王雅寧，陽天睿，馬文斌

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)外科，北京 100730

腦腫瘤可分為原發(fā)性與繼發(fā)性，前者發(fā)病率為22.52/100萬[1]，后者在惡性腫瘤發(fā)病率736.2/100萬的基礎(chǔ)上，其中0.82%～28.2%的患者會發(fā)生顱內(nèi)轉(zhuǎn)移[2]。目前，腦腫瘤仍采用手術(shù)為主的綜合治療，其預(yù)后已得到不同程度的改善，但仍不可避免地出現(xiàn)手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥。認(rèn)知功能障礙是常見的腦腫瘤術(shù)后并發(fā)癥之一，可顯著影響患者生活質(zhì)量，其發(fā)生與腫瘤直接作用和/或全麻切除手術(shù)相關(guān)。本文主要對腦腫瘤患者術(shù)后認(rèn)知功能障礙(postoperative cognitive dysfunction，POCD)的原因、分子機(jī)制、評估方式以及治療方案進(jìn)行梳理和總結(jié)。

1 原因

1.1 腫瘤因素

認(rèn)知功能損傷是腦腫瘤進(jìn)展過程中的常見并發(fā)癥，腦腫瘤本身可通過多種途徑損傷神經(jīng)功能，如隨腫瘤體積的增大，其會壓迫正常腦組織，從而影響大腦功能；當(dāng)腫瘤體積增大至一定程度或向腦室系統(tǒng)擴(kuò)散時，可能導(dǎo)致顱內(nèi)壓增高，引起認(rèn)知功能異常。通常情況下，腫瘤的體積越大，對認(rèn)知功能的影響也越大[3]。腫瘤還可通過異位分泌激素來影響機(jī)體內(nèi)分泌平衡，導(dǎo)致癲癇或神經(jīng)聯(lián)絡(luò)纖維破壞，引起認(rèn)知功能障礙。不同部位的腦腫瘤會導(dǎo)致不同的認(rèn)知損傷，如位于語言功能區(qū)的腫瘤常導(dǎo)致語言及執(zhí)行力相關(guān)障礙，位于顳葉和額葉的腫瘤會影響命名能力，額葉腫瘤還會引起注意力減退，島葉腫瘤會影響命名能力并輕度影響記憶力等[4]。目前位于大腦左右半球的腫瘤對認(rèn)知功能影響的差異尚存爭議。有研究認(rèn)為影響認(rèn)知水平的腫瘤多位于大腦右半球[5]，亦有研究顯示腫瘤位于左/右半球?qū)φJ(rèn)知功能的影響無顯著性差異[6]。生長速度方面，通常認(rèn)為腫瘤生長速度快的患者認(rèn)知功能障礙較為嚴(yán)重。關(guān)于腫瘤級別，患高級別腦惡性腫瘤患者的認(rèn)知功能障礙程度通常較低級別腦腫瘤的患者更嚴(yán)重[3]。

腫瘤所致的認(rèn)知功能障礙通常在術(shù)前已存在，且是較多患者就診的原因。盡管術(shù)后腫瘤被切除，腫瘤對認(rèn)知功能的損傷仍會持續(xù)一段時間，需納入POCD的考慮范疇。

1.2 手術(shù)因素

顱腦手術(shù)也會導(dǎo)致認(rèn)知功能的改變，術(shù)中腦組織的切除、操作不當(dāng)引起的腦組織或神經(jīng)損傷均可能增加POCD發(fā)生風(fēng)險。出現(xiàn)POCD的腦腫瘤患者通常記憶力、注意力及執(zhí)行能力等方面受較大影響。一項納入59例世界衛(wèi)生組織(World Health Organization,WHO)分級為Ⅰ～Ⅲ級彌漫性膠質(zhì)瘤患者的研究發(fā)現(xiàn)，42%的患者術(shù)后認(rèn)知功能下降，其中17%出現(xiàn)多個領(lǐng)域認(rèn)知功能下降，最常受影響的是注意力(17%)及信息加工速度(15%)[5]。

