王詩蕊，陳 適，朱惠娟

1中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)八年制，北京 100730 2中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科 國家衛(wèi)健委內(nèi)分泌重點(diǎn)實驗室，北京 100730

新型冠狀病毒肺炎(coronavirus disease 2019，COVID-19)是可導(dǎo)致多臟器受累的急性傳染病，重癥COVID-19患者的死亡率高達(dá)38%[1]，早期識別可能發(fā)展為重癥的COVID-19患者并及時干預(yù)具有重要意義。其中，肥胖人群在COVID-19大流行中面臨的重癥及死亡風(fēng)險逐漸受到人們關(guān)注。2016年，全球有19億人口超重，6億人口肥胖，肥胖人群占全球總?cè)丝诘?3%[2]。肥胖可直接影響呼吸、心血管、免

疫等多個器官/系統(tǒng)的功能，肥胖癥患者合并高血壓、心臟病、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(obstructivesleep apnea syndrome，OSAS)、非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)、2型糖尿病等疾病的風(fēng)險顯著升高。高肥胖患病率要求醫(yī)務(wù)人員重視合并肥胖的COVID-19患者的評估與治療。本文從肥胖與COVID-19預(yù)后的相關(guān)關(guān)系出發(fā)，探討合并肥胖的COVID-19患者的評估方法及治療策略，旨在為臨床診療提供借鑒。

1 肥胖與新型冠狀病毒肺炎的預(yù)后關(guān)系及其影響因素

1.1 預(yù)后

1.1.1 死亡

一項納入14項研究的Meta分析顯示，肥胖為COVID-19患者死亡的獨(dú)立危險因素(OR=1.37，95% CI：1.06～1.75)[3]。超重患者同樣面臨較高的死亡風(fēng)險，一項納入6項回顧性研究的Meta分析顯示，相較于正常體重人群，體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)超過25 kg/m2者感染COVID-19后死亡風(fēng)險顯著增高(OR=3.68，95% CI：1.54～8.83)[4]。此外，BMI與COVID-19患者死亡率呈線性相關(guān)，BMI每增加1 kg/m2，COVID-19患者死亡率增加6%[5]。

1.1.2 發(fā)展為重癥

盡管不同研究對重癥COVID-19的定義不同，但研究結(jié)果相對一致，均表明肥胖患者發(fā)展為重癥的風(fēng)險增加。一項納入383例COVID-19患者的中國臨床研究，按照國家衛(wèi)生健康委員會《新型冠狀病毒肺炎診療方案》對患者進(jìn)行分型，發(fā)現(xiàn)相較于正常體重患者，超重、肥胖患者發(fā)展為重型COVID-19的OR值分別為1.84(95% CI：0.99～3.43，P=0.05)和3.40(95% CI：1.40～2.86，P=0.007)[6]。COVID-19患者所需治療強(qiáng)度可側(cè)面反映其病情嚴(yán)重程度，相較于非肥胖癥患者，肥胖癥患者需住院治療、ICU治療及機(jī)械通氣的風(fēng)險均較高[3,7-8]。

1.2 影響因素

肥胖與COVID-19相關(guān)關(guān)系可能受年齡、性別、合并癥等因素影響。

1.2.1 年齡

年輕COVID-19患者和高齡COVID-19患者哪一類人群更易受肥胖影響尚存在爭議。Soeroto等[7]納入7項研究進(jìn)行Meta分析，發(fā)現(xiàn)BMI對 COVID-19不良結(jié)局的影響隨患者年齡增長而減?。坏玈eidu等[9]納入5053例COVID-19患者進(jìn)行亞組分析發(fā)現(xiàn)，年齡≥60歲的超重及肥胖患者(RR=3.41，95% CI：2.28～5.09)相較于年齡<60歲的患者(RR=1.47,95% CI：0.90～2.40)更易發(fā)展為重癥(P<0.001)。不同研究之間的結(jié)果差異可能與不同的結(jié)局設(shè)定以及對年齡變量的處理有關(guān)[10]。

