婁鋒炎，尹佳濱，段笑南，王祁寧，艾寧，張吉松

（1 浙江省生物燃料利用技術(shù)研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，浙江杭州310014； 2 化學(xué)工程聯(lián)合國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，清華大學(xué)化學(xué)工程系，北京100084； 3 浙江工業(yè)大學(xué)化學(xué)工程學(xué)院，浙江杭州310014； 4 嘉興學(xué)院生物與化學(xué)工程學(xué)院，浙江嘉興314001）

引 言

在醫(yī)藥與精細(xì)化工領(lǐng)域中，保護(hù)與脫保護(hù)是一種較為常見的有機(jī)合成策略。多官能團(tuán)底物進(jìn)行多步有機(jī)合成時(shí)，通常需在反應(yīng)活性位引入相應(yīng)保護(hù)基以避免副產(chǎn)物的生成。常見的保護(hù)基主要有芐基和芐氧羰基等。其中N?和O?芐基是有機(jī)合成中最常用的保護(hù)基[1]，一般可通過(guò)芐基鹵取代或苯甲醛縮合反應(yīng)將其引入底物分子中[2]，用于保護(hù)醇、酚、羧酸和酰胺等物質(zhì)[3]，使氨基、羥基等敏感基團(tuán)在多步合成過(guò)程中保持穩(wěn)定，而后根據(jù)產(chǎn)品要求進(jìn)行芐基脫保護(hù)。芐氧羰基是一種常見的胺保護(hù)基，又稱Cbz[4]，主要用于合成多肽。其與芐基保護(hù)基均可通過(guò)催化加氫、催化氫轉(zhuǎn)移氫解[5?8]、均相還原反應(yīng)[9]或酶促法[10]等方式實(shí)現(xiàn)快速而高選擇性地脫保護(hù)。當(dāng)?shù)孜锓肿訜o(wú)酸敏感基團(tuán)時(shí)，還可通過(guò)對(duì)甲苯磺酸[11]、HBr/HOAc、液態(tài)HBr、液態(tài)HF[12]和三氟乙酸/茴香硫醚[13]等均相酸實(shí)現(xiàn)芐基或芐氧羰基的脫保護(hù)。其中，催化氫轉(zhuǎn)移氫解和均相還原法具有反應(yīng)條件溫和、選擇性高和操作簡(jiǎn)單等優(yōu)勢(shì)，但存在成本較高、廢液產(chǎn)生較多等問題；酶促法面臨的菌種篩選和培育問題制約其發(fā)展；而催化氫解憑借其原子經(jīng)濟(jì)性與高效綠色化等優(yōu)點(diǎn)在醫(yī)藥中間體等有機(jī)合成中得到廣泛應(yīng)用。莫西沙星[14?15]、美羅培南[16]和多利培南[17]等抗菌藥的合成過(guò)程中均有涉及催化加氫脫保護(hù)。

傳統(tǒng)的催化加氫脫保護(hù)反應(yīng)[16,18?21]一般選擇配有攪拌槳的高壓間歇加氫釜為反應(yīng)器，氫氣以氣泡形式引入反應(yīng)體系。攪拌可增強(qiáng)氣液兩相的湍動(dòng)程度，增大催化劑表面物質(zhì)的更新速率；同時(shí)破碎氣泡使氣液兩相界面積增大，并延長(zhǎng)氫氣在液相中的停留時(shí)間以增加氫氣的溶解量，強(qiáng)化傳質(zhì)和傳熱效率，但依然存在氣液傳質(zhì)效率低、反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)等問題，有些較難脫除的芐基甚至需要72 h 才能完成[22]。連續(xù)微反應(yīng)加氫技術(shù)是連續(xù)流動(dòng)化學(xué)與微反應(yīng)器技術(shù)的結(jié)合體，它的出現(xiàn)為實(shí)現(xiàn)高效、綠色且可持續(xù)的有機(jī)化學(xué)合成提供了可能[23]。該技術(shù)利用微通道的優(yōu)勢(shì)增加氣液固三相界面接觸面積，極大強(qiáng)化了多相傳質(zhì)和傳熱，并顯著縮短反應(yīng)時(shí)間到分鐘級(jí)甚至秒級(jí)。目前連續(xù)流加氫反應(yīng)器主要有壁載式、填充式和漿料式三種路線[24]。文獻(xiàn)中報(bào)道的連續(xù)流脫保護(hù)反應(yīng)基本選擇填充式連續(xù)流微反應(yīng)器(圖1)，其軸向返混通常較小，使氣液兩相的停留時(shí)間分布較窄，可減少連串副反應(yīng)[25]。其次，由于微反應(yīng)器體積較小，其氫氣滯留量相對(duì)較少[26]，且催化劑因固載化而無(wú)須分離，操作安全性較高。近年來(lái)，連續(xù)流非均相加氫技術(shù)因其安全、高效等特點(diǎn)已得到越來(lái)越多的關(guān)注。不少國(guó)內(nèi)外學(xué)者參與該技術(shù)的研究與討論，并在有關(guān)綜述[24,26?27]中介紹連續(xù)微反應(yīng)加氫技術(shù)在N?、O?芐基和N?Cbz 脫保護(hù)方面的應(yīng)用及其顯著優(yōu)勢(shì)，包括產(chǎn)物的高選擇性和較短的反應(yīng)時(shí)間。