此外，全麻手術(shù)本身也會影響患者的認(rèn)知功能。研究表明，全麻手術(shù)會增加POCD的發(fā)生風(fēng)險[7]。ISPOCD1研究中入選1218例全麻手術(shù)患者參與POCD相關(guān)調(diào)查，60歲以上患者中，25.8%在術(shù)后1周出現(xiàn)POCD，9.9%在術(shù)后3個月新發(fā)POCD[8]。急性POCD多出現(xiàn)在手術(shù)后至出院期間，且多數(shù)患者可在術(shù)后3～6個月內(nèi)自然消退，但持續(xù)性POCD可導(dǎo)致患者在術(shù)后數(shù)月甚至數(shù)年內(nèi)存在認(rèn)知缺陷[8-9]。有研究表示，POCD對患者的死亡風(fēng)險具有一定的預(yù)測作用，出院時存在POCD的患者術(shù)后3個月內(nèi)死亡風(fēng)險顯著增加(HR=1.63,95% CI:1.11～2.38,P=0.01)[10]。綜上，腦腫瘤患者發(fā)生POCD較為普遍，其可能影響患者預(yù)后。

2 分子機(jī)制

目前認(rèn)為POCD的發(fā)生可能與多種分子相關(guān)，如炎癥因子白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-1、IL-6、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)，高遷移率族蛋白B1(high mobility group protein B1,HMGB1)、S100β蛋白、活性氧、神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸等。

2.1 炎癥因子

在多種手術(shù)后，外周血炎癥因子水平均與認(rèn)知功能障礙程度呈正相關(guān)，其中以IL-6的相關(guān)性最為顯著，TNF-α亦有一定相關(guān)性[11-12]。一項Meta分析[13]對非心臟手術(shù)患者的研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后外周血S100β水平升高與POCD密切相關(guān)。炎癥因子引起POCD的可能原因：與術(shù)后顱外炎癥招募外周血中巨噬細(xì)胞等炎癥細(xì)胞類似，顱內(nèi)手術(shù)造成的組織損傷可激活神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，主要包括小膠質(zhì)細(xì)胞與星形膠質(zhì)細(xì)胞。小膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)常駐的免疫細(xì)胞，屬于單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)，可發(fā)揮與巨噬細(xì)胞相似的功能，術(shù)后炎癥可使其激活并分泌IL-1、IL-6、TNF-α等炎癥因子以及活性氧，引起腦組織炎癥損傷和氧化損傷，導(dǎo)致POCD。星形膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中數(shù)量最多的膠質(zhì)細(xì)胞，其分泌的S100β蛋白在維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)環(huán)境穩(wěn)態(tài)及調(diào)控炎癥損傷相關(guān)通路中具有重要作用，低濃度S100β具有支持和營養(yǎng)神經(jīng)的作用，但濃度升高則會介導(dǎo)神經(jīng)毒性通路的活化并直接導(dǎo)致神經(jīng)損傷[14]，S100β升高也可促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生活性氧進(jìn)而損傷腦神經(jīng)[15]。

2.2 活性氧

活性氧的來源包括手術(shù)造成的組織損傷、傷口愈合、腫瘤及術(shù)后炎癥反應(yīng)等。中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的活性氧主要來自小膠質(zhì)細(xì)胞，其可與炎癥因子共同作用直接損傷神經(jīng)細(xì)胞，也可通過破壞血管內(nèi)皮細(xì)胞從而促進(jìn)外周血中炎癥細(xì)胞及炎癥因子進(jìn)入腦組織并造成組織損傷；還可通過增強HMGB1的功能，間接影響神經(jīng)元功能[16]。

