胡裕東 綜述，楊占斌 審校

(廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科，廣西 南寧 530021)

膀胱鱗狀細(xì)胞癌在臨床少見(jiàn)，該腫瘤是指一種完全由鱗狀細(xì)胞組成的膀胱惡性腫瘤，沒(méi)有尿路上皮和腺上皮成分，且排除轉(zhuǎn)移性鱗狀細(xì)胞癌，尿路上皮癌中出現(xiàn)鱗狀細(xì)胞成分被定義為膀胱尿路上皮癌并鱗狀細(xì)胞化生。膀胱鱗狀細(xì)胞癌按病因可分為血吸蟲(chóng)病性和非血吸蟲(chóng)病性，血吸蟲(chóng)膀胱鱗狀細(xì)胞癌主要分布在埃及和中東等地區(qū)，是該地區(qū)膀胱癌的主要類(lèi)型。非血吸蟲(chóng)病性膀胱鱗狀細(xì)胞癌，一般認(rèn)為長(zhǎng)期留置導(dǎo)尿管、反復(fù)尿路感染、膀胱結(jié)石、膀胱出口梗阻、膀胱黏膜白斑、膀胱憩室、神經(jīng)源性膀胱等可能與其發(fā)生有關(guān)。膀胱鱗狀細(xì)胞癌患者的主要臨床癥狀是血尿，臨床主要診斷方法有B超、膀胱鏡、CT、脫落細(xì)胞學(xué)等檢查。膀胱鱗狀細(xì)胞癌在患者就診時(shí)多已呈肌層浸潤(rùn)性生長(zhǎng)、分期較高，對(duì)放化療常不敏感，治療以手術(shù)治療為主，預(yù)后較差[1]。本文現(xiàn)就膀胱鱗狀細(xì)胞癌的病因及流行病學(xué)、臨床特點(diǎn)、診治現(xiàn)狀、預(yù)后等情況做一綜述，以期提高對(duì)該疾病的認(rèn)識(shí)和治療水平。

1 流行病學(xué)

根據(jù)國(guó)家癌癥中心統(tǒng)計(jì)，我國(guó)2011年膀胱癌5年患病率男性為26.7/10萬(wàn)，女性為7.5/10萬(wàn)，分別排男、女惡性腫瘤5年患病率的第6位和第15位，并且膀胱癌是臨床上最常見(jiàn)的泌尿系惡性腫瘤。而在膀胱癌組織類(lèi)型中，膀胱尿路上皮癌最常見(jiàn)，占膀胱癌的90%以上，而膀胱鱗狀細(xì)胞癌僅占膀胱癌的2%～5%。在中東一些流行血吸蟲(chóng)的國(guó)家，如埃及等，血吸蟲(chóng)病性膀胱鱗狀細(xì)胞癌是該地區(qū)膀胱癌的主要類(lèi)型[2]。文獻(xiàn)報(bào)道膀胱鱗狀細(xì)胞癌好發(fā)年齡為50～70歲，男女發(fā)病比例為3∶2[3]。PORTER等[4]報(bào)道不同種族間膀胱鱗狀細(xì)胞癌的發(fā)病率有差異，美國(guó)黑人比白人的發(fā)病率及相對(duì)危險(xiǎn)度高。

2 病因和危險(xiǎn)因素

2.1生物學(xué)因素 膀胱鱗狀細(xì)胞癌可分為血吸蟲(chóng)病性膀胱鱗狀細(xì)胞癌和非血吸蟲(chóng)病性膀胱鱗狀細(xì)胞癌。在泌尿系統(tǒng)血吸蟲(chóng)感染中，血吸蟲(chóng)寄生在盆腔器官包括膀胱組織的小靜脈中，血吸蟲(chóng)成蟲(chóng)每天可以產(chǎn)生20～200枚蟲(chóng)卵，這些分泌的蟲(chóng)卵可以導(dǎo)致膀胱壁和尿道壁的炎癥性和肉芽腫性反應(yīng)，繼而可出現(xiàn)多種組織學(xué)改變，包括鱗狀上皮化生、膀胱糜爛、膀胱潰瘍、膀胱攣縮、輸尿管狹窄并可進(jìn)而導(dǎo)致膀胱鱗狀細(xì)胞癌的發(fā)生[5]。但也有學(xué)者認(rèn)為血吸蟲(chóng)病性膀胱鱗狀細(xì)胞癌的發(fā)生可能與血吸蟲(chóng)導(dǎo)致的細(xì)菌和病毒感染有關(guān)，而非寄生蟲(chóng)本身[6]。有臨床研究發(fā)現(xiàn)泌尿道人類(lèi)乳頭瘤病毒(HPV)感染可能與膀胱鱗狀細(xì)胞癌的發(fā)生有關(guān)，主要為高危型HPV,如HPV16、35等，可能原因是高危型HPV誘導(dǎo)的癌基因E6、E7及抑癌基因P53、P16、RB異常表達(dá)并影響細(xì)胞正常增殖[7]。