1.2.2 性別

肥胖與COVID-19預(yù)后的相關(guān)關(guān)系存在性別差異，男性患者受肥胖影響較大。一項納入504例COVID-19患者的研究顯示，在男性患者中，肥胖癥患者的死亡風(fēng)險是非肥胖癥患者的1.4倍(95% CI：1.0～2.0，P=0.03)，但在女性患者中，肥胖與死亡率無此相關(guān)關(guān)系[11]。另一項納入384例患者的研究同樣僅在男性亞組中觀察到肥胖為重型COVID-19的獨(dú)立危險因素[6]。這種性別差異可能與男女脂肪分布差異有關(guān)，相較于女性，男性內(nèi)臟脂肪較多，既往研究表明內(nèi)臟脂肪含量與超敏C反應(yīng)蛋白(hypersensitive C-reaction protein，hs-CRP)水平呈正相關(guān)，促炎效應(yīng)更強(qiáng)[11-12]。因此，男性患者感染COVID-19后可能發(fā)生更強(qiáng)的炎癥反應(yīng)，從而更易發(fā)展為重癥。

1.2.3 合并癥

Meta分析提示，高BMI對不合并糖尿病、高血壓的COVID-19患者的影響較大[7]。盡管該現(xiàn)象的具體機(jī)制未明，卻提示我們在臨床工作中不能忽視未合并高血壓、糖尿病的“低?！狈逝只颊叩脑\治[13]。

2 新型冠狀病毒肺炎患者肥胖及相關(guān)合并癥的評估

2.1 肥胖程度評估

BMI是目前廣泛采用的評價人體肥胖程度的指標(biāo)，世界衛(wèi)生組織將肥胖定義為BMI ≥ 30 kg/m2，將超重定義為BMI ≥ 25 kg/m2且<30 kg/m2[2]；由于人種差異，中國診斷肥胖和超重的界值略低，分別為28 kg/m2和24 kg/m2[14]。肥胖、超重與COVID-19不良結(jié)局之間關(guān)系明確，所有COVID-19確診患者均應(yīng)測量BMI水平。由于年輕患者較少合并基礎(chǔ)病，肥胖可能是年輕患者發(fā)展為重癥的最重要的一項危險因素，因此，應(yīng)尤其重視對年輕患者BMI的評估。

如前文所述，肥胖與COVID-19預(yù)后的關(guān)系可能受脂肪分布的影響，腹型肥胖患者內(nèi)臟脂肪含量高，面臨的健康風(fēng)險更高[15]。盡管BMI能夠簡單便捷地評估患者肥胖程度，但仍存在一定局限性，除BMI外，還應(yīng)測定患者腰圍、腰臀比以識別腹型肥胖患者[16]。Petersen等[17]比較了COVID-19患者的腰圍，發(fā)現(xiàn)ICU患者及需要機(jī)械通氣的患者的腰圍顯著較大；目前尚無COVID-19患者腰臀比的研究報道，但一項關(guān)于肥胖人群炎癥指標(biāo)的研究發(fā)現(xiàn)，白細(xì)胞介素-6(interleukin-6，IL-6)水平與腰臀比相關(guān)，而與BMI無關(guān)[18]。考慮到COVID-19的多臟器損傷與細(xì)胞因子風(fēng)暴關(guān)系密切，BMI結(jié)合腰臀比或許能夠更好地反映患者的基礎(chǔ)炎癥狀態(tài)，為預(yù)后評估提供參考[19]。對腹型肥胖的評估在我國尤為重要，因為亞裔人群常在較低BMI水平即出現(xiàn)內(nèi)臟脂肪的堆積，同時伴有心血管、呼吸系統(tǒng)疾病風(fēng)險的增加。此外，還應(yīng)關(guān)注老年患者的腹型肥胖情況，老年人存在肌肉量減少、脂肪量增多的體成分變化趨勢，皮下脂肪向內(nèi)臟脂肪轉(zhuǎn)化，相較于BMI，腰圍、腰臀比能更好地評估老年患者的肥胖程度[10,20]。也可通過CT直接測量內(nèi)臟脂肪面積計算內(nèi)臟脂肪含量。對武漢143例COVID-19患者的分析顯示，高內(nèi)臟/皮下脂肪比值是危重型COVID-19的獨(dú)立危險因素(OR=2.47，95% CI：1.05～5.98)[21]。

