張金龍，陶紫薇，李直坤，劉文俊，戎 強，羅世鵬

(江蘇理工學(xué)院化學(xué)與環(huán)境工程學(xué)院，江蘇 常州 213001)

作為一種吲哚化合物的等電子體，吲唑化合物具有與吲哚化合物相似的生物活性，如具有避孕、抗炎等藥效，還可以作為開發(fā)新型抗腫癌藥物的基礎(chǔ)原料[1-6]。吲唑類化合物是一個重要的醫(yī)藥中間體，目前已有多種吲唑類衍生物已經(jīng)進入臨床研究或上市[7]，例如氯尼達明[8]、鹽酸格拉司瓊[9]等。此外，吲唑羧酸化合物由于同時含有易配位的N原子以及O原子，在與過渡金屬或稀土金屬配位時，能夠得到結(jié)構(gòu)和功能多樣的新型配合物，如金屬有機骨架材料[10]。通過調(diào)控合成，在吲唑氮原子上引入不同的基團，可以多樣化地合成各類新穎的配體，以達到合成不同功能金屬配合物的目的。本文設(shè)計并合成了一個新型的吲唑二羧酸化合物，可以進一步進行生物活性測試，并根據(jù)測試結(jié)果進行修飾并優(yōu)化其結(jié)構(gòu)。此外，它兼具吲唑的骨架以及羧酸的配位功能[11]，可以作為金屬有機骨架配合物的配體，與各類金屬鹽進行溶劑熱等反應(yīng)，從而制備新穎多樣的金屬配合物。

圖1 兩種含吲唑結(jié)構(gòu)的藥物分子Fig.1 The chemical structures of two indazole compounds

1 實 驗

1.1 主要儀器與試劑

400 MHz核磁共振儀， 德國Bruker；Agilent 6460 ESI-MS質(zhì)譜儀，美國安捷倫；DF-101S集熱時恒溫加熱磁力攪拌器，河南予華；RE-52A旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀，上海亞榮；AL204分析天平，瑞士梅特勒-托利多。

1H-吲唑-3-羧酸(98%)，氯乙酸乙酯(98%)，無水碳酸鉀(99%)，氫氧化鈉(97%)，安耐吉化學(xué)；濃硫酸(GR)，無水乙醇(AR)，乙腈(AR)，乙酸乙酯(AR)，國藥集團化學(xué)試劑有限公司；其它試劑或原料均為市售或化學(xué)純，實驗用水為去離子水。

1.2 合成步驟

圖2 1-乙酸-吲唑-3-羧酸的合成路線Fig.2 Synthetic route of 1-(carboxymethyl)-indoxazole- 3-carboxylic acid

1.2.1 化合物2的合成

稱取固體1H-吲唑-3-羧酸(8.1 g，50 mmol)加入帶有磁子的250 mL圓底燒瓶之中，然后加入100 mL無水乙醇，在室溫攪拌下緩慢滴加5.0 mL濃硫酸，加完后接冷凝管，并置于油浴中回流攪拌4 h。反應(yīng)結(jié)束后減壓濃縮除去乙醇，然后在攪拌下加入飽和碳酸氫鈉溶液中和反應(yīng)至pH=7～9。該水溶液適量乙酸乙酯萃取3次。有機相用飽和食鹽水洗滌1次，無水硫酸鈉干燥，旋干后用乙酸乙酯重結(jié)晶，得到黃色固體8.80 g，產(chǎn)率為92.7%。熔點：138～139 ℃；1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ13.19 (s, 1H), 8.28～8.22 (m, 1H), 7.93～7.87 (m, 1H), 7.54～7.47 (m, 1H), 7.41～7.33 (m, 1H), 4.60 (q,J=7.2 Hz, 2H), 1.50 (t,J=7.2 Hz, 3H).13C NMR (CDCl3, 100 MHz):δ163.3, 141.5, 136.3, 127.2, 123.2, 122.3, 121.6, 111.6, 61.1, 14.4. ESI-MS (M+H): 191.2。