2.3 高遷移率族蛋白B1

術(shù)后局部炎癥因子聚集、活性氧濃度增高等可促進(jìn)HMGB1表達(dá)，HMGB1可反饋性地增強炎癥反應(yīng)，促進(jìn)炎癥信號傳導(dǎo)通路的活化以及活性氧的釋放。動物模型顯示，單次使用HMGB1即可誘導(dǎo)小鼠出現(xiàn)POCD，使用抗HMGB1抗體后，小鼠炎癥因子水平下降，POCD的程度明顯緩解[17]，提示HMGB1在調(diào)節(jié)術(shù)后炎癥反應(yīng)致POCD的過程中發(fā)揮重要作用。

2.4 谷氨酸

盡管大腦的多數(shù)區(qū)域均與認(rèn)知功能相關(guān)，但海馬作為公認(rèn)的學(xué)習(xí)、記憶主要功能區(qū)，在POCD的發(fā)生中起關(guān)鍵性作用。神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸可調(diào)節(jié)海馬神經(jīng)元的谷氨酸受體水平及突觸可塑性，從根本上影響學(xué)習(xí)、記憶等認(rèn)知功能。TNF-α通過調(diào)節(jié)谷氨酸受體的數(shù)量從而抑制谷氨酸信號傳導(dǎo)，保護(hù)神經(jīng)功能。HMGB1則通過增強谷氨酸信號傳導(dǎo)加劇神經(jīng)損傷與神經(jīng)退化[12]。但有研究表明，在手術(shù)治療的患者中，POCD組與非POCD組TNF-α水平并無顯著差異，也有研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α是慢性炎癥反應(yīng)的重要靶點，可能是介導(dǎo)神經(jīng)功能損害的重要分子，但最終結(jié)論仍有待探究[13,18]。

因此，腦腫瘤術(shù)后，以小膠質(zhì)細(xì)胞與星形膠質(zhì)細(xì)胞為主的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞可分泌炎癥因子及過量活性氧，通過調(diào)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞谷氨酸信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、突觸可塑性等一系列通路，對神經(jīng)細(xì)胞的功能造成損傷，最終表現(xiàn)為POCD[12]。

3 評估方法

腦腫瘤患者的POCD常表現(xiàn)為注意力、記憶、執(zhí)行功能和語言等多領(lǐng)域出現(xiàn)缺陷。認(rèn)知功能障礙通常由術(shù)前與術(shù)后的對比可知，但目前尚無統(tǒng)一的評估方法。現(xiàn)有研究中，主要分為認(rèn)知功能障礙篩查和專業(yè)的神經(jīng)心理學(xué)測試。

3.1 認(rèn)知功能障礙篩查

由于腦腫瘤患者的神志、體力狀況受影響，對認(rèn)知功能的評定配合度較差，因此，耗時較短的認(rèn)知功能障礙篩查接受度更高。該類篩查主要包括簡易精神狀態(tài)評價量表(mini-mental state examination,MMSE)和蒙特利爾認(rèn)知評估量表(Montreal cognitive assessment,MoCA)。

3.1.1 MMSE

MMSE是Folstein于1975年研制，是目前影響力最大的標(biāo)準(zhǔn)化智力狀態(tài)檢查工具之一，可有效評估患者認(rèn)知功能障礙程度，反映患者整體認(rèn)知能力的偏差和障礙[19]。該量表主要對定向力、記憶力、計算力、語言能力、執(zhí)行能力和視空間能力6個維度進(jìn)行評估，總分30分，判定標(biāo)準(zhǔn)為文盲組17分、小學(xué)組20分、中學(xué)及以上組26分，低于上述界線分?jǐn)?shù)為認(rèn)知功能受損。目前,MMSE廣泛用于伴慢性疾病的老年群體認(rèn)知能力的測定[20]。