2.2 肥胖相關(guān)合并癥的評估

肥胖患者感染COVID-19后預(yù)后不良可能與其常合并多個系統(tǒng)基礎(chǔ)疾病有關(guān)。應(yīng)詳細(xì)詢問患者既往史，如是否合并哮喘、慢性阻塞性肺疾病、OSAS等呼吸系統(tǒng)疾病[22-23]以及高血壓、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病等心血管疾病[24-25]。還應(yīng)完善血脂、血糖、肝功能、肝臟影像學(xué)等檢查，評估患者是否合并高脂血癥、糖尿病、NAFLD等代謝相關(guān)性疾病[26-28]，部分患者可因感染COVID-19而出現(xiàn)應(yīng)激性高血糖和高脂血癥[29]。

重癥COVID-19患者常合并凝血異常，以D-二聚體和纖維蛋白原升高為特征，易發(fā)生血栓事件[30]。肥胖是血栓形成的危險因素，對于肥胖癥患者，應(yīng)注意監(jiān)測凝血指標(biāo)，若為危重癥患者，應(yīng)常規(guī)篩查超聲，警惕深靜脈血栓形成、肺栓塞的發(fā)生[31]。

重癥COVID-19的突出特點(diǎn)之一為細(xì)胞因子風(fēng)暴，而肥胖導(dǎo)致的全身慢性炎癥狀態(tài)可能加劇這一炎性反應(yīng)[32]。因此，關(guān)注肥胖患者炎癥指標(biāo)的變化，如鐵蛋白、CRP、紅細(xì)胞沉降率、血小板、IL-6等，可幫助早期識別預(yù)后不良的患者[33]。

3 新型冠狀病毒肺炎合并肥胖患者的治療

鑒于慢性炎癥狀態(tài)、細(xì)胞因子風(fēng)暴可能是導(dǎo)致肥胖患者預(yù)后不佳的重要因素，研究者們嘗試使用托珠單克隆抗體等IL-6受體抑制劑進(jìn)行治療，然而Ⅲ期臨床試驗結(jié)果顯示，托珠單克隆抗體未能改善受試者的臨床結(jié)局[34]。在缺乏特效藥的情況下，充分認(rèn)識肥胖癥患者面臨的疾病風(fēng)險，更加積極地予以預(yù)防性抗凝、通氣支持，并對患者的飲食及合并癥進(jìn)行管理，可能是改善肥胖患者預(yù)后的可行方法[10,35]。

3.1 營養(yǎng)支持

隔離治療限制了營養(yǎng)師對COVID-19患者進(jìn)行全面的營養(yǎng)評估與膳食指導(dǎo)，但醫(yī)務(wù)人員仍可通過血常規(guī)、白蛋白、維生素D等實驗室檢測簡單評估患者的營養(yǎng)狀態(tài)[29]。COVID-19合并肥胖癥患者的膳食計劃可從能量、成分兩方面進(jìn)行設(shè)計。對于超重、肥胖的重癥患者，每天熱量攝入應(yīng)不超過理想體重×20 kcal/kg，每周減輕2～3 kg體重為宜。成分方面，高蛋白飲食[2～2.5 g/(kg·d)]對超重、肥胖患者有利。肥胖癥患者常合并維生素D、ω-3脂肪酸、鋅、硒等微量元素的缺乏，導(dǎo)致免疫功能受損，應(yīng)注意補(bǔ)充[29,36]。

