孫曉晗，崔麗英

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)科，北京 100730

關(guān)節(jié)攣縮在神經(jīng)肌肉疾病(neuromuscular disor-der,NMD)中并不罕見，是由于病變累及肌肉和筋膜所致，一般病情進展緩慢。關(guān)節(jié)攣縮可以是局灶性跟腱攣縮，也可能廣泛累及肘、腕、手指、脊柱和髖關(guān)節(jié)。NMD引起的關(guān)節(jié)攣縮需與原發(fā)性骨關(guān)節(jié)疾病(畸形、錯位、風(fēng)濕病)相鑒別。

關(guān)節(jié)攣縮分為先天性和后天性，先天性關(guān)節(jié)攣縮的特征為患兒出生時有2個及以上關(guān)節(jié)受累的非進行性關(guān)節(jié)攣縮。大部分先天性關(guān)節(jié)攣縮是由于各種NMD導(dǎo)致的胎兒運動不能所致[1]。在多種基因突變導(dǎo)致的先天性肌營養(yǎng)不良(congenital muscular dystrophy,CMD)中，可存在早發(fā)性關(guān)節(jié)攣縮，2歲前即可伴有嚴(yán)重的肌無力以及肌肉活檢證實的肌營養(yǎng)不良等病理改變。某些先天性肌病(congenital myopathy,CM)和先天性肌無力綜合征(congenital myastheniasyndrome,CMS)也會在患兒出生時或出生后不久出現(xiàn)關(guān)節(jié)攣縮。在進行性肌營養(yǎng)不良中，關(guān)節(jié)攣縮通常始于且局限于踝關(guān)節(jié)，后期可出現(xiàn)多個關(guān)節(jié)攣縮和脊柱畸形。本文將臨床較常見的伴有關(guān)節(jié)攣縮的遺傳性肌肉病進行梳理和總結(jié)，以期協(xié)助臨床醫(yī)生更深入地認(rèn)識該病。

1 膠原纖維病Ⅵ型

Ⅵ型膠原纖維是骨骼肌細(xì)胞外基質(zhì)的主要膠原蛋白亞型，發(fā)揮結(jié)構(gòu)支持的作用。Ⅵ型膠原蛋白由α1、α2、α3肽鏈組成，通過三螺旋結(jié)構(gòu)形成異源性單體，有活性的Ⅵ型膠原蛋白是一種四聚體。膠原纖維?、鲂椭饕║llrich型先天性肌營養(yǎng)不良(ullrich congenital muscular dystrophy,UCMD)和Bethlem肌病(bethlem myopathy,BM)，其致病基因COL6A1、COL6A2和COL6A3分別編碼肽鏈α1、α2、α3，基因突變導(dǎo)致肌間質(zhì)Ⅵ型膠原蛋白不同程度缺乏。由于Ⅵ型膠原蛋白在關(guān)節(jié)軟骨亦有表達(dá)，故該病直接造成關(guān)節(jié)軟骨損害，表現(xiàn)為關(guān)節(jié)攣縮。不同的致病基因突變導(dǎo)致膠原纖維?、鲂偷牟∏閲?yán)重程度差異較大，其中以UCMD病情較重，而BM病情較輕。目前通常以能否獲得穩(wěn)定的行走能力來區(qū)分此兩種表型。膠原纖維病Ⅵ型的臨床表現(xiàn)包括近端關(guān)節(jié)攣縮、遠(yuǎn)端關(guān)節(jié)松弛、毛囊角化癥、異常瘢痕形成(瘢痕疙瘩或者萎縮瘢痕)以及手足掌面皮膚柔軟，心肌以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)不受累。血清學(xué)檢測肌酸激酶正?；蜉p度升高。肌電圖多為肌源性損害或無異常，也可出現(xiàn)非典型的神經(jīng)源性損害[2]。肌肉活檢提示肌營養(yǎng)不良樣肌源性損害，部分肌纖維萎縮，多數(shù)結(jié)構(gòu)清晰，無明顯變性壞死、肌膜增厚或肌纖維間膠原結(jié)締組織增生。上述病理特點與該病肌細(xì)胞自身無原發(fā)損害、肌纖維破壞繼發(fā)于周圍結(jié)締組織病變的發(fā)病機制相符。

