趙彩雯，趙鑫，劉彥超，邢慶娜，張小安

近年來，早產(chǎn)兒嚴(yán)重腦白質(zhì)損傷發(fā)生率明顯減少。然而，早產(chǎn)兒大腦不成熟，極易受到圍產(chǎn)期高危因素影響，這些損傷可能與日后認(rèn)知、語言、社會(huì)交流等落后有關(guān)[1-3]。因此早期識(shí)別高風(fēng)險(xiǎn)患兒及時(shí)干預(yù)至關(guān)重要。已知早產(chǎn)兒在糾正足月齡時(shí)MRI表現(xiàn)與長期神經(jīng)發(fā)育結(jié)果有關(guān)[4-5]。常規(guī)MRI 序列定性評(píng)估大腦發(fā)育，其信號(hào)強(qiáng)度不能用于與正常參考值比較或后續(xù)研究[6]。集成MRI技術(shù)不僅能提供常規(guī)影像學(xué)診斷所需要的圖像，還可以提供定量值用于早期發(fā)現(xiàn)異常成熟和疾病狀況[7-9]。有研究提供了從新生兒到青少年T1、T2、質(zhì)子密度(proton desity，PD)年齡特異的區(qū)域參考值[8]。但關(guān)于早產(chǎn)兒的相關(guān)研究較少。本研究旨在探討集成MRI技術(shù)所獲取的糾正足月齡時(shí)弛豫值對(duì)早產(chǎn)兒腦成熟評(píng)估的可行性和應(yīng)用價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2020 年5 月到2021 年3 月在鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院成功完成常規(guī)MRI 和MAGiC 檢查的新生兒，包括早產(chǎn)兒31 例，足月兒40 例。納入標(biāo)準(zhǔn)[10]為：(1)臨床標(biāo)準(zhǔn)：①無缺氧缺血性腦病、先天感染、先天代謝性疾病、顱腦畸形；②在后期隨訪中未出現(xiàn)明顯神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征；(2)影像標(biāo)準(zhǔn)：①新生兒腦常規(guī)MRI檢查沒有異常；②無明顯運(yùn)動(dòng)偽影。31例早產(chǎn)兒出生時(shí)胎齡為(29+1～36+6) (34.5±2.2)周，體質(zhì)量為(1.2～3.7) (2.3±0.6) kg；40 例足月兒出生胎齡為(37+0～41+1) (38.6±1.1)周，出生體質(zhì)量為(2.5～5.2) (3.4±0.6) kg；兩組核磁檢查時(shí)糾正胎齡(postmenstrual age，PMA)為37～45 周，兩組新生兒PMA、性別、5 min Apgar評(píng)分及雙胎占比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批準(zhǔn)文號(hào)：2021-075-01)，監(jiān)護(hù)人均已簽署知情同意書。

1.2 MR圖像采集

為減少頭動(dòng)以順利完成檢查，在掃描前15～30 min 口服水合氯醛或灌腸(20～30 mg/kg)鎮(zhèn)靜。新生兒入睡后包裹在襁褓中放置在MRI掃描床上，檢查過程中，注意聽力保護(hù)及保暖。采用GE SIGNA Pioneer 3.0 T MRI 掃描儀，掃描野包括整個(gè)大腦。常規(guī)軸位T1WI、T2WI、矢狀位T1WI和彌散加權(quán)成像掃描，MAGiC 掃描序列：TR 4266 ms，TE 19.4/97.1 ms,接收帶寬25 Hz/像素，F(xiàn)OV=20 cm×20 cm；矩陣=288×224，層數(shù)22，層厚4 mm，層間距1 mm，總掃描時(shí)間為4 min 16 s。