本文首先簡(jiǎn)要介紹了加氫脫保護(hù)中催化劑與溶劑的選擇，而后介紹了連續(xù)流非均相加氫技術(shù)在脫保護(hù)領(lǐng)域中的應(yīng)用，尤其是在藥物中間體的合成領(lǐng)域，最后對(duì)該技術(shù)在脫保護(hù)中的應(yīng)用進(jìn)行了展望。

圖1 用于加氫脫保護(hù)的連續(xù)微填充床反應(yīng)器示意圖Fig.1 Schematic diagram of continuous micro packed bed reactor for hydrodeprotection

1 催化劑與溶劑的選擇

1.1 催化劑對(duì)加氫脫保護(hù)反應(yīng)的影響

催化劑對(duì)非均相催化加氫脫保護(hù)工藝至關(guān)重要，尤其是在連續(xù)化生產(chǎn)過(guò)程中，固體催化劑的穩(wěn)定性對(duì)整個(gè)工藝過(guò)程有很大影響[28]。其中較為常見的加氫脫保護(hù)催化劑如表1所示。

相比于金屬鎳、貴金屬鉑、銠和釕，金屬鈀因吸氫性能好[42]、催化活性高、產(chǎn)物選擇性好等優(yōu)勢(shì)已成為主流的脫芐基催化劑，也是目前芐氧羰基脫保護(hù)的首選催化劑。考慮其成本較高，通常選擇比表面積較大的多孔活性炭或氧化鋁為催化劑載體，使其催化活性位點(diǎn)得到充分利用。其中活性炭對(duì)金屬鈀的作用力較弱，可減小其對(duì)催化劑活性的影響，使Pd/C催化劑具有較好的催化活性[43]。

表1 常見的加氫脫保護(hù)催化劑、溶劑和添加劑Table 1 Common hydrogenation deprotection catalysts，solvents and additives

催化劑的加氫活性還與載體孔徑分布有關(guān)。當(dāng)?shù)孜锓肿虞^大時(shí)，其無(wú)法擴(kuò)散至載體的微孔和部分中孔[32]，且可能堵塞載體孔道，減少催化活性中心的有效利用率。此時(shí)，要求載體具有較大的孔徑與孔容，使大分子底物能夠更好地接觸催化活性位。陳莉[16]采用介孔活性炭和普通活性炭負(fù)載的鈀催化劑進(jìn)行保護(hù)美羅培南的脫芐基/芐氧羰基，研究結(jié)果表明前者的加氫活性與穩(wěn)定性皆明顯優(yōu)于后者，這主要是由于普通活性炭載體上的部分微孔或中孔被大分子副產(chǎn)物阻塞。李岳鋒等[44]采用Na2CO3調(diào)節(jié)催化劑前體H2PdCl4水溶液的pH，使之形成體積較大的鈀螯合離子，并借助位阻效應(yīng)和活性炭表面的豐富基團(tuán)，使鈀螯合離子在浸漬的過(guò)程中均勻吸附于活性炭外表面，形成“蛋殼形”Pd/C 催化劑以氫解保護(hù)美羅培南。該制備方法既可滿足反應(yīng)物與催化劑活性位的良好吸附，又可消除內(nèi)部傳質(zhì)阻力的影響。

