李苗，黨曉鳳，薛藝東，劉峰

特魯索綜合征是惡性腫瘤引起動(dòng)靜脈血管內(nèi)血栓形成而導(dǎo)致的一種副腫瘤綜合征，主要表現(xiàn)為惡性腫瘤相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)病變，可反復(fù)發(fā)生腦區(qū)多血管梗死，D-二聚體水平異常升高。研究表明，腦梗死患者腫瘤發(fā)生率較正常人群明顯升高，不明原因型腦卒中患者腫瘤發(fā)生率高達(dá)23.3%[1]。合并惡性腫瘤的腦梗死患者D-二聚體水平異常高，且其多血管梗死的影像學(xué)可能較腫瘤標(biāo)志物更敏感[2]。本研究報(bào)道1例特魯索綜合征并進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，以提高該類患者的臨床診療技術(shù)，便于盡早治療，降低腦梗死復(fù)發(fā)率。

1 病例簡介

患者，男，67歲，干部，因“反應(yīng)遲鈍3年，視物模糊伴左下肢無力3 d”于2019-09-26就診于延安大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科?；颊?年前無明顯誘因出現(xiàn)反應(yīng)遲鈍伴左下肢略有僵硬，行走緩慢，笨拙，無感覺障礙，無視物模糊，曾多次以“腦梗死”就診于延安大學(xué)附屬醫(yī)院并進(jìn)行治療。2017-06-27，患者顱腦磁共振成像（MRI）檢查（本院）示雙側(cè)額頂葉皮質(zhì)下、側(cè)腦室旁、基底核區(qū)、腦橋、左側(cè)小腦半球、右側(cè)枕葉、丘腦多發(fā)缺血變性灶，軟化灶，腦白質(zhì)脫髓鞘及增齡性改變。顱腦磁共振動(dòng)脈造影（MRA）檢查示右側(cè)大腦后動(dòng)脈管腔多發(fā)局限性狹窄；右側(cè)大腦中動(dòng)脈M2段起始段局限性突出，建議進(jìn)一步行CT血管造影檢查以排除動(dòng)脈瘤。2018-08-23，患者顱腦MRI+MRA+磁共振彌散加權(quán)成像（DWI）檢查（本院）示左側(cè)小腦半球、右枕葉多發(fā)軟化灶，建議結(jié)合臨床。雙側(cè)基底核區(qū)、側(cè)腦室周圍、右側(cè)丘腦及腦干多發(fā)腔梗。腦干、雙側(cè)基底核區(qū)、右側(cè)側(cè)腦室周圍及左側(cè)小腦半球多發(fā)含鐵血黃素沉積。右側(cè)大腦后動(dòng)脈顯示纖細(xì)，遠(yuǎn)端顯示不清晰，建議結(jié)合CTA檢查。