2.2飲食及藥物因素 WOLBACH等[8]早在1925年就曾報(bào)道持續(xù)維生素A缺乏的膳食可以導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)大鼠的膀胱、輸尿管、腎盂等組織出現(xiàn)鱗狀上皮分化。LIANG等[9]在用維生素A類(lèi)缺乏的飼料喂養(yǎng)的小鼠中也發(fā)現(xiàn)膀胱等泌尿系組織的鱗狀上皮化生，這種長(zhǎng)期缺乏維生素A類(lèi)可能會(huì)促使尿道和膀胱三角區(qū)的一個(gè)固有細(xì)胞亞群過(guò)度增殖，從而使得正常移行尿路上皮也反應(yīng)性增生，加劇移行上皮向鱗狀上皮的化生，從而導(dǎo)致鱗狀上皮細(xì)胞過(guò)度生成，這種鱗狀上皮化生呈現(xiàn)角化過(guò)度型。BECCI等[10]研究發(fā)現(xiàn)致癌物N-丁基-N-(4-羥丁基)亞硝基胺(BBN)可使小鼠產(chǎn)生膀胱鱗狀細(xì)胞癌，實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)使用異維A酸處理長(zhǎng)期暴露在BBN中的小鼠可以顯著減少其膀胱鱗狀細(xì)胞癌的發(fā)生。而異維A酸和維A酸類(lèi)藥物是與維生素A結(jié)構(gòu)相似的化合物，其對(duì)上皮細(xì)胞的增殖及分化有調(diào)節(jié)作用，具有免疫功能及抗炎和抗腫瘤等作用，并且維A酸信號(hào)通路本身就是參與胚胎時(shí)期膀胱尿路上皮正常分化的一個(gè)重要通路。GANDHI等[11]研究提示抑制小鼠內(nèi)源性維A酸類(lèi)受體可以使正常尿路上皮再生下降，推測(cè)維生素A類(lèi)缺乏、體內(nèi)維A酸信號(hào)通路受損是泌尿系尿路上皮鱗狀上皮化生的原因之一。在藥物因素方面，有病例報(bào)道卡介苗灌注治療后出現(xiàn)膀胱鱗狀細(xì)胞癌和上尿路鱗癌，這可能與灌注卡介苗引起局部異常免疫反應(yīng)、反復(fù)長(zhǎng)期刺激、局部非特異性炎癥有關(guān)[12]。