3.2 抗凝治療

對于需住院治療的COVID-19合并肥胖癥患者，應(yīng)常規(guī)給予抗凝治療，但關(guān)于抗凝劑量尚未達(dá)成共識。美國胸科醫(yī)師協(xié)會建議給予預(yù)防劑量抗凝(低分子肝素4000～6000 IU/d)[31]。然而，盡管預(yù)防劑量抗凝能夠顯著降低患者死亡率，深靜脈血栓形成的發(fā)生率仍然較高，故有學(xué)者提出可使用治療劑量的抗凝方案[37]。法國的專家共識建議肥胖癥患者使用低分子肝素4000 IU/12 h或6000 IU/12 h抗凝[38]。鑒于尚無明確證據(jù)支持使用治療劑量低分子肝素抗凝，考慮到潛在的出血風(fēng)險，仍建議使用預(yù)防劑量抗凝[31]。

3.3 氣道管理

肥胖會導(dǎo)致肺及胸壁順應(yīng)性下降、氣道阻力增加、通氣-血流不匹配等一系列呼吸道問題，氣道管理對于合并肥胖癥的COVID-19患者十分重要[10,22]。如COVID-19患者出現(xiàn)呼吸窘迫，早期氣管插管可能有助于改善預(yù)后[39]。肥胖癥患者氣管插管難度較大，易出現(xiàn)血氧飽和度驟降，在插管時應(yīng)充分給予預(yù)氧合，建議請經(jīng)驗豐富的麻醉科醫(yī)師使用可視喉鏡插管；此外，應(yīng)設(shè)置中、高呼氣末正壓以保證較高的跨肺壓，避免氣道塌陷；盡管肥胖癥患者的搬動對于醫(yī)護(hù)人員挑戰(zhàn)較大，仍應(yīng)堅持進(jìn)行俯臥位通氣[40-41]。相較于正常體重患者，合并肥胖癥的COVID-19患者可能需要更高的吸入氧濃度，所需脫氧時間也更長[42]。

3.4 合并癥控制

合并高血壓、高脂血癥的肥胖COVID-19患者，可繼續(xù)平時的降壓、降脂方案。盡管曾有對于血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI)、血管緊張素2受體阻滯劑(angioten-sin receptor 2 blocker，ARB)、他汀類藥物的擔(dān)憂，認(rèn)為這幾類藥物可能通過調(diào)高ACE2表達(dá)增加COVID-19的感染、死亡風(fēng)險，但現(xiàn)有證據(jù)均不支持該假說，繼續(xù)使用ACEI、ARB及他汀類藥物治療是安全可行的[33]。

除常規(guī)的飲食控制、血糖監(jiān)測外，糖尿病患者的藥物控制應(yīng)根據(jù)其病情決定。輕癥或無癥狀的門診患者可繼續(xù)原控糖方案，對于病情較重、需住院治療的患者，鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(sodium glucose cotransporter 2，SGLT-2)抑制劑可增加患者脫水、正常血糖酮癥酸中毒、尿路感染的風(fēng)險，建議暫時停用，改用胰島素治療；需轉(zhuǎn)入ICU的危重癥患者均應(yīng)使用胰島素治療。胰島素治療過程中，應(yīng)注意監(jiān)測水、電解質(zhì)平衡，警惕低鉀血癥的發(fā)生[33,43]。

4 小結(jié)

流行病學(xué)研究顯示，肥胖癥患者感染COVID-19后重癥和死亡風(fēng)險較大。醫(yī)護(hù)人員應(yīng)通過BMI、腹圍、腰臀比等指標(biāo)評估患者肥胖程度，識別高風(fēng)險的肥胖癥患者，并在營養(yǎng)、氣道管理、抗凝、合并癥控制等方面采取積極干預(yù)措施，以改善合并肥胖癥的COVID-19患者的預(yù)后。

作者貢獻(xiàn)：王詩蕊負(fù)責(zé)資料收集、論文撰寫；陳適、朱慧娟負(fù)責(zé)選題構(gòu)思、論文修訂。

利益沖突：無