3.1.2 MoCA

MoCA量表來源于臨床經(jīng)驗，并在MMSE的基礎(chǔ)上形成，可更精確地評定輕度認(rèn)知功能障礙[21]。該量表分為對視空間與執(zhí)行能力、命名、記憶力、注意力、語言、抽象、延遲回憶等方面的評估，總分為30分，>25分為正常，18～25分為輕度認(rèn)知功能障礙，10～17分為中度認(rèn)知功能障礙，<10分為重度認(rèn)知功能障礙。其中，若受試者受教育年限小于12年，則可在總測試結(jié)果上加1分。該量表目前多應(yīng)用于初診為帕金森病患者的輕度認(rèn)知功能障礙及癡呆癥狀的篩查[22]。

上述量表應(yīng)用廣泛，且評估所需時間短，對腦腫瘤患者POCD的評定可行性較高[23-24]。本中心對腦腫瘤患者POCD的評估中，在進(jìn)行充分的文獻(xiàn)調(diào)研的基礎(chǔ)上亦選用了上述量表[25]，患者配合度高。但該量表亦存在一定局限性，如無法對單一認(rèn)知功能障礙進(jìn)行詳細(xì)評價。因此，若需有針對性對某一維度認(rèn)知功能障礙進(jìn)行評估，則應(yīng)選擇更加專業(yè)的神經(jīng)心理學(xué)測試。

3.2 專業(yè)的神經(jīng)心理學(xué)測試

專業(yè)的神經(jīng)心理學(xué)測試能對包括學(xué)習(xí)、記憶、認(rèn)知加工速度和執(zhí)行功能等各個方面進(jìn)行詳細(xì)評估，主要評估工具包括評估注意力的數(shù)字警覺測試(digital vigilance test,DVT)、連線測驗(trail making test,TMT)，評估流暢性的控制語言聯(lián)想測驗(controlled oral word association,COWA)、圖形流暢性測試(figural fluency test,FFT)以及評估記憶力的Rey-Osterrieth復(fù)雜圖形測試(Rey-Osterrieth complex figure test,RCF)、霍普金斯語言學(xué)習(xí)測驗(Hopkins verbal learning test,HVLT)等。這些評估手段能更加有針對性地評估患者各個維度的認(rèn)知功能，幫助臨床工作者對POCD產(chǎn)生全面、詳細(xì)、精準(zhǔn)的認(rèn)識。雖然部分研究采用此方法對腦腫瘤患者認(rèn)知功能進(jìn)行測定[26-27]，但因耗時較長，且需患者有極高的配合度，其臨床應(yīng)用受限。

4 治療

目前對于腦腫瘤患者手術(shù)及其他針對性治療(包括放療和化療)后導(dǎo)致的POCD，尚缺乏公認(rèn)有效的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，所有針對腦腫瘤患者認(rèn)知功能損傷的治療均處于研究的起步階段。

4.1 非藥物治療

非藥物治療主要是指認(rèn)知康復(fù)鍛煉。Gehring等[28]對認(rèn)知康復(fù)鍛煉的內(nèi)容進(jìn)行了總結(jié)，其主要包括5種方式：(1)改變環(huán)境，從而使患者減少對認(rèn)知能力的依賴；(2)指導(dǎo)患者使用外部輔助工具和技術(shù)，彌補其認(rèn)知功能缺陷；(3)進(jìn)行專業(yè)的訓(xùn)練，使其形成內(nèi)部策略，幫助患者保持專注、增強記憶力；(4)在專業(yè)人員的指導(dǎo)下反復(fù)訓(xùn)練某一領(lǐng)域的認(rèn)知能力，通過“重復(fù)刺激”達(dá)到訓(xùn)練效果；(5)針對神經(jīng)功能、認(rèn)知功能缺陷以及這些缺陷對患者日常生活造成的影響進(jìn)行心理輔導(dǎo)和教育。