1.1 Ullrich型先天性肌營養(yǎng)不良

UCMD主要為常染色體隱性遺傳，發(fā)病機制為2個等位基因全部失能，無法形成正常的Ⅵ型膠原蛋白。在新生兒期發(fā)病，表現(xiàn)為遠(yuǎn)端關(guān)節(jié)松弛及近端關(guān)節(jié)(膝關(guān)節(jié)、肘關(guān)節(jié))攣縮、先天性髖關(guān)節(jié)脫位、馬蹄內(nèi)翻足、先天性斜頸、脊柱畸形等[3]。隨病情進展，關(guān)節(jié)攣縮逐漸替代關(guān)節(jié)過度松弛。成年UCMD患者有時可遺留遠(yuǎn)端指間關(guān)節(jié)過度松弛。由于逐漸加重的關(guān)節(jié)攣縮及肌無力，UCMD患者運動功能逐漸減退，通常在約35歲時癥狀已非常明顯且可能喪失行走能力。重型UCMD患者不具有行走能力，但通常表現(xiàn)為運動發(fā)育延遲。脊柱后側(cè)凸常見，嚴(yán)重病例可能需行脊柱手術(shù)。UCMD患者最大肺活量明顯下降，導(dǎo)致夜間通氣不足，且通氣不足可能在運動能力喪失前出現(xiàn)，患者夜間需佩戴呼吸機。

1.2 Bethlem 肌病

BM主要為常染色體顯性遺傳，發(fā)病機制為異常獲能的Ⅵ型膠原蛋白組分干擾Ⅵ型膠原纖維網(wǎng)絡(luò)所致。典型的BM患者癥狀較輕，可生育后代。病情較重的BM病例可出現(xiàn)新生兒肌張力減退、先天性斜頸、馬蹄內(nèi)翻足等[4]，也可表現(xiàn)為運動發(fā)育遲緩、遠(yuǎn)端指間關(guān)節(jié)過度松弛，但較少見。絕大多數(shù)BM患者在兒童期表現(xiàn)為輕度肌無力、體育運動表現(xiàn)不佳，病變早期出現(xiàn)關(guān)節(jié)攣縮，通常累及肘關(guān)節(jié)、跟腱和腕部。關(guān)節(jié)攣縮可出現(xiàn)于10歲前，作為首發(fā)癥狀出現(xiàn)，呈進行性加重，逐漸累及膝關(guān)節(jié)、肩關(guān)節(jié)等近端關(guān)節(jié)。弓形足及馬蹄內(nèi)翻足可能需支具甚至手術(shù)治療。脊柱側(cè)凸通常較輕微，無需手術(shù)治療[3,5]。肌無力一般累及近端肌肉，癥狀較輕，在兒童期及青年時期相對穩(wěn)定，40歲以后逐漸加重，直至老年期才導(dǎo)致無法行走。BM也可導(dǎo)致遠(yuǎn)端肌無力，累及手部及腕部。BM患者通氣功能障礙進展緩慢，少數(shù)病例需夜間佩戴呼吸機。與UCMD類似，BM也可累及皮膚，表現(xiàn)為瘢痕疙瘩，手足掌面皮膚柔軟。BM臨床表現(xiàn)的嚴(yán)重程度有較大差異，有些患者僅表現(xiàn)為指屈肌腱及跟腱的攣縮，伴輕微無力；有些患者出生時即有軟嬰綜合征表現(xiàn)。在同一家族內(nèi)部也存在明顯的異質(zhì)性?；驒z測及皮膚成纖維細(xì)胞培養(yǎng)后行Ⅵ型膠原蛋白免疫熒光染色有助于發(fā)現(xiàn)無明顯臨床癥狀的BM患者[6]，從而早期診斷。BM患者肌肉MRI具有特征性改變，即股四頭肌外側(cè)呈周邊脂肪替代、中心保留[7-8]。肌肉病理方面，由于BM患者的Ⅵ型膠原以功能改變?yōu)橹鳎鞍琢可细淖儾幻黠@，因此BM肌病患者Ⅵ型膠原纖維免疫組化表現(xiàn)與健康人無異，無法用于確診。