1.3 定量值測量

將掃描數(shù)據(jù)導(dǎo)入后處理軟件SyMRI 8.0(SyntheticMR,Link?ping,Sweden)自動(dòng)計(jì)算得到T1、T2、PD圖，并在ITK-SNAP軟件(3.8.0，Windows自助安裝包，64位)測量。手動(dòng)勾畫ROI如圖1：①白質(zhì)：內(nèi)囊后肢(posterior limb of internal capsule，PLIC)；內(nèi)囊前肢(anterior limb of internal capsule，ALIC)；大腦腳(cerebral peduncle，CereP)；半卵圓中心中央部(centrum semiovale，CS)；胼胝體壓部(splenium of the corpus callosum，SCC)；胼胝體膝部(genu of the corpus callosum，GCC)；視輻射(optic radiation，PTR)；枕葉白質(zhì)；額葉白質(zhì)；②深部灰質(zhì)：丘腦、蒼白球、殼核、尾狀核。ROI 均放置在雙側(cè)大腦對(duì)稱部位的解剖位置中心，其大小根據(jù)不同解剖位置調(diào)整(10±2) mm2,每個(gè)位置測量3 次取平均值，以上工作由兩名影像科醫(yī)生協(xié)商完成。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 26.0 及GraphPad Prism 8.0 對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料采用平均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示。早產(chǎn)兒與足月兒T1、T2 值組間差異采用兩獨(dú)立樣本Mann-WhitneyU檢驗(yàn)，按照公式“相對(duì)變化量=100%×(早產(chǎn)兒定量值-足月兒定量值)/足月兒定量值”，計(jì)算T1、T2弛豫值相對(duì)變化量。控制出生孕周，運(yùn)用偏相關(guān)分析分別計(jì)算早產(chǎn)兒與足月兒T1、T2、PD值與MR 掃描時(shí)PMA 相關(guān)性。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。P＜0.001 表示差異有非常顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同區(qū)域的T1、T2、PD值

早產(chǎn)兒及足月兒各白質(zhì)區(qū)及深部灰質(zhì)T1、T2、PD值不同。內(nèi)囊及胼胝體(PLIC、SCC) T1、T2 值后部分別明顯短于前部(ALIC、GCC)，位于中央位置的投射纖維(PLIC、CS、CereP)及連合纖維(GCC、SCC)比周圍白質(zhì)顯示更短的T1、T2 值(P均＜0.05)。生后早期深部灰質(zhì)核團(tuán)T1、T2值相對(duì)白質(zhì)短，丘腦和蒼白球較靠前外側(cè)的殼核和尾狀核T1、T2 值更短(P均＜0.05)，見表1及圖2、3。

表1 早產(chǎn)兒各ROⅠT1、T2、PD值與PMA偏相關(guān)系數(shù)(n=31)Tab.1 Partial correlation coefficients between relaxation values and PMA for all selected ROⅠs in the preterm infants(n=31)

圖2 早產(chǎn)兒和足月兒各ROⅠ的T1值比較。注：*：P＜0.05，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；**：P＜0.001，兩組比較差異有非常顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義Fig. 2 Comparison of T1 values between preterm infants and term infants in all ROⅠs.Note:*:P＜0.05;**:P＜0.001.

2.2 T1、T2、PD值與PMA相關(guān)性

早產(chǎn)兒大多數(shù)白質(zhì)區(qū)域和深部灰質(zhì)核團(tuán)T1、T2弛豫時(shí)間隨PMA增加下降。早產(chǎn)兒白質(zhì)區(qū)域，PLIC的T1、T2 值與PMA 相關(guān)性最強(qiáng)(r=-0.695，r=-0.807，P均＜0.001)；早產(chǎn)兒深部灰質(zhì)，丘腦T1、T2 值與PMA相關(guān)性最強(qiáng)(r=-0.712，r=-0.795,P均＜0.001)。足月兒存在相似發(fā)育趨勢，但與早產(chǎn)兒相比，同一區(qū)域相關(guān)系數(shù)減低。足月兒白質(zhì)區(qū)域，PLIC T1、T2 值與PMA 相關(guān)性最強(qiáng)(r=-0.547,r=-0.742,P均＜0.001)；足月兒深部灰質(zhì)，丘腦T1、T2 值與PMA 相關(guān)性最好(r=-0.256，r=-0.719,P均＜0.001)，見表2、3。

表2 足月兒各ROⅠT1、T2、PD值與PMA偏相關(guān)系數(shù)(n=40)Tab.2 Partial correlation coefficients between relaxation values and PMA for all selected ROⅠs in the term infants(n=40)

圖3 早產(chǎn)兒和足月兒各ROⅠ的T2值比較。注：*：P＜0.05，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；**：P＜0.001，兩組比較差異有非常顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義Fig.3 Comparison of T2 values between preterm infants and term infants in all ROⅠs.Note:*:P＜0.05;**:P＜0.001.