2.3分子生物學(xué)因素 有研究發(fā)現(xiàn)原發(fā)性膀胱鱗狀細(xì)胞癌患者術(shù)后病理組織標(biāo)本中的成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子2(FGF2)和環(huán)氧化酶2(COX-2)過(guò)表達(dá)，并且膀胱鱗狀細(xì)胞癌分期及病理分級(jí)增高和術(shù)后預(yù)后更差的患者病理組織中的FGF2和COX-2表達(dá)量相應(yīng)增加，而炎癥狀態(tài)下FGF2和COX-2生成增多，F(xiàn)GF2的增加可以促進(jìn)細(xì)胞的增殖、遷移、血管生成發(fā)生，抑制細(xì)胞的凋亡，提示了FGF2、膀胱慢性炎癥、膀胱鱗狀細(xì)胞癌三者相互促進(jìn)的關(guān)系，為膀胱鱗狀細(xì)胞癌治療提供了一個(gè)可能的信號(hào)通路和靶標(biāo)，或可能是對(duì)于轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的一個(gè)預(yù)測(cè)指標(biāo)[13]。此外，還有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)在膀胱鱗狀細(xì)胞癌病理組織中也出現(xiàn)了表皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(EGFR)和P53的過(guò)表達(dá)[14]，以及在膀胱增殖角化型鱗狀化生和膀胱鱗狀細(xì)胞癌的早期就可能出現(xiàn)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子α(TGF-α)和EGFR的表達(dá)增加[15]。Fox基因家族中的FOXA1轉(zhuǎn)錄因子是膀胱尿路上皮的腫瘤發(fā)生、發(fā)展、終末分化過(guò)程中的一個(gè)重要的轉(zhuǎn)錄因子，DEGRAFF等[16]報(bào)道FOXA1在原發(fā)性膀胱鱗狀細(xì)胞癌中的表達(dá)缺失達(dá)80%，減少的FOXA1表達(dá)提高了腫瘤形成能力，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)FOXA1基因敲除能誘發(fā)雄性小鼠的尿道上皮增生和雌性小鼠的尿路上皮鱗狀化生。還有研究報(bào)道過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPARγ)信號(hào)通路的失活可能會(huì)促進(jìn)膀胱黏膜尿路上皮細(xì)胞鱗狀上皮化生[17]。鱗狀上皮化生與鱗狀細(xì)胞癌密切相關(guān)，鱗狀化生可以轉(zhuǎn)變成鱗癌，是膀胱鱗狀細(xì)胞癌發(fā)生的高風(fēng)險(xiǎn)因素，針對(duì)鱗狀化生的密切觀察隨訪(fǎng)和早期外科干預(yù)是有意義的，所以導(dǎo)致鱗狀化生的風(fēng)險(xiǎn)因素也是引起膀胱鱗狀細(xì)胞癌的風(fēng)險(xiǎn)因素。

2.4結(jié)石、感染等危險(xiǎn)因素 膀胱結(jié)石、長(zhǎng)期留置導(dǎo)尿管、反復(fù)尿路感染、膀胱出口梗阻、膀胱黏膜白斑、膀胱憩室、神經(jīng)源性膀胱等是膀胱黏膜移行上皮出現(xiàn)鱗狀上皮化生的高風(fēng)險(xiǎn)因素，而這些因素也可以互相促進(jìn)、累積、持續(xù)地刺激膀胱黏膜組織，引起局部反復(fù)慢性炎癥，進(jìn)一步可導(dǎo)致膀胱鱗狀細(xì)胞癌。有研究報(bào)道80%的慢性尿路感染和(或)留置尿管的截癱患者的膀胱黏膜會(huì)出現(xiàn)鱗狀分化，并且其中5%會(huì)發(fā)展為鱗狀細(xì)胞癌[18]。脊髓損傷也是引起膀胱鱗狀細(xì)胞癌的風(fēng)險(xiǎn)因素，這與該類(lèi)患者神經(jīng)源性膀胱排出障礙及需要反復(fù)插管導(dǎo)尿有關(guān)，曾有報(bào)道在男性脊髓損傷患者所發(fā)生的膀胱惡性腫瘤中，膀胱鱗狀細(xì)胞癌占81%[19]。還有膀胱外翻發(fā)展為膀胱鱗狀細(xì)胞癌的報(bào)道[20]。吸煙也與膀胱鱗狀細(xì)胞癌的發(fā)生明顯相關(guān)[21]。

3 臨床特點(diǎn)

3.1癥狀和體征 膀胱鱗狀細(xì)胞癌患者常伴有長(zhǎng)期反復(fù)的尿路結(jié)石病史，其臨床癥狀常無(wú)明顯特異性，血尿是共同的、最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)，血尿可以是間歇性無(wú)痛全程血尿，可以是鏡下血尿或肉眼血尿，出現(xiàn)血尿的比例為63%～100%，出現(xiàn)膀胱刺激征者可達(dá)33%～67%，還可出現(xiàn)排尿困難、下腹疼痛等癥狀，膀胱雙合診可在部分患者的恥骨后方觸及腫塊[1]。

