李明珠，任斐，田靜，徐良成，蘇炳新，尹德錄

長期以來，心臟再同步化治療（cardiac resynchronization therapy，CRT）作為一種雙心室起搏模式被認(rèn)為可減少心室內(nèi)和心室間收縮不同步，增加心室充盈、減輕左房室瓣反流（mitral regurgitation，MR）、增加心輸出量，與優(yōu)化的內(nèi)科治療相比能明顯改善患者的生活質(zhì)量及運(yùn)動(dòng)耐力，是公認(rèn)的終末期心力衰竭患者最有效的器械治療方法[1]。然而CRT的心臟激動(dòng)順序不是生理性的，即除極時(shí)為心外膜到心內(nèi)膜，復(fù)極時(shí)為心內(nèi)膜到心外膜，這使接受CRT患者的電基質(zhì)不穩(wěn)定，容易發(fā)生心律失常、加重心力衰竭癥狀，甚至增加遠(yuǎn)期死亡率[2]。因此，符合生理性起搏方式的希氏束起搏成為近年來電生理研究的熱點(diǎn)。本研究通過對心功能不全患者進(jìn)行希氏束起搏后的臨床療效進(jìn)行Meta分析，進(jìn)一步評價(jià)希氏束起搏對心功能不全患者心臟重構(gòu)的改善作用，探討CRT替代治療的新途徑。

本文價(jià)值：

希氏束起搏能夠模擬心臟傳導(dǎo)順序，是實(shí)現(xiàn)生理性起搏的最佳方式，可減少傳統(tǒng)起搏引起的不良反應(yīng)及并發(fā)癥。本文主要通過薈萃分析國內(nèi)外主要的研究，綜合分析以下指標(biāo)：QRS間期（QRSd）、左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、紐約心臟病協(xié)會(huì)（NYHA）分級、左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）、左心室收縮末期內(nèi)徑（LVESD）、6 min步行距離（6MWD）、左房室瓣反流（MR）、腦鈉肽（BNP）、左心房內(nèi)徑（LAD），進(jìn)一步說明了希氏束起搏通過生理性起搏方式可改善心功能不全患者心臟傳導(dǎo)功能和收縮功能，從而逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) （1）研究類型：已發(fā)表的前瞻性或回顧性隊(duì)列研究。（2）研究對象：左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）＜50%，QRS間期（QRS duration，QRSd）＞120 ms的心功能不全患者。（3）干預(yù)措施：行永久起搏器植入術(shù)且起搏方式為希氏束起搏。（4）結(jié)局指標(biāo)：患者術(shù)前和術(shù)后QRSd、LVEF、紐約心臟病協(xié)會(huì)（New York Heart Association，NYHA）分級、左心室舒張末期內(nèi)徑（left ventricular end diastolic diameter，LVEDD）、左心室收縮末期內(nèi)徑（left ventricular end systolic diameter，LVESD）、6 min步行距離（6 min walking distance，6MWD）、MR、腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）、左心房內(nèi)徑（left atrial diameter，LAD）。

1.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) （1）不能獲取全文文獻(xiàn)或未能完整報(bào)告數(shù)據(jù)結(jié)果或重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；（2）單純病例報(bào)告或會(huì)議摘要；（3）研究參數(shù)未包含納入標(biāo)準(zhǔn)中的結(jié)局指標(biāo)。

1.3 檢索策略 計(jì)算機(jī)全面檢索PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library、中國知網(wǎng)、維普網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺獲得文獻(xiàn)全文，檢索時(shí)限為2010—2019年。搜索關(guān)鍵詞或主題詞為“希氏束起搏”“心功能不全”“心力衰竭”“His bundle pacing”“Heart failure”“Cardiac dysfunction”。