2 Emery-Dreifuss肌營養(yǎng)不良

Emery-Dreifuss肌營養(yǎng)不良(Emery-Dreifussmus-cular dystrophy,EDMD)致病基因主要包括EMD、LMNA、SYNE1和SYNE2，其分別編碼Emerin(X連鎖隱性遺傳，EDMD1)、核纖層蛋白A/C(lamins A/C)(常染色體隱性或顯性遺傳，EDMD2、EDMD3)[9]和nesprin1、nesprin2(常染色體顯性遺傳，EDMD4、EDMD5)?；蛲蛔兤茐牧撕四さ耐暾?，導(dǎo)致相關(guān)蛋白表達(dá)異常，但EDMD的具體發(fā)病機制尚不明確。此外，F(xiàn)HL1基因突變也能導(dǎo)致EDMD (EDMD6)，將在下文FHL1基因相關(guān)肌病(four-and-a-half-Lim protein 1gene related myopathy,FHL1-RM)中予以闡述。

EDMD的特征為早期明顯的關(guān)節(jié)攣縮，肱腓型肌病，以及心臟受累。關(guān)節(jié)攣縮一般在肌無力之前出現(xiàn)，主要累及肘部、跟腱以及后頸部肌肉，從而引起屈頸受限、脊柱僵硬，導(dǎo)致脊柱強直綜合征。肌無力和肌萎縮進展緩慢，早期主要累及肱旁肌和腓骨肌，呈肱-腓分布，隨后擴展至肩胛帶肌及骨盆帶肌。心臟受累是最嚴(yán)重的并發(fā)癥，表現(xiàn)為心悸、暈厥、充血性心力衰竭，以及竇房傳導(dǎo)阻滯、房室傳導(dǎo)阻滯等各型心律失常。EDMD的肌無力癥狀在30歲前進展緩慢，但隨后進展迅速。女性EMD基因突變攜帶者由于emerin蛋白表達(dá)水平低下，可僅表現(xiàn)為肌無力，伴或不伴關(guān)節(jié)攣縮，也可表現(xiàn)為不同程度的心臟傳導(dǎo)阻滯，需置入心臟起搏器。EDMD患者血清肌酸激酶輕至中度增高，肌電圖多顯示肌源性損害，心電圖可發(fā)現(xiàn)心律失常，心臟超聲示心功能異常，肌肉病理缺乏特異性改變。

EMD基因突變導(dǎo)致的EDMD (EMD-EDMD)和LMNA基因突變導(dǎo)致的EDMD (LMNA-EDMD)的臨床表現(xiàn)存在差異。EDM-EDMD患者的首發(fā)癥狀多為關(guān)節(jié)攣縮，而LMNA-EDMD患者的首發(fā)癥狀多為肌無力[10]。LMNA-EDMD的癥狀更重，患者可能喪失行走能力；而EMD-EDMD的臨床癥狀相對較輕，僅少數(shù)患者無法行走。此外，LMNA-EDMD更易出現(xiàn)擴張型心肌病、惡性室性心律失常和猝死。LMNA-EDMD還可出現(xiàn)Dunnigan綜合征[11]，表現(xiàn)為脂肪萎縮、胰島素抵抗、高三酰甘油血癥、多囊卵巢綜合征。

