行多元線性回歸分析后發(fā)現(xiàn)，無論在正常人群還是風(fēng)險人群中，年齡與MAP、年齡的平方與MAP 均存在顯著的交互作用（P均＜0.001）。因此，年齡、年齡的平方、MAP、年齡與MAP 的交互項、年齡的平方與MAP的交互項被同時納入線性回歸方程，得出了ePWV在兩人群中的計算公式，調(diào)整后的R2分別為0.31和0.39，見表2。Bland-Altman 散點圖顯示，在擬合人群及其中的正常人群和風(fēng)險人群中，baPWV 與ePWV 的平均差值（95%一致性界限）分別為1.45（-3.78～6.68）m/s、1.53（-2.49～5.55）m/s 和1.44（-3.99～6.87）m/s（圖1）。

表2 正常人群和風(fēng)險人群的ePWV 計算公式

2.3 ePWV 對心血管事件和全因死亡影響的多因素Cox 回歸分析（表3）

在對預(yù)測人群平均隨訪10.3 年后，分別有6 967 例、9 780 例研究對象發(fā)生心血管事件和死亡。ePWV≥14 m/s者心血管事件（11.61/千人年 vs.2.64/千人年，P＜0.01）和全因死亡（16.15/千人年 vs.3.09/千人年，P＜0.01）的發(fā)生率顯著高于ePWV＜14 m/s 者。

校正China-PAR 評分后，ePWV 每增加1 m/s，心血管事件的發(fā)生風(fēng)險增加32%（HR=1.32，95%CI：1.29～1.35），全因死 亡風(fēng)險增加38%（HR=1.38，95%CI：1.36～1.40）。ePWV≥14m/s者發(fā)生心血管事件和全因死亡的風(fēng)險分別為ePWV＜14 m/s 者的2.69 倍（HR=2.69，95%CI：2.52～2.87）和2.62 倍（HR=2.62，95%CI：2.47～2.77）。

校正傳統(tǒng)心血管危險因素后，ePWV 每增加1 m/s，心血管事件的發(fā)生風(fēng)險增加38%（HR=1.38，95%CI：1.36～1.40），全因死亡風(fēng)險增加53%（HR=1.53，95%CI：1.52～1.55）。ePWV ≥14 m/s 者發(fā)生心血管事件和全因死亡的風(fēng)險分別為ePWV＜14 m/s 者 的3.39 倍（HR=3.39，95%CI：3.19～3.61）和4.21 倍（HR=4.21，95%CI：3.98～4.45）。

2.4 ePWV 和baPWV 對心血管事件和全因死亡影響的敏感性分析（表4）

排除擬合人群中8 612 例于隨訪終止后檢測baPWV 者，共34 623 例研究對象被納入敏感性分析。平均隨訪3.3 年后，分別有615 例和586 例發(fā)生心血管事件和死亡。ePWV 對心血管事件（C 統(tǒng)計量：0.78 vs.0.74）和全因死亡（C 統(tǒng)計量：0.82 vs.0.75）的預(yù)測能力均明顯優(yōu)于baPWV（P均＜0.01）。校正傳統(tǒng)心血管危險因素后，ePWV 每增加1 m/s，心血管事件的發(fā)生風(fēng)險增加40%（HR=1.40，95%CI：1.34～1.47），全因死亡風(fēng)險增加55%（HR=1.55，95%CI：1.49～1.61）；baPWV 每 增 加1 m/s，心 血管事件的發(fā)生風(fēng)險增加14%（HR=1.14，95%CI 1.12～1.17），全因死亡風(fēng)險增加15%（HR=1.15，95%CI：1.13～1.17）。

圖1 擬合人群中baPWV 與ePWV 的一致性Bland-Altman 散點圖

表3 ePWV 對心血管事件和全因死亡影響的Cox 回歸分析

表4 ePWV 和baPWV 對心血管事件和全因死亡影響的敏感性分析

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)，校正傳統(tǒng)心血管危險因素后，ePWV ≥14 m/s 者發(fā)生心血管事件和全因死亡的風(fēng)險分別為ePWV＜14 m/s 者的3.39 倍和4.21 倍。而且，ePWV 每增加1 m/s，心血管事件和全因死亡風(fēng)險分別增加38%和53%。上述結(jié)果提示，ePWV 可獨立于傳統(tǒng)心血管危險因素預(yù)測心血管事件和全因死亡。