氫氧化鈀含量為20%的Pearlman 催化劑是一種常用于脫芐基的活潑催化劑[1]，當(dāng)Pd/C 催化劑對(duì)脫N?芐基失效時(shí)，該催化劑仍可顯現(xiàn)優(yōu)越的性能[45]。Bernotas 等[46]還發(fā)現(xiàn)該催化劑可選擇性使胺加氫脫N?芐基而使芐基醚保持穩(wěn)定。其認(rèn)為含胺的底物可有效除去促進(jìn)芐基醚氫解的微量酸，從而阻礙或抑制芐基醚的脫保護(hù)。但由于Pearlman 催化劑的活性組分負(fù)載量較高，導(dǎo)致其生產(chǎn)成本較高，一定程度抑制了其應(yīng)用。Li 等[47]利用1∶1 的Pd/C 和Pd(OH)2/C 混合催化劑對(duì)多種脂肪醚/胺與芳香醚/胺進(jìn)行加氫脫保護(hù)，發(fā)現(xiàn)等質(zhì)量的混合催化劑的催化效率較單一的Pd/C 或Pd(OH)2/C 要高，反應(yīng)時(shí)間也可縮減一半左右，并能有效解決Pd(OH)2/C催化劑的成本問題。除Pd/C、Pd(OH)2/C等高活性氫解催化劑外，貴金屬/樹脂催化劑的研究也得到廣泛關(guān)注。Dong 等[36]在室溫、常壓條件下，將10% Pd/C 替換為Pd/Dowex，并利用鈀與酸性樹脂的協(xié)同作用對(duì)四乙?；S基六氮雜異伍茲烷進(jìn)行N?芐基脫保護(hù)，產(chǎn)物的收率由92%提升至98%，并減少了貴金屬鈀的負(fù)載量。Koskin 等[48]推測(cè)HBIW 氫解期間的催化劑失活由低聚產(chǎn)物堵塞活性炭孔道和金屬顆粒團(tuán)聚引起。Fotouhi?Far 等[49]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)催化劑活性位周圍的pH 下降會(huì)導(dǎo)致部分金屬鈀晶粒浸入液相，導(dǎo)致催化劑負(fù)載量減少，且鈀晶粒的團(tuán)聚將顯著減小催化劑比表面積，削弱催化劑對(duì)H2的化學(xué)吸附作用，從而影響其加氫活性。Maksimowski等[50]為解決HBIW 脫芐基時(shí)的Pd/C 失活問題，開發(fā)了一種催化劑再生工藝，即在5 L/h 的氮?dú)?水蒸氣流中，將失活的催化劑加熱至350℃，并持續(xù)2 h。使用再生的催化劑進(jìn)行HBIW 加氫脫芐基，產(chǎn)物收率約為42%。

1.2 溶劑對(duì)加氫脫保護(hù)反應(yīng)的影響

溶劑對(duì)非均相催化加氫體系的影響也較大，通常涉及氫氣的溶解度，溶劑分子在催化劑活性位上的競(jìng)爭(zhēng)性吸附，催化劑顆粒的團(tuán)聚以及反應(yīng)物或產(chǎn)物分子與溶劑之間的相互作用[51]。不同催化劑?溶劑組合的加氫活性略有差異，其中較為常見的加氫脫保護(hù)溶劑如表1所示。

連續(xù)流催化加氫脫保護(hù)通常選擇低級(jí)醇、四氫呋喃、乙酸乙酯、乙酸和二甲基甲酰胺等極性溶劑為反應(yīng)溶劑，其中二甲基酰胺在含OH?的水溶液中會(huì)逐漸分解為甲酸根與二甲胺[52]，而游離胺的存在會(huì)影響催化劑的部分活性。鑒于甲醇和乙醇的低毒性、低成本和高溶解性，其通常被視為最佳溶劑。Pandarus 等[40]選取SiliaCat Pd(0)為催化劑，并以甲醇、乙醇或四氫呋喃為反應(yīng)溶劑分別進(jìn)行1?(芐氧基)?4?甲氧基苯的加氫脫保護(hù)。研究結(jié)果表明，底物在甲醇中的氫解速率最快，且底物濃度過(guò)高會(huì)減緩甚至抑制氫解反應(yīng)。