3 d前患者突然出現(xiàn)視物模糊并伴左下肢無力，行走向一側(cè)傾斜，休息后無好轉(zhuǎn)，為求進(jìn)一步診治再次就診于延安大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，入院診斷：多發(fā)性腦梗死。入院查體：患者意識(shí)清楚，反應(yīng)遲鈍，查體合作。記憶力減退，計(jì)算力、定向力、理解力、判斷力差，視力減退。右上肢、雙下肢肌張力高，左下肢肌力4級(jí)，雙側(cè)指鼻試驗(yàn)、指指試驗(yàn)、輪替試驗(yàn)不穩(wěn)。右側(cè)巴賓斯基征（+），余神經(jīng)系統(tǒng)查體未見明顯陽性體征。心肺腹查體未見明顯異常。實(shí)驗(yàn)室檢查：尿常規(guī)：尿糖（++）、尿蛋白（+）、尿隱血（++）；凝血指標(biāo)：纖維蛋白降解產(chǎn)物（FDP）為40.45 mg/L、D-二聚體為7.93 mg/L。2019-09-27，患者顱腦MRI檢查示雙側(cè)小腦半球、頂枕葉皮質(zhì)下及右側(cè)腦室旁多發(fā)局限性急性梗死灶，見圖1A～C；左側(cè)小腦半球、腦干及雙側(cè)額頂枕葉皮質(zhì)下多發(fā)微出血灶；右枕葉軟化灶；雙側(cè)基底核區(qū)及側(cè)腦室旁多發(fā)陳舊性腔梗，見圖1B；側(cè)腦室旁及深部的白質(zhì)區(qū)異常信號(hào)，F(xiàn)azekas 1級(jí)；右側(cè)大腦后動(dòng)脈纖細(xì)，遠(yuǎn)端分支稀疏，見圖1D。胸部CT檢查示雙肺肺氣腫，掃描范圍內(nèi)肝內(nèi)多發(fā)稍低密度影，見圖1E。腹部彩色超聲檢查示肝內(nèi)多發(fā)的實(shí)性占位，見圖1F；腹腔實(shí)性占位，考慮來源于胰尾或腹膜后?；颊咦≡浩陂g給予抗血小板、調(diào)脂、控制血壓等對(duì)癥支持治療，待其病情穩(wěn)定后于2019-09-30轉(zhuǎn)入腫瘤科行腹部增強(qiáng)MRI檢查，結(jié)果顯示：胰尾部腫塊，考慮胰腺癌；肝內(nèi)多發(fā)結(jié)節(jié)，考慮轉(zhuǎn)移瘤；脾內(nèi)結(jié)節(jié)，考慮轉(zhuǎn)移瘤；所掃層面右側(cè)腎內(nèi)異常信號(hào)，亦考慮轉(zhuǎn)移，見圖1G～H。膽囊MRI平掃+增強(qiáng)及磁共振膽管造影（MRCP）檢查未見異常。腫瘤標(biāo)志物：鐵蛋白783.9 μg/L、癌胚抗原（CEA） 237.1 μg/L、糖類抗原（CA）19-9 394.5 kU/L、CA72-4 30.51 kU/L。2019-10-08，患者出現(xiàn)左下肢腫脹伴疼痛，行下肢深靜脈超聲檢查示左下肢深靜脈血栓形成，見圖1I，故給予低分子肝素6 000 U皮下注射，1次/12 h。2019-10-10，患者出現(xiàn)活動(dòng)后嗜睡及感覺性失語，行顱腦MRI+DWI檢查示雙側(cè)小腦半球、枕頂葉皮質(zhì)下及腦干多發(fā)局限性急性期梗死；右枕葉軟化灶；雙側(cè)基底核區(qū)及側(cè)腦室旁多發(fā)陳舊性腔梗；側(cè)腦室旁及深部白質(zhì)區(qū)異常信號(hào)，F(xiàn)azekas 3級(jí)，見圖1J。故再次轉(zhuǎn)入延安大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，復(fù)查凝血指標(biāo)：FDP 26.33 mg/L、D-二聚體7.03 mg/L。綜合各輔助檢查及病史給予低分子肝素4 100 U，1次/12 h。1周后復(fù)查FDP為38.16 mg/L、D-二聚體為14.74 mg/L，左下肢深靜脈超聲示左側(cè)股深、腘及脛后靜脈血栓形成，最終診斷為特魯索綜合征，患者家屬放棄治療。2019-10-22，患者出院并于出院當(dāng)晚死亡。

圖1 患者影像學(xué)檢查結(jié)果（高清圖見本文二維碼）Figure 1 Imaging examination results of the patient

2 討論

特魯索綜合征是惡性腫瘤引起動(dòng)靜脈血管內(nèi)血栓形成而導(dǎo)致的一系列臨床綜合征。急性腦梗死是特魯索綜合征的一種早期表現(xiàn)，可伴或不伴有腦梗死常見致病因素，如大動(dòng)脈粥樣硬化、腦小血管病、心源性栓塞等。特魯索綜合征常因軀體隱源性惡性腫瘤所致，尤其是消化系統(tǒng)或肺部腫瘤[2]。有研究發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性腫瘤病變部位多為肺，其次為胰腺、結(jié)腸和直腸、腎臟和前列腺[2]，本例患者為胰腺癌。特魯索綜合征可能有以下幾種潛在的發(fā)病機(jī)制：非腫瘤相關(guān)性機(jī)制，即傳統(tǒng)血管危險(xiǎn)因素；腫瘤相關(guān)性機(jī)制；腫瘤治療相關(guān)性機(jī)制[3]，高凝狀態(tài)是后兩者的主要機(jī)制，尤其是無傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素的隱源性腦卒中。