LMNA基因突變除可引起EDMD之外，還可引起其他的NMD及心肌病，主要包括肢帶型肌營養(yǎng)不良1B型(limb-girdle muscular dystrophy 1B,LGMD1B)、擴張型心肌病伴心臟傳導(dǎo)障礙(dilated cardiomyo-pathy with conduction system disease,DCM-CD)[12]、核纖層蛋白A/C相關(guān)的先天性肌營養(yǎng)不良(lamin A/C related congenital muscular dystrophy,L-CMD)[13]。在LMNA-EDMD家系中還可能會存在LGMD1B及DCM-CD。LGMD1B與EDMD的區(qū)別為LGMD1B無或晚發(fā)輕微的關(guān)節(jié)攣縮[14]。L-CMD表現(xiàn)為嚴(yán)重的CMD，中軸及頸伸肌無力，肢體遠(yuǎn)端及脊柱關(guān)節(jié)攣縮。早發(fā)型患者無法獨立行走，晚發(fā)型患者病情相對輕微，可以控制頭部位置及獨立行走。此外，晚發(fā)型L-CMD患者可出現(xiàn)肘部攣縮。

3 FHL1基因相關(guān)肌病

FHL1基因位于X染色體，F(xiàn)HL1-RM是由于FHL1基因突變導(dǎo)致的一組X連鎖隱性/顯性遺傳性肌肉病，包括還原體肌病(reducing body myopathy,RBM)、肩腓型肌病(scapuloperoneal myopathy,SPM)、X-連鎖肌病伴隨姿勢性肌萎縮(X-Iinked myopathy with postural muscle atrophy,XMPMA)、EDMD6，臨床表現(xiàn)差異較大，其中RBM、XMPMA、EDMD均可出現(xiàn)脊柱強直。

3.1 還原體肌病

RBM是一種罕見的X連鎖顯性遺傳CM，其肌肉組織病理學(xué)可發(fā)現(xiàn)胞質(zhì)內(nèi)存在還原體聚集。還原體由Z盤附近的肌絲組成，免疫電鏡發(fā)現(xiàn)還原體內(nèi)存在FHL1蛋白，核周區(qū)的FHL1增多[15]。還原體可在不存在α-甘油磷酸鹽的情況下被甲萘醌-α-甘油磷酸脫氫酶還原，ATP酶染色陰性，剛果紅染色陽性。FHL1基因突變常為de novo突變，導(dǎo)致FHL1蛋白的LIM2高保守鋅配位組氨酸和半胱氨酸殘基發(fā)生改變。RBM的臨床表現(xiàn)輕重不一，可能與FHL1基因突變的位點有關(guān)。Schessl等[16]發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)HL1基因123位點的鋅配位組氨酸殘基突變與嚴(yán)重的臨床病變相關(guān)，而153位點的半胱氨酸殘基突變則病情較輕微。輕癥患者表現(xiàn)為輕度肌無力，重癥患者肌無力進行性加重，兒童期喪失行走能力。臀肌不受累/臀肌肥大是RBM典型的肌肉MRI表現(xiàn)[17]。根據(jù)癥狀出現(xiàn)時間的早晚，RBM分為早發(fā)型和晚發(fā)型。早發(fā)型RBM多為散發(fā)，兒童期起病，女性更易受累，一般病情較重，出現(xiàn)運動發(fā)育遲緩以及快速進展的肌無力，最終導(dǎo)致無法行走及呼吸功能不全。肢體和脊柱的關(guān)節(jié)攣縮通常出現(xiàn)在早發(fā)型RBM患者中，脊柱僵硬導(dǎo)致脊柱強直綜合征可能是其首發(fā)癥狀。晚發(fā)型RBM多為家族性，病情較輕，患者在30～50歲發(fā)病。在家族病例中，男性患者的癥狀比女性更重，女性攜帶者可無癥狀或僅表現(xiàn)為輕度的近端肌無力。