脫保護(hù)溶劑還可分為單相和雙相溶劑，后者有助于實(shí)現(xiàn)氫解產(chǎn)物與保護(hù)基的相分離，可有效解決目標(biāo)產(chǎn)物的分離問題[17]，并避免因有機(jī)組分快速固化而造成管線堵塞[29]。Perosa 等[34]分別利用純乙醇和KOH?異辛烷?Aliquat?336 混合溶劑進(jìn)行芐甲基醚的氫解，發(fā)現(xiàn)Pd/C 催化劑在乙醇中的氫解效率明顯較高，而Raney?Ni 恰恰相反。Perosa 等推測(cè)催化劑表面涂覆的Aliquat?336 可促進(jìn)Raney?Ni 向反應(yīng)的有機(jī)相轉(zhuǎn)移，并為底物提供具有特定官能團(tuán)催化位點(diǎn)的反應(yīng)微環(huán)境。

David 等[19]為研究體系pH 與脫芐基和脫氯的選擇性關(guān)系，以4?氯?N,N?二芐基苯胺為底物，并采用三乙胺/乙酸緩沖液調(diào)節(jié)反應(yīng)體系的pH。研究結(jié)果表明，當(dāng)體系的pH 高于被保護(hù)胺的pKa時(shí)，可以實(shí)現(xiàn)高選擇性脫氯；反之，有機(jī)胺將以質(zhì)子化形式存在，增強(qiáng)N?Bn 鍵(Bn 代表芐基)的親電性，既可抑制脫氯的部分活性，又能防止催化劑失活。

本課題組[33]在連續(xù)氫解芐基類保護(hù)基時(shí)發(fā)現(xiàn)四氫呋喃和2?甲基四氫呋喃對(duì)Pd(OH)2/Al2O3催化劑具有一定的毒害作用，可使氫解轉(zhuǎn)化率緩慢下降，但具體的催化劑失活機(jī)理有待進(jìn)一步研究。

此外，氫氣在傳統(tǒng)有機(jī)溶劑中的溶解度一般較低，但與超臨界流體（如超臨界二氧化碳）完全混溶。超臨界流體憑借其低黏性、良好的傳質(zhì)和傳熱性能以及易與產(chǎn)物和溶劑相分離，將在連續(xù)催化加氫領(lǐng)域占據(jù)重要地位[53]。

2 連續(xù)微反應(yīng)加氫脫保護(hù)

2.1 脫芐基反應(yīng)

2.1.1 O?芐基脫保護(hù) O?芐基是藥物合成過(guò)程中的常用保護(hù)基，可用于保護(hù)酚、醇和羧酸類有機(jī)化合物。在有關(guān)藥物化學(xué)的文獻(xiàn)資料中，O?芐基的脫除占所有脫保護(hù)反應(yīng)的1.4%[54]。多羥基化合物的合成過(guò)程中，各保護(hù)基的氫解順序會(huì)嚴(yán)重影響加氫產(chǎn)物的選擇性。因此，需要不同反應(yīng)活性的芐基保護(hù)基實(shí)現(xiàn)正交保護(hù)基策略[55]。Gaunt 等[55]為此展開相關(guān)研究，發(fā)現(xiàn)不同芐基醚的氫解順序由取代芐基芳環(huán)上的電子效應(yīng)和底物對(duì)金屬鈀表面的親和力控制。芐基的芳環(huán)連有供電子基時(shí)，其通常較易被脫除；反之，則較為穩(wěn)定。然而芳環(huán)取代基的存在可能誘發(fā)不利的空間效應(yīng)并影響鍵合所需的平面幾何結(jié)構(gòu)，從而降低氫解活性[56]。

Sajiki 等[57?58]發(fā)現(xiàn)游離胺可能會(huì)抑制脂肪族/芳香族芐基醚的氫解，并考察了鄰位取代的吡啶衍生物對(duì)脂肪族芐基醚加氫脫保護(hù)的抑制作用，發(fā)現(xiàn)吡啶環(huán)上的氮孤對(duì)電子周圍的空間位阻可以減弱該含氮堿與金屬鈀的相互作用（其對(duì)鈀表面的親和力和對(duì)鈀表面活性位點(diǎn)的抑制作用），從而可能避免Pd/C 催化劑的失活；其次，含氮堿的兩氮原子之間的C—C 鏈長(zhǎng)度在抑制芳香族芐基醚的氫解反應(yīng)中起至關(guān)重要的作用。Yin 等[59]在優(yōu)化雷貝巴坦（relebactam）關(guān)鍵羥胺中間體的合成路線時(shí)發(fā)現(xiàn)三乙胺和DABCO 可顯著提高芐基醚的氫解速率，而2,6?二叔丁基吡啶對(duì)該反應(yīng)具有抑制作用，這與上述Sajiki等的說(shuō)法不一致。