認(rèn)知康復(fù)鍛煉在腦腫瘤患者中的應(yīng)用取得了較為滿意的成果。Hassler等[29]對11例高級別膠質(zhì)瘤患者(WHO分級Ⅳ級6例、Ⅲ級5例)進(jìn)行認(rèn)知康復(fù)鍛煉的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)對高級別膠質(zhì)瘤患者進(jìn)行每周1次的集體性神經(jīng)認(rèn)知訓(xùn)練是可行的，可使患者記憶力和注意力得到明顯提高。一項多中心隨機(jī)對照研究[30]納入了行手術(shù)治療后出現(xiàn)POCD的140例膠質(zhì)瘤患者(WHO分級Ⅱ級117例，Ⅲ級23例)，并隨機(jī)分為研究組(n=70)和對照組(n=70)。研究組進(jìn)行認(rèn)知康復(fù)鍛煉，內(nèi)容主要包括記憶力、注意力和執(zhí)行能力的訓(xùn)練，對照組接受常規(guī)治療。結(jié)果顯示，研究組訓(xùn)練結(jié)束即刻時的自我認(rèn)知功能及主觀感受能力均優(yōu)于對照組，而注意力和言語記憶能力等客觀測驗結(jié)果與對照組無明顯差異；但訓(xùn)練結(jié)束后6個月再次進(jìn)行評定，研究組患者的注意力和言語記憶能力均明顯優(yōu)于對照組。這一結(jié)果提示認(rèn)知康復(fù)鍛煉對改善腦腫瘤患者的POCD具有積極作用。

4.2 藥物治療

對于POCD的治療，尚缺乏公認(rèn)有效的治療藥物，目前應(yīng)用較多的主要分為三類，即中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮類藥物、乙酰膽堿酯酶抑制劑類藥物和N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate,NMDA)受體拮抗劑類藥物。

4.2.1 中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮類藥物

該類藥物以哌甲酯和阿莫達(dá)非尼為代表。哌甲酯是一種溫和的中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑，可引起多巴胺和去甲腎上腺素釋放增多，從而產(chǎn)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮作用，且該藥物可被小腸上段快速吸收，并迅速穿透血腦屏障，這一特性為其發(fā)揮良好效果奠定了基礎(chǔ)。目前哌甲酯已被批準(zhǔn)用于治療注意力缺陷障礙和嗜睡癥[31]。阿莫達(dá)非尼是一種多巴胺受體拮抗劑和多巴胺再攝取抑制劑，其作為一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮類藥物目前已被美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于治療嗜睡癥、睡眠呼吸暫停綜合征和由于工作性質(zhì)引起的過度嗜睡[32]。雖然從藥物作用機(jī)制出發(fā)，上述兩種藥物可能會對腦腫瘤患者認(rèn)知功能障礙有一定的治療效果，但臨床研究結(jié)果顯示，其對腦腫瘤患者認(rèn)知功能的改善，包括記憶力和執(zhí)行能力并未產(chǎn)生顯著效果[31-32]?；蛟S未來隨著研究的進(jìn)一步深入，可以發(fā)掘其更高的價值。

4.2.2 乙酰膽堿酯酶抑制劑類藥物

該類藥物以多奈哌齊最具代表性。作為一種乙酰膽堿酯酶抑制劑，其能夠可逆性地抑制乙酰膽堿酯酶活性，且具有對乙酰膽堿酯酶選擇性強，耐受性好的特點，已證實對中、重度阿爾茨海默癥患者的認(rèn)知功能改善有效[33-34]，同時還可改善帕金森、多發(fā)性硬化、創(chuàng)傷性腦損傷以及健康成年人的認(rèn)知功能[35]。而基于影像學(xué)的研究結(jié)果顯示，多奈哌齊的使用可增加認(rèn)知相關(guān)腦區(qū)的血流灌注[36]。