1.4 文獻(xiàn)篩選及資料提取 首先通過搜索關(guān)鍵詞或主題詞獲取文獻(xiàn)，由兩名研究者對文獻(xiàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行交叉處理，如遇分歧，進(jìn)行討論獲取結(jié)果，必要時(shí)重新搜索文獻(xiàn)，剔除重復(fù)文獻(xiàn)后通過閱讀文題及摘要初步篩選符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，然后通過仔細(xì)閱讀全文進(jìn)行復(fù)篩，按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獲取目標(biāo)文獻(xiàn)。提取資料包括：第一作者、發(fā)表年份、隊(duì)列研究類型、例數(shù)、性別、年齡、干預(yù)措施、隨訪時(shí)間、結(jié)局指標(biāo)。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià) 分別由兩名學(xué)術(shù)帶頭人采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）[3]獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)，如果結(jié)果存在分歧則由兩人討論并咨詢第三人。其中人群選擇★★★★，可比性★★，結(jié)果★★★，文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)結(jié)果共9顆星，其中≤3顆星為低質(zhì)量研究，4～6顆星為中等質(zhì)量研究，≥7顆星為高質(zhì)量研究。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Stata 11.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。采用Q檢驗(yàn)對納入研究的結(jié)果進(jìn)行異質(zhì)性分析，若P＞0.10且I2＜50%，則表示各文獻(xiàn)間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；反之則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，同時(shí)采用敏感性分析探索異質(zhì)性來源和檢驗(yàn)結(jié)果的穩(wěn)定性。計(jì)量資料采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）及其95%CI表示，采用Z檢驗(yàn)對其統(tǒng)計(jì)量進(jìn)行分析。當(dāng)報(bào)道結(jié)局指標(biāo)的文獻(xiàn)≥9篇時(shí)，采用Begg漏斗圖和Egger's檢驗(yàn)對納入文獻(xiàn)進(jìn)行發(fā)表偏倚分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初步檢索到94篇文獻(xiàn)，最終共納入14篇[4-17]符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，共包括534例患者。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1，納入文獻(xiàn)的基本特征及文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)結(jié)果見表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程Figure 1 Flow chart of literature screening

表1 納入文獻(xiàn)基本特征及文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)結(jié)果Table 1 Basic characteristics and quality evaluation results of included literatures

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 QRSd 14篇文獻(xiàn)[4-17]報(bào)道了QRSd，各文獻(xiàn)間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（Q=130.11，df=13，P＜0.001，I2=90.0%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，術(shù)后QRSd短于術(shù)前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔SMD=-2.15，95%CI（-2.78，-1.53），Z=6.75，P＜0.001〕，見圖2。敏感性分析結(jié)果顯示，未發(fā)現(xiàn)明顯異質(zhì)性來源，見圖3。

圖2 術(shù)后與術(shù)前QRSd比較的森林圖Figure 2 Forest plot for comparison of QRSd between postoperation and preoperation

圖3 納入QRSd文獻(xiàn)的敏感性分析Figure 3 Sensitivity analysis of literature included in QRSd

2.2.2 LVEF 12 篇文獻(xiàn)[4-7，10-17]報(bào)道了 LVEF，各文獻(xiàn)間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（Q=30.54，df=11，P＜0.001，I2=64.0%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，術(shù)后LVEF高于術(shù)前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔SMD=1.26，95%CI（0.93，1.59），Z=7.55，P＜0.001〕，見圖4。敏感性分析結(jié)果顯示，未發(fā)現(xiàn)明顯異質(zhì)性來源，見圖5。

圖4 術(shù)后與術(shù)前LVEF比較的森林圖Figure 4 Forest plot for comparison of LVEF between postoperation and preoperation

圖5 納入LVEF文獻(xiàn)的敏感性分析Figure 5 Sensitivity analysis of literature included in LVEF

2.2.3 NYHA 分級 9 篇文獻(xiàn)[4，6-7，10-13，15-16]報(bào)道了 NYHA分級，各文獻(xiàn)間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（Q=62.48，df=8，P＜0.001，I2=87.2%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，術(shù)后NYHA分級低于術(shù)前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔SMD=-2.11，95%CI（-2.77，-1.46），Z=6.29，P＜0.001〕，見圖6。敏感性分析結(jié)果顯示，未發(fā)現(xiàn)明顯異質(zhì)性來源，見圖7。

圖6 術(shù)后與術(shù)前NYHA分級比較的森林圖Figure 6 Forest plot for comparison of NYHA classification between postoperation and preoperation