此外，多數(shù)用于芐基醚氫解的催化劑也可能導(dǎo)致芐基芳環(huán)的飽和。Crawford 等[60]在氫解芐基醚和萘甲基醚期間發(fā)現(xiàn)樣品中含有部分飽和醚，這無(wú)疑增大了產(chǎn)物的提純難度。Ochocinska 等[61]以10%Pd/C 為催化劑，DMF?HCl 水溶液為溶劑，成功解決了萘甲氧基糖苷的氫解選擇性問題，而無(wú)芳環(huán)飽和或酸不穩(wěn)定基團(tuán)分解等副反應(yīng)。

連續(xù)流微反應(yīng)器憑借其高傳質(zhì)和傳熱效率以及顯著較短的反應(yīng)時(shí)間被廣泛用于脫保護(hù)反應(yīng)條件的快速篩選和優(yōu)化以及氫解產(chǎn)物的高通量合成。

Knudsen 等[62]利用H?Cube 反應(yīng)器仔細(xì)研究了反應(yīng)溫度、底物流量和濃度對(duì)Boc?O?Bn?L?酪氨酸氫解的影響，發(fā)現(xiàn)增加底物的流量與濃度可加速催化劑失活，且溫度的上升對(duì)維持催化劑活性有顯著影響。在60℃的反應(yīng)條件下，經(jīng)過(guò)連續(xù)7 次加氫脫保護(hù)，底物的轉(zhuǎn)化率仍接近100%（圖2）。

圖2 N?Boc?O?芐基?酪氨酸的連續(xù)氫解[62]Fig.2 Continuous hydrogenolysis of O?benzyl protected N?Boc?tyrosine[62]

Ekholm 等[29]在連續(xù)流加氫微反應(yīng)器中以Pd/C為催化劑，MeOH?EtOAc 為混合溶劑，并通過(guò)高壓柱塞泵將1 mg/ml的（3R,4R,6S）?3,4,5?三（芐氧基）?2?[（芐氧基）甲基]?6?甲氧基氧烷溶液以1 ml/min的流量送入系統(tǒng)進(jìn)行芐基醚脫保護(hù)處理，產(chǎn)物甲基?α?D?吡喃甘露糖苷的收率高達(dá)95%（圖3）。

圖3 甲基?α?D?吡喃甘露糖苷的連續(xù)合成[29]Fig.3 Continuous synthesis of methyl?α?D?mannopyranoside[29](1bar=0.1 MPa)

Desai 等[63]在H?Cube 反應(yīng)器中填充10% Pd/C，對(duì)含有酰胺鍵、碳碳雙鍵的DHPM 芐基酯1a～1d 進(jìn)行芐酯脫保護(hù)以獲得相應(yīng)的DHPM 酸（表2），為后續(xù)3,4?二氫嘧啶?2?酮衍生物（可用于制備抗高血壓藥和鈣拮抗劑）的高通量合成奠定了基礎(chǔ)（圖4）。

圖4 DHPM芐基酯的連續(xù)氫解[63]Fig.4 Continuous hydrogenolysis of DHPM benzyl esters[63]

表2 連續(xù)流條件下四種DHPM 芐基酯的氫解Table 2 Hydrogenolysis of four DHPM benzyl esters under continuous flow conditions

Zhang等[64]使用H?Cube反應(yīng)器對(duì)四氫萘酰胺衍生物（表3 a～d）和二氫茚酰胺衍生物（表3 e～g）進(jìn)行芐基醚脫保護(hù)（圖5～圖6）。當(dāng)氫氣壓力為0.1 MPa、反應(yīng)溫度為45℃時(shí)，前者的收率可達(dá)86%以上，后者在2 MPa 的氫氣壓力下也可獲得86%以上的高收率。

圖5 四氫萘酰胺類衍生物的連續(xù)氫解[64]Fig.5 Continuous hydrogenolysis of tetrahydronaphthalene amide derivatives[64]