3.2 肩腓型肌病

X連鎖形式的SPM可由FHL1基因突變引起，已報道了W122S、W122C等突變位點[18]，均位于FHL1蛋白的LIM2。SPM的特征是肩胛帶肌和腓骨肌無力，導(dǎo)致翼狀肩胛和足下垂?；颊叨嘣?0～50歲發(fā)病，首發(fā)癥狀為足下垂、翼狀肩胛以及肢體近端無力。10%的患者會逐漸出現(xiàn)關(guān)節(jié)攣縮，主要累及跟腱及膝關(guān)節(jié)。Schessl等[16]對2例SPM患者肌肉組織活檢，可見結(jié)蛋白陽性的細(xì)胞質(zhì)包涵體，再次活檢發(fā)現(xiàn)了還原體的聚集。Chen等[18]通過肌肉活檢發(fā)現(xiàn)SPM肌病改變伴有鑲邊空泡，肌纖維大小不等，中央核以及肌纖維萎縮，一些肌纖維中存在胞漿內(nèi)的嗜酸性包涵體；免疫組化染色顯示FHL1陽性的細(xì)胞質(zhì)包涵體。這些發(fā)現(xiàn)表明，SPM亦屬于蛋白質(zhì)異常聚集病，可能是RBM的一種輕微表型。與RBM不同的是，SPM的FHL1基因突變病不影響鋅配位的組氨酸和半胱氨酸。

3.3 X-連鎖肌病伴隨姿勢性肌萎縮

XMPMA是一種成年期起病的肩腓肌肉病，初期表現(xiàn)為類似運動員樣的肌肉肥大，青少年時期出現(xiàn)頸部強直、跟腱攣縮，隨后伴有姿勢性肌萎縮、翼狀肩胛和近端肌無力、輕中度脊柱側(cè)凸、背部鈍痛、步態(tài)異常、呼吸功能不全。XMPMA可出現(xiàn)HCM，伴有心室收縮和舒張功能減低、心律失常[19]。女性攜帶者會出現(xiàn)輕度近端肌無力、脊柱后凸、運動耐力下降、肌酸激酶升高，提示該病為X連鎖顯性遺傳。FHL1基因突變包括錯義、插入以及剪切位點突變，位于LIM4和LIM2。血清學(xué)檢測可見肌酸激酶正?；蜉p度升高；肌肉組織病理可見中央核、自噬囊泡、對結(jié)蛋白反應(yīng)的核樣病變；免疫組化和Western blot示細(xì)胞質(zhì)FHL1蛋白缺乏。Feldkrichner等[20]報道了2例XMPMA病例(系兄弟)，發(fā)現(xiàn)家族內(nèi)臨床表現(xiàn)存在差異，且肌肉組織病理發(fā)現(xiàn)還原體聚集和肌纖維大小不均。

3.4 Emery-Dreifuss肌營養(yǎng)不良6型

FHL1基因突變可導(dǎo)致EDMD6，致病突變包括錯義突變、終止突變、插入/缺失突變，主要位于編碼LIM4的FHL1基因的遠(yuǎn)端外顯子。EDMD6發(fā)病年齡4～48歲，早期即可出現(xiàn)關(guān)節(jié)攣縮、肌無力癥狀。關(guān)節(jié)攣縮、頸部僵硬、脊柱強直較常見，肌無力主要累及骨盆帶肌、腓骨肌、肩胛帶肌，面肌、聲帶肌也可受累。部分患者還會出現(xiàn)吞咽困難、上瞼下垂、肌肉肥大，少數(shù)患者出現(xiàn)呼吸功能不全，需無創(chuàng)通氣。隨著病情進行性加重，患者出現(xiàn)心臟受累、心肌肥大、心律失常，可導(dǎo)致猝死[21]。肌肉活檢顯示非特異性肌病改變或肌營養(yǎng)不良樣改變[14]，表現(xiàn)為肌纖維大小不等，間質(zhì)組織增加、鑲邊空泡和核內(nèi)移，無細(xì)胞質(zhì)包涵體。免疫組化染色未發(fā)現(xiàn)異常蛋白質(zhì)聚集，F(xiàn)HL1蛋白減少，僅在細(xì)胞核附近殘留少量FHL1蛋白。

因此，F(xiàn)HL1-RM的臨床表現(xiàn)各不相同，但又有重疊。Park等[22]報道了1例FHL1基因外顯子6突變(p.Cys209del)的青年男性，僅表現(xiàn)為跟腱攣縮和雙側(cè)腓腸肌萎縮，肌肉組織病理表現(xiàn)為結(jié)蛋白異常聚集，而無FHL1蛋白聚集的肌原纖維肌病。該患者缺乏典型的臨床特征，不符合任何類型的FHL1-RM，豐富了FHL1-RM的表型譜。