3.2輔助檢查 (1)超聲檢查簡(jiǎn)便、無(wú)創(chuàng)、經(jīng)濟(jì)，是膀胱鱗狀細(xì)胞癌最常用的影像學(xué)檢查方法，超聲檢查中發(fā)現(xiàn)腫瘤向膀胱腔突出不多，而侵犯膀胱肌層早而寬廣，還可以發(fā)現(xiàn)X線(xiàn)無(wú)法發(fā)現(xiàn)的陰性結(jié)石，侵犯膀胱輸尿管開(kāi)口處的腫瘤?？砂l(fā)現(xiàn)輸尿管擴(kuò)張及腎積水表現(xiàn)。超聲對(duì)膀胱腫瘤分期的準(zhǔn)確率在61%～84%，但不同操作醫(yī)生之間有差異，腸道積氣、膀胱充盈不佳等身體因素也影響超聲的觀察，此外，超聲對(duì)于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的檢出率也較低。(2)CT檢查中腫瘤可表現(xiàn)為軟組織腫塊影，形狀可為斑塊狀、息肉樣、乳頭狀等，可有鈣化灶，增強(qiáng)掃描時(shí)可出現(xiàn)腫瘤強(qiáng)化現(xiàn)象，CT檢查可以了解腫瘤侵犯的深度、有無(wú)轉(zhuǎn)移，有利于腫瘤的診斷和分期，對(duì)腫瘤的分期優(yōu)于超聲，但CT對(duì)于較大的腫瘤轉(zhuǎn)移性的淋巴結(jié)和反應(yīng)性淋巴結(jié)的鑒別有一定難度。對(duì)于不能耐受傳統(tǒng)膀胱鏡檢查的患者，CT虛擬膀胱鏡檢查技術(shù)可以適用并可以發(fā)現(xiàn)直徑超過(guò)5 mm的腫瘤，但這項(xiàng)技術(shù)適用于膀胱壁表面的腫瘤檢查，對(duì)于腫瘤分期不太適合[22]。(3)MRI檢查有更高的軟組織觀察和多位顯像能力，但MRI對(duì)于腫瘤的分期準(zhǔn)確率為72%～96%，這與CT相似，通過(guò)MRI增強(qiáng)掃描檢查可以提高準(zhǔn)確率，MRI技術(shù)也在不斷發(fā)展，如MRI引導(dǎo)下腫瘤穿刺活檢，有學(xué)者認(rèn)為對(duì)于膀胱癌的影像學(xué)檢查，MRI要優(yōu)于CT[23]。(4)尿細(xì)胞學(xué)檢查可以作為泌尿系鱗癌的初步篩查，但其敏感性較低，也不能完全準(zhǔn)確地評(píng)估出腫瘤的組織類(lèi)型，并且尿細(xì)胞學(xué)陰性者不能排除腫瘤存在。(5)有條件時(shí)應(yīng)該進(jìn)行膀胱鏡檢查，并盡可能鏡下取活檢做病理，這對(duì)于確診腫瘤意義重大，但內(nèi)鏡下取病理檢查無(wú)法準(zhǔn)確評(píng)估腫瘤侵犯的深度，對(duì)腫瘤分期判斷不準(zhǔn)確。

3.3病理學(xué)特點(diǎn) 膀胱鱗狀細(xì)胞癌在大體上可表現(xiàn)為廣基、潰瘍、乳頭狀、息肉樣，體積較大，浸潤(rùn)程度常較深，鏡下大部分為中-高分化，可見(jiàn)明顯角化成分，在高分化區(qū)域可出現(xiàn)境界清楚的角化細(xì)胞巢，細(xì)胞間有明顯間橋，胞核有輕微的多形性；低分化癌胞核有明顯的多形性，僅見(jiàn)局灶鱗狀分化；鱗癌鏡下?？梢?jiàn)伴有壞死組織、壞死程度與分化程度呈負(fù)相關(guān)，且常出現(xiàn)脈管侵犯[24]。在免疫組化染色檢查方面，絕大多數(shù)尿路上皮癌中CK7和CK20為陽(yáng)性，在膀胱鱗狀細(xì)胞癌中多為陰性，uroplakin是尿路上皮特異性跨膜蛋白，只在尿路上皮中存在，有病理研究指出如果CK5/6、CK5/14陽(yáng)性并且CK20和uroplakin Ⅲ陰性則可以確定有鱗狀細(xì)胞分化存在[25]。另有學(xué)者研究指出角蛋白10及小窩蛋白-1是膀胱上皮鱗狀化生和早期膀胱癌的2種標(biāo)志物[26]。