特魯索綜合征患者顱腦DWI可見多血管區(qū)（雙側(cè)前循環(huán)、雙側(cè)后循環(huán)或同側(cè)前后循環(huán)甚至更多血管區(qū)）多發(fā)性梗死灶[3-5]。研究表明，特魯索綜合征患者存在全身高凝狀態(tài)，D-二聚體水平較高，尤其是合并腫瘤的患者血清D-二聚體水平高于參考范圍的10倍以上[6]，本例患者輔助檢查結(jié)果與之一致。另有研究表明，腫瘤相關(guān)栓塞性疾病患者血清D-二聚體水平較高，其微栓子檢測(cè)陽性，二者呈線性相關(guān)[7]。存在高血壓、糖尿病、血脂異常、吸煙、心房顫動(dòng)、卵圓孔未閉、高同型半胱氨酸血癥等傳統(tǒng)心血管疾病危險(xiǎn)因素的同時(shí)滿足：（1）影像學(xué)檢查符合多血管區(qū)域的多發(fā)性梗死灶；（2）血清D-二聚體水平極高的條件者，需警惕特魯索綜合征的可能[8]。

多發(fā)性栓塞在心源性腦卒中患者中較常見，但此類患者梗死灶常出現(xiàn)在責(zé)任血管分布區(qū)內(nèi)。LEE等[9]研究表明，特魯索綜合征患者血清D-二聚體水平在急性期和亞急性期均明顯升高，而心房顫動(dòng)致腦卒中患者血清D-二聚體水平在急性期升高，亞急性期則下降。因此，通過連續(xù)監(jiān)測(cè)血清D-二聚體水平有助于特魯索綜合征、心房顫動(dòng)致腦卒中的鑒別診斷。另外，D-二聚體水平升高也可見于靜脈栓塞、抗磷脂抗體綜合征、血管炎等，而特魯索綜合征患者D-二聚體水平較血栓性疾病者高，且通過相關(guān)免疫、血管檢查可進(jìn)一步鑒別。

目前，特魯索綜合征首選抗凝治療，同時(shí)進(jìn)行原發(fā)性腫瘤治療，且抗血小板治療是無效的[10]。低分子肝素可緩解腫瘤相關(guān)性卒中患者的高凝狀態(tài)，同時(shí)能治療靜脈血栓性疾病，因此低分子肝素作為腫瘤相關(guān)栓塞性疾病的初始及長期治療藥物，維生素K拮抗劑如華法林是治療腫瘤相關(guān)栓塞性疾病的替代方案，但華法林療效不佳、疾病復(fù)發(fā)率高，因此臨床應(yīng)用受限[11]。研究表明，抗腫瘤治療也會(huì)增加靜脈血栓性疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[12]。因此，如癌細(xì)胞經(jīng)低分子肝素抗凝治療3～6個(gè)月后仍活躍，應(yīng)繼續(xù)抗凝治療。目前尚無特魯索綜合征的大樣本量研究，且關(guān)于應(yīng)用新型口服抗凝藥治療尚無臨床指南建議。在已發(fā)布的《臨床實(shí)用指南》對(duì)腫瘤相關(guān)栓塞性疾病患者給予了依托沙班Ⅰ級(jí)推薦和利伐沙班2A級(jí)推薦[13]。國際血栓形成和止血協(xié)會(huì)發(fā)布的指南建議使用新型口服抗凝藥治療腫瘤相關(guān)栓塞性疾病[14]。迄今為止報(bào)道的臨床試驗(yàn)存在局限性，且腫瘤患者易并發(fā)出血，腫瘤相關(guān)性腦梗死患者出現(xiàn)嚴(yán)重出血的風(fēng)險(xiǎn)較高[13]。因此，對(duì)于腫瘤相關(guān)栓塞性疾病應(yīng)進(jìn)行個(gè)體化治療。FRANCO-MORENO等[12]研究表明，對(duì)于低出血風(fēng)險(xiǎn)，無胃腸道和泌尿道惡性腫瘤，無活動(dòng)性十二指腸潰瘍、胃炎、食管炎、血管增生或結(jié)腸炎等，且無藥物相互作用的患者，新型口服抗凝藥可替代低分子肝素治療腫瘤相關(guān)栓塞性疾病；而對(duì)于高出血風(fēng)險(xiǎn)、慢性腎臟病、晚期肝病、接受惡性腫瘤治療及使用藥代動(dòng)力學(xué)不清楚/未知的抗癌藥物者，不推薦使用新型口服抗凝藥治療。未來的臨床實(shí)驗(yàn)將進(jìn)一步確認(rèn)新型口服抗凝藥對(duì)于腫瘤相關(guān)栓塞性疾病治療的安全性與有效性。