圖7 納入NYHA分級文獻(xiàn)的敏感性分析Figure 7 Sensitivity analysis of literature included in NYHA classification

2.2.4 LVEDD 9篇文獻(xiàn)[4-7，10-14]報(bào)道了LVEDD， 各文獻(xiàn)間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（Q= 40.58，df=8，P＜0.001，I2=80.3%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，術(shù)后LVEDD小于術(shù)前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔SMD=-0.96，95%CI（-1.49，-0.44），Z=3.60，P＜0.001〕，見圖8。敏感性分析結(jié)果顯示，未發(fā)現(xiàn)明顯異質(zhì)性來源，見圖9。

圖8 術(shù)后與術(shù)前LVEDD比較的森林圖Figure 8 Forest plot for comparison of LVEDD between postoperation and preoperation

圖9 納入LVEDD文獻(xiàn)的敏感性分析Figure 9 Sensitivity analysis of literature included in LVEDD

2.2.5 LVESD 2篇文獻(xiàn)[5-6]報(bào)道了LVESD，各文獻(xiàn)間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（Q=0.07，df=1，P=0.785，I2=0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，術(shù)后LVESD小于術(shù)前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔SMD=-1.12，95%CI（-1.76，-0.48），Z=3.43，P=0.001〕，見圖10。

圖10 術(shù)后與術(shù)前LVESD比較的森林圖Figure 10 Forest plot for comparison of LVESD between postoperation and preoperation

2.2.6 6MWD 2篇文獻(xiàn)[7，9]報(bào)道了 6MWD，各文獻(xiàn)間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（Q=3.65，df=1，P=0.056，I2=72.6%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，術(shù)后6MWD長于術(shù)前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔SMD=2.69，95%CI（1.91，3.47），Z=6.77，P＜0.001〕，見圖11。

圖11 術(shù)后與術(shù)前6MWD比較的森林圖Figure 11 Forest plot for comparison of 6MWD between postoperation and preoperation

2.2.7 MR 3 篇文獻(xiàn)[6，10，16]報(bào)道了 MR，各文獻(xiàn)間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（Q=0.66，df=2，P=0.718，I2=0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，術(shù)后MR小于術(shù)前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔SMD=-0.71，95%CI（-1.07，-0.36），Z=3.93，P＜0.001〕，見圖12。

圖12 術(shù)后與術(shù)前MR比較的森林圖Figure 12 Forest plot for comparison of MR between postoperation and preoperation

2.2.8 BNP 2篇文獻(xiàn)[10，16]報(bào)道了BNP，各文獻(xiàn)間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（Q=0.34，df=1，P=0.563，I2=0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，術(shù)后BNP低于術(shù)前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔SMD=-1.00，95%CI（-1.40，-0.59），Z=4.78，P＜0.001〕，見圖13。

圖13 術(shù)后與術(shù)前BNP比較的森林圖Figure 13 Forest plot for comparison of BNP between postoperation and preoperation

2.2.9 LAD 2篇文獻(xiàn)[5，10]報(bào)道了LAD，各文獻(xiàn)間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（Q=99，df=1，P=0.320，I2=0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，術(shù)后與術(shù)前LAD比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔SMD=-0.39，95%CI（-0.96，0.17），Z=1.37，P=0.171〕，見圖14。

圖14 術(shù)后與術(shù)前LAD比較的森林圖Figure 14 Forest plot for comparison of LAD between postoperation and preoperation

2.3 納入文獻(xiàn)發(fā)表偏倚 對納入ORSd、LVEF、NYHA分級、LVEDD的文獻(xiàn)進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，結(jié)果顯示，均未見明顯發(fā)表偏倚（t值分別為0.46、012、0.27、0.80，P值分別為0.087、0.928、0.284、0.257），見圖15～18。

圖15 納入ORSd文獻(xiàn)的漏斗圖Figure 15 Funnel chart of literature included in ORSd

圖16 納入LVEF文獻(xiàn)的漏斗圖Figure 16 Funnel chart of literature included in LVEF

圖17 納入NYHA分級文獻(xiàn)的漏斗圖Figure 17 Funnel chart of literature included in NYHA classification