圖6 二氫茚酰胺類衍生物的連續(xù)氫解[64]Fig.6 Continuous hydrogenolysis of dihydroindene amide derivatives[64]

表3 雙環(huán)羥基酰胺的合成Table 3 Synthesis of bicyclic hydroxy amides

2.1.2 N?芐基脫保護(hù) 芐基容易引入，但較難脫除，特別是N?芐基的脫保護(hù)[65?66]。相比于O?芐基加氫脫保護(hù)，其氫解過(guò)程通常需要更高的催化劑負(fù)載量、反應(yīng)溫度和壓力[67]。受N?芐基保護(hù)的叔胺和季胺一般在室溫與常壓下較易被氫解，而伯胺或仲胺需要更高的壓力（>4 bar）和溫度（>40℃）[68]。同時(shí)N?芐基氫解產(chǎn)生的游離胺會(huì)與催化劑的活性中心產(chǎn)生強(qiáng)相互作用，從而削弱催化劑的部分活性甚至使其完全失效[42]。此外，Tanielyan 等[69]意外發(fā)現(xiàn)低壓氫氣有利于提高含吡啶酮和芳香氟化物結(jié)構(gòu)的復(fù)雜芐胺的N?芐基脫保護(hù)速率，即提高產(chǎn)物的選擇性。一種可能性是使用低壓氫氣可減小催化劑表面的氫氣覆蓋率，從而提高芐基在催化劑表面的吸附程度，加快脫芐基反應(yīng)。

Jones 等[70]在H?Cube 連續(xù)流反應(yīng)器中填充10%Pd/C催化劑，并以EtOAc/EtOH（1∶1）為混合溶劑，對(duì)N?芐基?2?苯乙胺進(jìn)行氫解，實(shí)現(xiàn)了100%的轉(zhuǎn)化率和89%的收率（圖7）。該連續(xù)流反應(yīng)體系有效解決了N?芐基脫保護(hù)問題，并為Boc 和Fmoc 保護(hù)基的酸解提供了有效替代方案。

圖7 N?芐基?2?苯乙胺的連續(xù)氫解[70]Fig.7 Continuous hydrogenolysis of N?benzyl?2?phenylethylamine[70]

Darvas 等[71]使用實(shí)驗(yàn)室規(guī)模的連續(xù)流加氫裝置對(duì)N?芐基?2?苯乙胺的脫保護(hù)也進(jìn)行相關(guān)研究。其以EtOAc/EtOH 為溶劑，鈀黑為催化劑，當(dāng)?shù)孜餄舛葹?.05 mol/L 時(shí)，苯乙胺收率將近99.9%。相比于Jones等[70]的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，其收率有顯著提高（圖8）。

圖8 N?芐基?2?苯乙胺的連續(xù)氫解[71]Fig.8 Continuous hydrogenolysis of N?benzyl?2?phenylethylamine[71]

Baxendale 等[72]使用HEL 連續(xù)流加氫系統(tǒng)，并耦合微波和連續(xù)流技術(shù)，進(jìn)行1?芐基?1,4,5,6?四氫環(huán)戊并[b]吡咯?2?羧酸乙酯的加氫脫保護(hù)，同時(shí)飽和其芳環(huán)生成相應(yīng)吡咯烷作為雷米普利前體，其產(chǎn)物收率可達(dá)97%（圖9）。

本課題組[33]采用微填充床反應(yīng)器成功實(shí)現(xiàn)了N?二苯甲基的連續(xù)高效氫解脫除。該系統(tǒng)經(jīng)過(guò)190 h 的連續(xù)運(yùn)行，產(chǎn)物收率仍可維持在99.5%以上。此外，對(duì)比了傳統(tǒng)間歇式反應(yīng)器（250 ml）和微填充床反應(yīng)器在相同反應(yīng)溫度和壓力下的反應(yīng)性能，發(fā)現(xiàn)后者單位體積單位時(shí)間的原料轉(zhuǎn)化量是前者的100 倍，這極大地顯示了連續(xù)流微反應(yīng)器的氫解優(yōu)勢(shì)。

圖9 1?芐基?1,4,5,6?四氫環(huán)戊并[b]吡咯?2?羧酸乙酯的連續(xù)氫解[72]Fig.9 Continuous hydrogenolysis of ethyl 1?benzyl?1,4,5,6?tetrahydrocyclopenta[b]pyrrole?2?carboxylate[72]