表3 早產(chǎn)兒和足月兒各ROⅠT1、T2值比較Tab.3 Comparison of relaxation values between the preterm and term groups

2.3 T1、T2值組間比較

白質(zhì)區(qū)域，早產(chǎn)兒PLIC、ALIC、CST、PTR CS、額葉白質(zhì)及枕葉白質(zhì)T1、T2弛豫時(shí)間較足月兒延長(P均＜0.05)。深部灰質(zhì)區(qū)域，丘腦、蒼白球、殼核、尾狀核T1、T2弛豫值均長于足月兒(P均＜0.05)。早產(chǎn)兒與足月兒T1、T2 相對(duì)變化量在PLIC (T1△=11.82%，T2△=8.26%，P均＜0.001) 及CS (T1△=11.57%，T2 △=13.29%，P均＜0.001)最顯著，見表1。

3 討論

本研究應(yīng)用集成MRI技術(shù)對(duì)糾正足月齡早產(chǎn)兒和足月兒弛豫參數(shù)分析，比較腦內(nèi)不同部位T1、T2、PD值及與年齡相關(guān)性，比較早產(chǎn)兒和足月兒弛豫值差異。結(jié)果發(fā)現(xiàn)集成MRI技術(shù)T1、T2弛豫值可識(shí)別區(qū)域大腦發(fā)育的時(shí)-空軌跡，顯示早產(chǎn)兒與足月兒早期腦發(fā)育的細(xì)微差異，是評(píng)估早產(chǎn)兒腦成熟度的有價(jià)值指標(biāo)。

3.1 不同腦區(qū)成熟度差異

本研究發(fā)現(xiàn)分別在內(nèi)囊、胼胝體和腦葉，T1、T2弛豫時(shí)間從后向前逐漸延長，位于中央的PLIC、CS及靠下的CereP 比周圍白質(zhì)顯示更短的T1、T2 值。大腦成熟基本規(guī)律為從后到前、自下而上、由中央到四周[11,12]。本研究結(jié)果與大腦成熟空間規(guī)律一致。同時(shí)本研究發(fā)現(xiàn)位于端腦中央的PLIC 的T1、T2 值最低，處于此時(shí)期最高發(fā)育水平。既往DTI 研究發(fā)現(xiàn)，各向異性分?jǐn)?shù)值在SCC最高，并不是髓鞘發(fā)育更加成熟的PLIC[13]。而本研究中PLIC 的T1、T2 值最低，更加符合實(shí)際白質(zhì)發(fā)育規(guī)律。深部灰質(zhì)核團(tuán)T1、T2 值較白質(zhì)普遍低，反映其在新生兒期較白質(zhì)更成熟，其中位于中央的丘腦和蒼白球的T1、T2值更低。