4 治 療

膀胱鱗狀細(xì)胞癌惡性程度高、浸潤(rùn)性多、生長(zhǎng)迅速、轉(zhuǎn)移早、就診時(shí)分期常較晚，大部分為肌層浸潤(rùn)性，放化療效果有限，因此治療上以手術(shù)為主，如根治性膀胱全切及尿流改道術(shù)、膀胱部分切除術(shù)等，表淺的且沒(méi)有肌層浸潤(rùn)的膀胱鱗狀細(xì)胞癌可在膀胱鏡下切除，但需要嚴(yán)格掌握適應(yīng)證及密切隨訪(fǎng)。膀胱鱗狀細(xì)胞癌的新輔助治療和輔助放化療目前沒(méi)有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)方案，還存在放化療抵抗，效果不佳等不確定因素。MIYATA等[27]報(bào)道根治性膀胱切除術(shù)聯(lián)合使吉西他濱、紫杉醇輔助維持化療方案可以減少?gòu)?fù)發(fā)性膀胱鱗狀細(xì)胞癌的腫瘤體積，但該化療方案不能完全消除腫瘤。SHIGEHARA等[28]報(bào)道動(dòng)脈內(nèi)灌注奈達(dá)鉑、吡柔比星聯(lián)合靜脈用甲氨蝶呤和長(zhǎng)春新堿對(duì)治療T2期膀胱鱗狀細(xì)胞癌有效的報(bào)道，但盡管各種化療方案及分子靶向治療方案被試用于膀胱鱗狀細(xì)胞癌，但抗癌效果有限。SERRETTA等[29]認(rèn)為術(shù)前對(duì)盆腔實(shí)施區(qū)域放療可能會(huì)降低膀胱鱗狀細(xì)胞癌患者手術(shù)后的復(fù)發(fā)及盆腔轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。

5 預(yù) 后

膀胱鱗狀細(xì)胞癌惡性程度高、浸潤(rùn)性多、生長(zhǎng)迅速、轉(zhuǎn)移早、就診時(shí)多分期較晚，對(duì)放化療等輔助治療反應(yīng)不佳，腫瘤微轉(zhuǎn)移灶檢測(cè)困難，故預(yù)后差，分期晚、分化程度低、有淋巴轉(zhuǎn)移的泌尿系鱗癌預(yù)后更差。初次就診的膀胱鱗狀細(xì)胞癌患者中約有10%已發(fā)生轉(zhuǎn)移，包括淋巴結(jié)等的轉(zhuǎn)移，美國(guó)安德森癌癥中心曾報(bào)道非血吸蟲(chóng)性原發(fā)膀胱鱗狀細(xì)胞癌5年和2年總的生存率分別為10.6%和47.6%[30]。文獻(xiàn)報(bào)道膀胱鱗狀細(xì)胞癌行切除術(shù)后復(fù)發(fā)患者的中位生存時(shí)間只有7個(gè)月，即使是經(jīng)歷根治性切除術(shù)治療的Ⅲ、Ⅳ期膀胱鱗狀細(xì)胞癌患者其生存率也顯著低于同期膀胱尿路上皮癌[3]。有大樣本病例分析發(fā)現(xiàn)T3期是膀胱鱗狀細(xì)胞癌患者就診時(shí)的最常見(jiàn)腫瘤分期，這也提示了膀胱鱗狀細(xì)胞癌常表現(xiàn)為肌層浸潤(rùn)性生長(zhǎng)、分期較晚，可導(dǎo)致預(yù)后較差。

6 小 結(jié)

膀胱鱗狀細(xì)胞癌是臨床上少見(jiàn)的一種泌尿系惡性腫瘤，患者常有長(zhǎng)期膀胱結(jié)石、尿路感染等病史，臨床癥狀沒(méi)有明顯特異性。膀胱鱗狀細(xì)胞癌惡性程度高、浸潤(rùn)性多、生長(zhǎng)迅速、轉(zhuǎn)移早、就診時(shí)分期常較晚，大部分為肌層浸潤(rùn)性，放化療效果有限，因此治療上以手術(shù)為主，目前也有輔助放化療、新輔助治療等，但是效果仍舊不是特別理想，因此對(duì)于膀胱鱗狀細(xì)胞癌更應(yīng)做好腫瘤的三級(jí)預(yù)防，以期早發(fā)現(xiàn)、早治療、提高生存率，繼續(xù)探尋膀胱鱗狀細(xì)胞癌的發(fā)生發(fā)展機(jī)制、尋找特異性腫瘤標(biāo)志物、腫瘤篩查指標(biāo)、總結(jié)各種輔助檢查特點(diǎn)及臨床經(jīng)驗(yàn)、尋找有意義的靶向治療位點(diǎn)、研究新的輔助放化療策略等綜合性治療方案都是非常有意義的工作。