圖18 納入LVEDD文獻(xiàn)的漏斗圖Figure 18 Funnel chart of literature included in LVEDD

3 討論

1967年希氏束起搏被首次提出，研究者通過心外膜對犬的希氏束進(jìn)行持續(xù)電刺激，證實(shí)了希氏束起搏的可能性[18]。隨著希氏束起搏的廣泛應(yīng)用，大量文獻(xiàn)證實(shí)了其應(yīng)用的可行性和安全性[19-20]。希氏束起搏理論上能夠模擬正常房室傳導(dǎo)順序，最大限度地實(shí)現(xiàn)心室間電機(jī)械同步，實(shí)現(xiàn)生理性起搏[8]。而傳統(tǒng)的右心室起搏，尤其是右心室心尖部起搏會(huì)對心臟的電-機(jī)械活動(dòng)產(chǎn)生不利影響，如造成醫(yī)源性的左束支阻滯[21]、心肌收縮力減弱、耗氧量增加、心臟擴(kuò)大、肺動(dòng)脈壓力升高、QRSd延長甚至死亡率增加[22-24]。CATANZARITI等[25]對26例起搏器植入患者隨訪6個(gè)月（隨訪前3個(gè)月所有患者為希氏束起搏，3個(gè)月后所有患者調(diào)整為右心室心尖部起搏），結(jié)果顯示，右心室心尖部起搏時(shí)患者LVEF明顯降低（P=0.001），心室間傳導(dǎo)較希氏束起搏明顯延遲（P=0.003），MR明顯增加。KRONBORG等[26]通過一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)雙盲試驗(yàn)證實(shí)，對于房室傳導(dǎo)阻滯、LVEF＞40%、QRSd＜120 ms的患者，希氏束起搏較傳統(tǒng)右心室起搏更能保留患者LVEF，維持心室傳導(dǎo)順序，保持其機(jī)械同步性，同時(shí)也減少了右心室起搏導(dǎo)致的左心室不同步性收縮帶來的不良反應(yīng)。本文主要通過對心功能受損（LVEF＜50%）且存在房室傳導(dǎo)延遲（QRSd＞120 ms）患者進(jìn)行Meta分析，通過分析心臟重構(gòu)指標(biāo)（LVEF、LVEDD、LVESD、MR）及心功能指標(biāo)（NYHA分級、6MWD、BNP）發(fā)現(xiàn)，希氏束起搏能夠明顯逆轉(zhuǎn)心功能不全患者的心臟重構(gòu)，改善患者的心功能。