4 SEPN1相關(guān)肌病

SEPN1相關(guān)肌病(selenoprotein-related myopathy,SEPN1-RM)是由于SEPN1基因純合或復(fù)合雜合突變導(dǎo)致的CM，包括強直性脊柱肌營養(yǎng)不良、經(jīng)典的多微小軸空病、伴有Mallory小體的結(jié)蛋白相關(guān)肌病以及先天性肌纖維類型不均4種類型。SEPN1基因編碼硒蛋白N(SelN)，SelN在保護細(xì)胞免受氧化應(yīng)激損傷方面發(fā)揮關(guān)鍵作用。SEPN1基因突變包括錯義突變、無義突變、插入/缺失突變以及剪切位點突變[23-24]。在編碼催化部位的外顯子10附近，錯義突變更加常見。Scoto等[25]對41例SEPN1-RM患者報道顯示，48%為錯義突變，18%為剪切位點突變，28%為插入/缺失突變。SEPN1-RM臨床表現(xiàn)為頸部和軀干肌無力、關(guān)節(jié)攣縮、脊柱側(cè)凸和威脅生命的呼吸功能不全[26]，肢體肌力相對保留，無或輕微的肢體關(guān)節(jié)攣縮、可伴輕微的手指及腕關(guān)節(jié)過度松弛，皮膚、腦和心肌不受累。抬頭延遲是嬰兒期最常見的癥狀，其他的運動功能發(fā)育均正常。由于頸部和脊柱關(guān)節(jié)攣縮，患者5～6歲時出現(xiàn)脊柱強直，多數(shù)患者仰臥位時頭部不能抬離床面，需通過翻身和手臂支撐才能從仰臥位坐起。行走功能相對正常，僅表現(xiàn)為長時間走路疲勞或者上下樓梯困難。部分患者講話鼻音、語調(diào)高、不同程度的面肌無力，呈特殊面容。運動功能障礙進展緩慢，直至40余歲后快速進展。多數(shù)患者在行走能力喪失前需無創(chuàng)呼吸機治療。若不能及時識別或治療呼吸衰竭，可能危及生命。SEPN1-RM血清學(xué)檢測肌酸激酶正常或輕度升高，可出現(xiàn)胰島素抵抗[27]；肌電圖正?；虺始≡葱該p害，肌肉MRI示主要累及縫匠肌。肌肉組織病理形態(tài)學(xué)差異較大，可表現(xiàn)為局灶小區(qū)域的線粒體耗竭，肌纖維中肌節(jié)解體，1型肌纖維優(yōu)勢；較少情況下出現(xiàn)蛋白質(zhì)聚集，肌內(nèi)膜纖維化、壞死或再聚集。由于形態(tài)學(xué)的異質(zhì)性、肢體肌力相對保留、缺乏特征性的免疫組化標(biāo)志物，往往會延誤診斷，甚至在成年期才被確診。

5 小結(jié)

早期且嚴(yán)重的關(guān)節(jié)攣縮是遺傳性肌肉病特殊的臨床表現(xiàn)。當(dāng)臨床接診伴有這一特殊表現(xiàn)的患者時，應(yīng)考慮到膠原纖維病Ⅵ型、EDMD、FHL1-RM、SEPN1-RM的可能。多種疾病的臨床嚴(yán)重程度差異較大，且缺乏典型的肌肉病理表現(xiàn)和特征性的免疫組化標(biāo)志物，增加了診斷難度。醫(yī)生需詳細(xì)詢問患者家族史，認(rèn)真進行神經(jīng)系統(tǒng)查體以及心肌和呼吸系統(tǒng)的綜合評估，從而作出初步診斷；肌電圖、肌肉MRI、骨骼肌/皮膚活檢和基因檢測等輔助檢查有助于明確診斷。

利益沖突：無