針對多奈哌齊治療腦腫瘤患者合并的認(rèn)知功能損傷，目前已進(jìn)行了一系列研究，且取得了可喜成果。Shaw等[37]在24例經(jīng)手術(shù)確診后行放療治療的腦腫瘤患者中進(jìn)行了一項Ⅱ期單臂臨床研究，比較了多奈哌齊用藥24周后患者的認(rèn)知功能變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療24周后，患者的注意力、言語記憶/流暢性、圖形記憶等能力均得到了顯著改善(P<0.05)。該團(tuán)隊在此研究基礎(chǔ)上進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，并開展了Ⅲ期隨機(jī)對照研究[38]。該研究對156例腦腫瘤患者進(jìn)行隨機(jī)分組并比較了應(yīng)用多奈哌齊和安慰劑的患者在給藥24周后認(rèn)知功能的差異，結(jié)果顯示兩組綜合認(rèn)知功能并無明顯區(qū)別，但多奈哌齊組患者在記憶力、運動速度和靈活性方面較安慰劑組明顯改善。因此，多奈哌齊可能是治療腦腫瘤患者認(rèn)知功能障礙很有前景的一種藥物，尤其是對特定認(rèn)知功能障礙的治療，這對未來該藥物的應(yīng)用方向起到了重要提示作用。

4.2.3 NMDA受體拮抗劑類藥物

NMDA受體是神經(jīng)元中主要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)——谷氨酸激活的受體之一，其參與學(xué)習(xí)和記憶過程[39]，異常刺激NMDA可導(dǎo)致興奮性毒性，因此阻斷NMDA受體的異常興奮可保護(hù)神經(jīng)元免受興奮性毒性的損傷。在患者認(rèn)知功能層面，該類藥物多作為保護(hù)性預(yù)防用藥，其典型代表為鹽酸美金剛[40-41]。目前針對鹽酸美金剛的神經(jīng)保護(hù)作用亦開展了一系列臨床研究。Brown等[42]進(jìn)行的一項隨機(jī)雙盲對照試驗納入149例腦轉(zhuǎn)移瘤患者，比較了鹽酸美金剛治療24周的患者與使用相同周期安慰劑的患者之間認(rèn)知功能的差異，結(jié)果發(fā)現(xiàn)鹽酸美金剛治療組在執(zhí)行能力(P=0.008)、信息加工速度(P=0.0137)和延遲記憶(P=0.0149)方面的能力均優(yōu)于安慰劑組。然而該研究納入的患者并不包括行手術(shù)治療者，因此該研究中患者的認(rèn)知功能障礙多是由腫瘤本身或其他針對性治療手段導(dǎo)致?？紤]到該藥物的作用機(jī)制，其可能對POCD亦起緩解作用，但需大規(guī)模隨機(jī)對照試驗進(jìn)行驗證。

除上述藥物外，還包括一些新興治療手段，如環(huán)氧酶-2抑制劑、他汀類藥物，鎮(zhèn)靜藥物如優(yōu)選美托咪定，局麻藥物如利多卡因等，但均處于初期研究階段。

5 小結(jié)與展望

雖然針對腦腫瘤治療的相關(guān)研究不斷更新，新興治療手段也在不斷發(fā)展，但腦腫瘤，尤其是惡性程度高的腦腫瘤患者的預(yù)后仍極不理想。有學(xué)者認(rèn)為，針對惡性腦腫瘤患者POCD的治療缺乏必要性。然而，隨著患者對生活質(zhì)量要求的不斷提高，POCD得到了越來越多的關(guān)注。目前針對腦腫瘤患者POCD的研究尚不完善，診斷和治療均處于臨床研究階段，缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)和指南指導(dǎo)。因此，對認(rèn)知功能障礙評估方法的明確和統(tǒng)一，對POCD分子機(jī)制及治療的進(jìn)一步深入探討將成為未來研究的方向和目標(biāo)。

作者貢獻(xiàn)：王雅寧進(jìn)行文章結(jié)構(gòu)構(gòu)思，查閱文獻(xiàn)并撰寫論文；陽天睿參與論文撰寫；馬文斌明確論文方向并指導(dǎo)論文修改。

利益沖突：無