與單純校正傳統(tǒng)心血管危險因素相比，校正10年心血管風(fēng)險可能會更好地反映指標對心血管結(jié)局影響的獨立性和真實性。而在眾多心血管風(fēng)險評估模型中，新近提出的China-PAR 模型更適用于中國人群的10 年心血管風(fēng)險評估[17]。在本研究中，校正China-PAR 評分后，ePWV ≥14 m/s 者發(fā)生心血管事件和全因死亡的風(fēng)險分別為ePWV＜14 m/s 者的2.69 倍和2.62 倍。而且，ePWV 每增加1 m/s，心血管事件和全因死亡風(fēng)險分別增加32%和38%。上述結(jié)果提示，ePWV 可獨立于China-PAR 評分預(yù)測心血管事件和全因死亡。

Greve 等[9]和Vlachopoulos 等[10]的隊列研究也均發(fā)現(xiàn)，ePWV 可獨立于冠狀動脈風(fēng)險評分（SCORE）或弗雷明漢風(fēng)險評分（FRS）預(yù)測主要不良心血管事件。但與本研究相比，上述研究的樣本量偏?。ǚ謩e為2 366 例和9 361 例），隨訪時間相似或偏短（分別為12.6 年和3.3 年），研究對象年齡偏大（分別為41～71 歲和67.9 歲），結(jié)果相對局限。來自歐洲的大規(guī)模多中心研究也發(fā)現(xiàn)，校正SCORE或FRS 后，ePWV 每增加1 m/s，心血管死亡風(fēng)險增 加26%（HR=1.26，95%CI：1.21～1.32）或35%（HR=1.35，95%CI：1.31～1.40），全因死亡風(fēng)險增加23%（HR=1.23，95%CI：1.20～1.25）或32%（HR=1.32，95%CI：1.29～1.34）；但校正年齡、收縮壓等傳統(tǒng)心血管危險因素后，ePWV 每增加1 m/s，僅全因死亡風(fēng)險增加（HR=1.15，95%CI：1.08～1.22）[11]。該研究納入107 599 例研究對象，覆蓋11 個國家，隨訪時間長達10 年，研究對象的基線特征更接近一般人群，結(jié)果較為可靠。但與本研究不同的是，該研究進一步校正了年齡和收縮壓，這可能會造成模型的過度校正，從而使結(jié)果被低估。

本研究的敏感性分析顯示，ePWV 對心血管事件和全因死亡的預(yù)測能力明顯優(yōu)于baPWV。這與Greve 等[9]的研究結(jié)果是一致的。這提示，除動脈僵硬度外，ePWV 可能還包含其他心血管風(fēng)險信息，如年齡與血壓的復(fù)雜交互作用。

本研究具有一定的創(chuàng)新性：（1）與歐美同類研究相比，本研究首次對baPWV（歐美研究主要針對頸-股PWV）進行了估算，并證實了其估算值對心血管事件的預(yù)測價值；（2）在多因素分析中，本研究還校正了更適合中國人群的China-PAR 10 年心血管風(fēng)險評分，使結(jié)果更加真實、可靠。本研究的臨床意義在于：（1）與PWV 相比，ePWV 更容易獲取，在當前PWV 尚未完全推廣的情況下，采用ePWV 評估動脈僵硬度和靶器官損害可減輕國家和個人的醫(yī)療和經(jīng)濟負擔；（2）作為心血管事件的獨立預(yù)測因子，ePWV 可協(xié)助臨床醫(yī)生快速識別心血管高危人群。

本研究為大樣本隊列研究，首次在國內(nèi)證實了利用年齡和血壓計算的ePWV 對心血管事件和全因死亡的預(yù)測價值，但同時也存在一定的局限性：研究對象以男性為主，結(jié)果可能無法擴展至其他人群；其次，預(yù)測人群與擬合人群相比，基線指標存在一定的差異（如年齡、性別比例等），這可能會影響ePWV 計算公式在預(yù)測人群中的應(yīng)用；最后，盡管本研究樣本量大，但ePWV 畢竟是通過“演算”而得，尚不能取代baPWV，而且其與baPWV 的一致性和臨床推廣價值仍有待進一步證實。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突