2.2 脫芐氧羰基反應(yīng)

芐氧羰基常用于保護(hù)胺類物質(zhì)，一般出現(xiàn)于多肽的合成過(guò)程中。相比于脫芐基，其氫解產(chǎn)物還包括CO2。Müslehiddino?lu 等[73]在間歇加氫反應(yīng)釜中以Pd/C 為催化劑，對(duì)N?芐氧羰基的氫解過(guò)程進(jìn)行了研究。結(jié)果表明，CO2對(duì)催化劑的影響較大，其會(huì)改變脫保護(hù)反應(yīng)的速率與級(jí)數(shù)。此外，他們分別利用碳酸鉀和三乙胺進(jìn)行CO2的吸收與溶液pH 的調(diào)節(jié)，發(fā)現(xiàn)兩種方式均可降低催化劑的中毒程度，同時(shí)借助Langmuir?Hinshelwood 機(jī)理描述芐氧羰基的氫解過(guò)程，提出產(chǎn)物中間體的形成步驟為決速步驟。而戴云生等[42]表示N?芐氧羰基型保護(hù)基的氫解體系不局限于堿性環(huán)境，也可為中性或酸性，后者可能是利用有機(jī)胺的質(zhì)子化，從而降低催化劑的中毒程度。黃建珍[28]利用填充床振蕩流反應(yīng)器合成氨曲南主環(huán)，并借助裝置的平推流與無(wú)梯度特性將生成的CO2迅速帶走，使氫氣分壓保持恒定以探究反應(yīng)的宏觀動(dòng)力學(xué)。其同樣認(rèn)為產(chǎn)物中間體的形成步驟為決速步驟。此外，Gaunt等[74]發(fā)現(xiàn)富電子的2?萘甲基氨基甲酸酯的氫解活性遠(yuǎn)不及芐氧羰基，這與此前該團(tuán)隊(duì)研究的2?萘甲基?芐基體系形成鮮明對(duì)比。其推測(cè)這可能與N?芐氧羰基的自身反應(yīng)性較強(qiáng)有關(guān)。

Oyamada 等[35]將高活性、低浸出率、無(wú)溶脹的Pd/(PSi?Al2O3)催化劑運(yùn)用于連續(xù)流動(dòng)反應(yīng)器中，并可能考慮到Cbz?L?絲氨酸易溶于醇溶劑，產(chǎn)物絲氨酸易溶于水，而選擇乙醇/水（1∶4）為混合溶劑使整個(gè)反應(yīng)在溶液中進(jìn)行，最終成功實(shí)現(xiàn)Cbz?L?絲氨酸的加氫脫保護(hù)[圖10(a)]。此外，該團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)Pd/(PSi?Al2O3)催化劑在此氫解系統(tǒng)中可至少維持8 h的高活性，且在反應(yīng)期間無(wú)金屬鈀浸出。

圖10 N?芐氧羰基的連續(xù)氫解[35,70?71,75,78?79]Fig.10 Continuous hydrogenolysis of N?benzyloxycarbonyl[35,70?71,75,78?79]

Jones 等[70]在H?Cube 反應(yīng)器中填充10%Pd/C 催化劑，并在常壓、50℃的反應(yīng)條件下，對(duì)含雙鍵結(jié)構(gòu)的(2?(1H?吲哚?3?基)乙基)氨基甲酸芐酯進(jìn)行N?芐氧羰基脫保護(hù)，最終獲得較高收率的色胺[圖10(b)]。Darvas 等[71]利用實(shí)驗(yàn)室規(guī)模的連續(xù)流加氫裝置對(duì)0.05 mol/L 的上述底物溶液也展開了相應(yīng)脫保護(hù)研究，相比于Jones 等的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，其產(chǎn)物收率有顯著提高，可達(dá)95%[圖10(c)]。

苯乙胺是制備藥物或染料的重要中間體，主要用于合成抗抑郁藥、支氣管擴(kuò)張藥等。Kobayashi等[75?77]利用聚合物包埋法將鈀絡(luò)合物固載于玻璃微通道內(nèi)壁，同時(shí)要求氣?液兩相以環(huán)流形式與催化劑相接觸，在1 min 內(nèi)成功實(shí)現(xiàn)苯乙基氨基甲酸芐酯的N?Cbz 脫保護(hù)，且產(chǎn)物收率接近100%[圖10(d)]。