1.2.2 化合物3的合成

稱取1.92 g (10 mmol) 化合物2以及2.76 g無水碳酸鉀(20 mmol)于150 mL燒瓶中，然后再加入25 mL乙腈。于室溫攪拌下加入1.61 mL(15 mmol)氯乙酸乙酯，接冷凝管后置于油浴中攪拌回流。薄層色譜跟蹤反應(yīng)，約6 h后原料反應(yīng)完全，將反應(yīng)液降至室溫，抽濾并用二氯甲烷洗滌濾渣，將母液旋干后用乙酸乙酯重結(jié)晶，抽濾，正己烷洗滌后得到白色固體2.42 g，產(chǎn)率87.5%。熔點：76～78 ℃。1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ8.32～8.26 (m, 1H), 8.28～8.22 (m, 1H), 7.56～7.47 (m, 1H), 7.45～7.35 (m, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.55 (q,J=7.2 Hz, 2H), 4.24 (q,J=7.2 Hz, 2H), 1.51 (t,J=7.2 Hz, 3H), 1.27 (t,J=7.2 Hz, 3H).13C NMR (CDCl3, 100 MHz):δ167.0, 162.4, 141.2, 136.1, 127.3, 123.6, 123.2, 122.3, 109.3, 61.9, 61.0, 50.9, 14.4, 14.0. ESI-MS (M+H): 277.1。

1.2.3 化合物4的合成

稱取5.52 g(20 mmol)化合物3于150 mL燒瓶中，加入40 mL無水乙醇，攪拌溶解，然后加入40 mL 5 mol/L NaOH水溶液，并置于60 ℃ 油浴下反應(yīng)18 h。待反應(yīng)結(jié)束旋出乙醇，剩余水溶液用鹽酸調(diào)節(jié)pH至2～3，產(chǎn)生大量白色絮狀固體，中和完畢后置于4 ℃靜置6 h進一步冷卻析出白色固體。抽濾，依次用冰水、乙醇洗滌，得到白色固體4.11 g，產(chǎn)率為93.3%，熔點：284～286 ℃。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz):δ8.12～8.08 (m, 1H), 7.63～7.57 (m, 1H), 7.45～7.37 (m, 1H), 7.28～7.22 (m, 1H), 5.03 (s, 2H).13C NMR (DMSO-d6, 100 MHz):δ169.7, 164.7, 141.4, 136.3, 126.4, 123.6, 122.5, 122.0, 111.4, 53.2. ESI-MS (M-H): 219.2。

2 結(jié)果與討論

通過控制變量法，如其它條件不變，改變反應(yīng)底物的摩爾數(shù)之比，反應(yīng)溫度等條件，考察每一步反應(yīng)的最佳反應(yīng)條件。結(jié)果表明，在化合物2的合成過程中乙醇的含水量對產(chǎn)率有較大影響，反應(yīng)溶劑最好是經(jīng)過干燥的無水乙醇，水分較多時會導(dǎo)致產(chǎn)率降低；此外，在中和硫酸的過程中，由于要加入大量的碳酸氫鈉，會產(chǎn)生大量氣泡，因此要控制加入速度，或采用大口錐形瓶進行中和反應(yīng)，防止反應(yīng)溶液隨氣泡噴濺造成危險和損失。在化合物3的合成過程中，反應(yīng)溫度以及反應(yīng)摩爾數(shù)有較大影響，當氯乙酸乙酯與原料(化合物2)的摩爾數(shù)之比超過2.0時，對后期重結(jié)晶有影響，不利于產(chǎn)物純化；而摩爾數(shù)比過小時(小于1.2)原料反應(yīng)不完，綜合發(fā)現(xiàn)，摩爾數(shù)為1.5時可以達到最佳效果；而且反應(yīng)溫度以及反應(yīng)濃度對反應(yīng)產(chǎn)率均有較大影響，該步驟的反應(yīng)濃度為0.5 mol/L時達到最佳，當濃度較小時，原料反應(yīng)不完，濃度太大時原料無法完全溶解，而反應(yīng)在回流條件下，能夠以較快的速度達到反應(yīng)完全。在同時水解兩個酯基得到二羧酸化合物4的反應(yīng)步驟中，反應(yīng)溫度應(yīng)嚴格控制在60 ℃以達到最佳效果，當反應(yīng)溫度過低時，反應(yīng)較慢水解不完全，而當反應(yīng)溫度過高(回流)時，吲唑3位的羧基會發(fā)生脫羧副反應(yīng)，無法得到目標產(chǎn)物。

3 結(jié) 論

本文以1-氫吲唑-3-羧酸為起始原料，通過在硫酸催化下與無水乙醇化生酯化，然后與氯甲酸乙酯發(fā)生取代反應(yīng)，最后同時將兩個酯基水解，以三步76%的總收率得到一個全新的吲唑二羧酸衍生物。本路線簡潔高效，純化步驟簡便易行，為后期生物活性測試及作為配體進行金屬配合物的制備奠定基礎(chǔ)。