3.2 不同腦區(qū)發(fā)育速度差異

關(guān)于極早產(chǎn)新生兒的研究發(fā)現(xiàn)，糾正足月齡時(shí)大腦成熟與T1 和T2 弛豫時(shí)間的線性下降有關(guān)[14,15]。本研究也發(fā)現(xiàn)早產(chǎn)兒大多數(shù)白質(zhì)區(qū)域T1、T2值與PMA呈明顯負(fù)相關(guān)；足月兒存在相似發(fā)育趨勢，但與早產(chǎn)兒相比，同一區(qū)域相關(guān)系數(shù)減低，這可能表明：早產(chǎn)兒由于早期暴露于宮外環(huán)境加速了早期腦發(fā)育[16]。PLIC T1、T2 值與PMA 的相關(guān)性最強(qiáng)，這表明糾正足月齡時(shí)期PLIC 正經(jīng)歷快速發(fā)育，可通過弛豫值變化加以量化。T1、T2 值縮短與髓鞘成熟及腦內(nèi)水分減少有關(guān)，然而兩者時(shí)間進(jìn)程不同，可以區(qū)分出兩種不同機(jī)制：水分子區(qū)室化變化及蛋白質(zhì)和脂質(zhì)含量增加[17-18]。T1縮短在“預(yù)髓鞘化”階段已經(jīng)發(fā)生，T2縮短與髓鞘的化學(xué)成熟相關(guān)，在大腦成熟的高級(jí)階段更明顯[19]。與T1、T2 值相比，PD 對(duì)新生兒腦成熟的顯示不太明確。本研究中早產(chǎn)兒PD 值只在發(fā)育相對(duì)成熟的PLIC、CS及大腦腳發(fā)現(xiàn)了相關(guān)性，推測與T1、T2 相比，PD 縮短發(fā)生的可能更晚、更慢[20]。深部灰質(zhì)核團(tuán)中丘腦T1、T2值與PMA相關(guān)性最強(qiáng)，推測弛豫時(shí)間縮短可能較少地反映了髓鞘化的進(jìn)程，而與神經(jīng)細(xì)胞發(fā)育、突觸及樹突快速增殖和順磁性物質(zhì)如鐵的積累有關(guān)[21]。

3.3 早產(chǎn)兒與足月兒腦成熟差異

本研究發(fā)現(xiàn)早產(chǎn)兒PLIC、ALIC、CereP、PTR、CS、額枕葉白質(zhì)T1、T2 弛豫時(shí)間較足月兒延長，差異在PLIC 和CS 最明顯。之前的DTI 研究也發(fā)現(xiàn)糾正足月齡時(shí)可在早產(chǎn)兒大腦中檢測到髓鞘形成延遲[13,22]。近期有研究表明SyMRI 檢測早產(chǎn)兒髓鞘形成延遲優(yōu)于常規(guī)序列[23]。差異最顯著的PLIC和CS在足月時(shí)期已經(jīng)有部分髓鞘形成，推測這些早期和快速形成的髓鞘在生后早期最容易受到損傷，而對(duì)這些形成成熟髓鞘的少突膠質(zhì)細(xì)胞前體的破壞和隨后的成熟障礙可能在真正的髓鞘形成時(shí)才變得更加明顯。Vanderhasselt 等[14]的近期研究也發(fā)現(xiàn)患有嚴(yán)重生后疾病的新生兒局部組織弛豫時(shí)間延長，在PLIC 和CS最顯著，且其預(yù)測高危狀態(tài)的準(zhǔn)確性最高。

本研究局限性在于：(1)由于目前只有少數(shù)研究評(píng)估了SyMRI腦分割算法在新生兒的適用性，本研究未納入腦體積分割結(jié)果及髓鞘分?jǐn)?shù)，后期會(huì)深入研究；(2)樣本量較小，在后續(xù)研究中將進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，提高可信度；(3)弛豫定量分析存在其局限性，后期會(huì)同時(shí)運(yùn)用其他技術(shù)手段(如擴(kuò)散峰度成像)，組合比較這些參數(shù)，了解各參數(shù)的敏感機(jī)制，細(xì)化研究腦發(fā)育。(4)另一個(gè)關(guān)鍵后續(xù)步驟是研究在糾正足月時(shí)存在的早產(chǎn)兒大腦微觀結(jié)構(gòu)差異是否與長期神經(jīng)發(fā)育結(jié)果有關(guān)。

綜上所述，集成磁共振成像技術(shù)獲取的T1、T2弛豫值與髓鞘發(fā)育程度密切相關(guān)，可以識(shí)別區(qū)域大腦發(fā)育的時(shí)-空軌跡，并顯示早產(chǎn)兒與足月兒早期腦發(fā)育的細(xì)微差異，是評(píng)估腦成熟度的有價(jià)值指標(biāo)，可以考慮作為定量影像標(biāo)記物早期發(fā)現(xiàn)異常腦成熟和疾病狀況，指導(dǎo)早期干預(yù)以減少神經(jīng)發(fā)育障礙。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。