QRSd反映了雙心室收縮的同步性，QRSd＞120 ms患者的死亡率比QRSd＜120 ms患者增加35%[27]。心室內(nèi)阻滯患者的阻滯區(qū)域可能發(fā)生于希氏束，也可能發(fā)生于左右束支或同時(shí)發(fā)生于上述幾個(gè)部位，研究顯示，當(dāng)阻滯部位為希氏束時(shí)，經(jīng)過希氏束起搏后，阻滯消失，QRSd恢復(fù)正常[28]。本文納入的文獻(xiàn)包括希氏束阻滯[15]、左束支阻滯[4-11，13，16-17]、右束支阻滯[4，6-9，12，17]、Ⅱ度 /Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯[10，14]以及同時(shí)合并多部位阻滯[12]，研究結(jié)果顯示，術(shù)后QRSd短于術(shù)前，提示希氏束起搏不僅能糾正希氏束阻滯，對于其他部位阻滯引起的房室傳導(dǎo)間期延長也能有明顯的改善作用。相對于傳統(tǒng)的心室起搏尤其右心室起搏產(chǎn)生的束支阻滯及房室傳導(dǎo)波延遲，希氏束起搏可通過產(chǎn)生的生理性起搏改善雙心室收縮的不同步性。研究發(fā)現(xiàn)，不管患者術(shù)前是窄QRS波（QRS≤120 ms）還是寬QRS波（QRS＞120 ms），希氏束起搏均能夠明顯改善患者的左心室收縮功能（P＜0.01）[29]。2010年，LUSTGARTEN等[8]證實(shí)，對于基礎(chǔ)寬QRS波患者，希氏束起搏能夠明顯縮短其房室傳導(dǎo)時(shí)間，且其NYHA分級、LVEF、6MWD等心功能指標(biāo)亦得到明顯改善。2011年，DABROWSKI等[30]通過生理性的CRT證實(shí)了希氏束起搏能夠明顯改善充血性心力衰竭患者的心室收縮功能，明顯縮短由完全左束支傳導(dǎo)阻滯導(dǎo)致的寬QRS波，且在隨后的隨訪中發(fā)現(xiàn)上述患者LAD明顯減小，心功能明顯改善。MANOVEL等[31]通過臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)希氏束起搏或希氏束旁起搏（parahisian pacing，PHP）能夠改善患者LVEF及左心功能。本研究結(jié)果顯示，心功能不全患者希氏束起搏術(shù)后QRSd短于術(shù)前，LVEF高于術(shù)前，NYHA分級、BNP低于術(shù)前，LVEDD、LVESD、MR小于術(shù)前，6MWD長于術(shù)前；術(shù)后與術(shù)前LAD比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。提示希氏束起搏能夠明顯提高心功能不全患者左心室射血功能，改善患者活動(dòng)耐量、心臟重構(gòu)，充分說明了希氏束起搏通過優(yōu)化的生理性起搏方式可改善心功能不全患者的心臟傳導(dǎo)功能，由于長期的生理性起搏方式，其對于心室纖維化、心功能受損尤其是因傳導(dǎo)障礙產(chǎn)生左心室重構(gòu)、左心室收縮功能不全的患者獲益更加明顯。

有報(bào)道稱，希氏束區(qū)域起搏可在電激動(dòng)沒有傳到Purkinje纖維之前規(guī)避心室肌細(xì)胞，從而實(shí)現(xiàn)生理性起搏[5]。希氏束相關(guān)起搏（his bundle-related pacing，HBRP）包括直接希氏束起搏（direct his-bundle pacing，DHBP）和PHP，其電極的植入不需經(jīng)過右房室瓣，極大降低了右房室瓣關(guān)閉不全及瓣膜損傷的風(fēng)險(xiǎn)[32-33]。然而，上述研究中并未報(bào)道新發(fā)心律失常的發(fā)生情況，因此，本文無法進(jìn)行希氏束起搏術(shù)前與術(shù)后心律失常發(fā)生率的比較。此外，本文納入的文獻(xiàn)大多為觀察性研究，并沒有隨機(jī)對照試驗(yàn)，可能導(dǎo)致結(jié)果存在偏倚。

雖然希氏束起搏明顯減少了患者再入院率及遠(yuǎn)期病死率，但在手術(shù)過程中仍存在一些問題，如希氏束的精準(zhǔn)定位、起搏方式耗時(shí)長和手術(shù)時(shí)間、暴露射線時(shí)間隨即延長及高起搏閾值導(dǎo)致的電池壽命下降等[34-35]。有報(bào)道稱，可在右心室植入備用電極作為希氏束電極脫落的補(bǔ)救方法[36]。雖然希氏束起搏尚存在上述諸多問題，但其可明顯改善患者心功能，仍有著廣闊的臨床應(yīng)用前景，期待更多、更全面的有關(guān)希氏束起搏的臨床報(bào)道。

綜上所述，希氏束起搏通過模擬生理性起搏方式，恢復(fù)心室間電機(jī)械同步性，縮短房室傳導(dǎo)時(shí)間，通過逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)，明顯改善心功能不全患者的左心室收縮功能，其雖然存有一定的弊端，但仍具有較大的臨床應(yīng)用價(jià)值。

作者貢獻(xiàn)：李明珠、任斐進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)整理、結(jié)果的分析與解釋，撰寫論文；尹德錄進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析；李明珠、任斐、田靜、徐良成、蘇炳新進(jìn)行數(shù)據(jù)收集；李明珠、任斐、田靜進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理；徐良成、蘇炳新進(jìn)行論文的修訂；尹德錄進(jìn)行英文的修訂，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校；李明珠對文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。