Ladlow 等[78]利用H?Cube 反應(yīng)器依次對(duì)預(yù)先合成的Cbz?L?Val?L?Phe?OMe 等肽鏈進(jìn)行連續(xù)流氫解[圖10(e)]。為解決較長(zhǎng)肽鏈的溶解性問題，該團(tuán)隊(duì)選擇二甲基甲酰胺為氫解溶劑。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，受芐氧羰基保護(hù)的較長(zhǎng)肽鏈在60℃和0.1 MPa 下均可獲得不同程度的脫保護(hù)，這為將來(lái)的藥物和多肽合成提供了新的可能。

Clapham 等[79]設(shè)計(jì)、構(gòu)建了一套自動(dòng)化連續(xù)流加氫裝置以快速篩選與優(yōu)化2?[(4?苯氧基苯基)氨基甲?；鵠吡咯烷?1?羧酸芐酯的脫保護(hù)反應(yīng)條件，并借助液質(zhì)聯(lián)用分別對(duì)30、40、60 和80℃反應(yīng)溫度下的樣品進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)在60℃、0.1 MPa 的反應(yīng)條件下該氫解反應(yīng)可得到100%的轉(zhuǎn)化率[圖10(f)]。

3 結(jié)論與展望

連續(xù)微反應(yīng)加氫技術(shù)是一種原子經(jīng)濟(jì)且高效綠色化的合成手段。相較于高壓間歇加氫釜等傳統(tǒng)反應(yīng)器，連續(xù)流微反應(yīng)器可利用其微通道優(yōu)勢(shì)解決氣?液?固三相界面接觸面積小、相間傳遞速率低等問題，其高效的氣液傳質(zhì)效率與平推流特性還可實(shí)現(xiàn)高選擇性脫保護(hù)，并顯著縮短反應(yīng)時(shí)間。此外，加氫脫保護(hù)通常需在一定壓力下進(jìn)行，以增加氫氣在溶劑中的溶解度及其在催化劑表面的吸附程度，故存在一定操作危險(xiǎn)性，而連續(xù)微反應(yīng)器憑借其體積小、持液量小、氫氣滯留量低等優(yōu)勢(shì)可實(shí)現(xiàn)安全可控的生產(chǎn)目的。催化劑、溶劑和添加劑的合理選擇也可進(jìn)一步提高氫解產(chǎn)率。Pd/C、Pd(OH)2/C 或兩者的混合物通常被視為高活性脫保護(hù)催化劑，且因固載化而無(wú)需分離，操作安全性較高；低級(jí)醇、四氫呋喃、乙酸乙酯、乙酸和二甲基甲酰胺等極性溶劑為常見的脫保護(hù)溶劑，而甲醇和乙醇因低毒性、低成本和高溶解性，通常被視為最佳溶劑；有機(jī)酸或含氮堿的引入可選擇性地促進(jìn)或抑制芐基，從而提高產(chǎn)物選擇性；雙相混合溶劑的應(yīng)用還可助于氫解產(chǎn)物與保護(hù)基的相分離，既能有效解決目標(biāo)產(chǎn)物的分離問題，又能避免有機(jī)組分快速固化而帶來(lái)的管線堵塞問題。目前連續(xù)微反應(yīng)加氫技術(shù)在脫保護(hù)反應(yīng)中的報(bào)道大多基于實(shí)驗(yàn)室規(guī)模的合成與研究，本課題組已經(jīng)成功實(shí)現(xiàn)了連續(xù)流加氫微反應(yīng)器的放大，并運(yùn)用于脫芐基產(chǎn)品的噸級(jí)生產(chǎn)。該成果表明，連續(xù)微反應(yīng)加氫技術(shù)具有過(guò)程安全性高、反應(yīng)時(shí)間短和催化劑成本低等特點(diǎn)，相比傳統(tǒng)的釜式加氫具有明顯優(yōu)勢(shì)。但同時(shí)，該技術(shù)還面臨過(guò)程易堵塞、工藝開發(fā)時(shí)間長(zhǎng)等問題。相信隨著該技術(shù)的不斷進(jìn)步，其在未來(lái)將被廣泛運(yùn)用于醫(yī)藥和精細(xì)化工等諸多領(lǐng)域。