急性腦梗死是特魯索綜合征患者的首發(fā)表現(xiàn)，易反復(fù)發(fā)作，且多數(shù)患者在腦血管疾病發(fā)病1年內(nèi)發(fā)現(xiàn)腫瘤[15]。因此，部分患者發(fā)現(xiàn)腫瘤時(shí)已出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，錯(cuò)過了最佳治療時(shí)機(jī)，致使多數(shù)患者及其家屬選擇放棄治療或姑息治療。本例患者是在發(fā)病2年后診斷出晚期惡性腫瘤。有研究表明，嚴(yán)重神經(jīng)功能缺損患者的活動(dòng)、飲食等生活能力下降[15]，腦梗死的部分治療與抗腫瘤治療矛盾。ITO等[8]認(rèn)為，D-二聚體水平對(duì)于識(shí)別腫瘤相關(guān)性腦卒中及判斷預(yù)后具有一定作用，即D-二聚體水平越高表明患者預(yù)后越差。LEE等[16]研究表明，腫瘤相關(guān)性腦卒中患者經(jīng)抗凝治療后血清D-二聚體水平降低，患者預(yù)后較好。CUTTING等[17]研究表明，盡管進(jìn)行了急性腦梗死治療，約50%的腫瘤相關(guān)性腦卒中患者在3個(gè)月內(nèi)死亡，且50%的幸存者預(yù)后較差。NAVI等[18]回顧性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，盡管腫瘤（活動(dòng)性腫瘤）相關(guān)性腦卒中患者中位生存期僅為84 d，但其復(fù)發(fā)性血栓栓塞事件發(fā)生率較高，而復(fù)發(fā)性血栓栓塞可能使死亡風(fēng)險(xiǎn)增加約2倍。本例患者給予低分子肝素抗凝治療，但在腫瘤確診前僅采用抗血小板治療，待其確診后已出現(xiàn)多臟器轉(zhuǎn)移瘤，逐漸發(fā)生下肢深靜脈血栓形成，即開始啟動(dòng)抗凝治療，隨即復(fù)發(fā)腦梗死，加重了患者神經(jīng)功能缺損癥狀，遂患者再次轉(zhuǎn)入神經(jīng)內(nèi)科，給予較前稍低劑量的低分子肝素繼續(xù)抗凝治療。2周后復(fù)查血清D-二聚體水平較前升高，分析原因可能與腫瘤惡化、減少了抗凝藥物劑量有關(guān)，但其具體機(jī)制還需進(jìn)一步研究證明。

3 小結(jié)

本例特魯索綜合征患者反復(fù)出現(xiàn)腦梗死，主要因早期忽略了腫瘤因素，故導(dǎo)致臨床診斷延遲，由于特魯索綜合征患者腦區(qū)多血管梗死、出血風(fēng)險(xiǎn)均較高，因此關(guān)于抗凝治療還需大量的數(shù)據(jù)進(jìn)行研究。

作者貢獻(xiàn)：李苗進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，文獻(xiàn)/資料的收集與整理，并負(fù)責(zé)撰寫論文；薛藝東、劉峰進(jìn)行文章的可行性分析；李苗、黨曉鳳、薛藝東、劉峰對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理；李苗、黨曉鳳負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。