祁衛(wèi)衛(wèi) 楊寧 梁麗娜 路娟 秦鈺 夏紅 韓艷珺

傳染性單核細(xì)胞增多癥是一種常見(jiàn)的兒童原發(fā)性EB病毒感染性疾病，是一種良性自限性疾病，多數(shù)預(yù)后良好。本病發(fā)病高峰年齡為4～6歲，發(fā)熱、咽峽炎和頸淋巴結(jié)腫大是其常見(jiàn)的典型臨床“三聯(lián)征”[1]。但目前尚無(wú)該疾病的特效治療方法，一般采用抗病毒等對(duì)癥治療。更昔洛韋是一種核苷類抗病毒藥物，是當(dāng)前常用于治療該疾病的方法[2]。研究發(fā)現(xiàn)，該疾病的發(fā)生發(fā)展與機(jī)體細(xì)胞免疫和體液免疫功能失調(diào)密切相關(guān)[3]。重組人干擾素α1b具有廣譜抗病毒和免疫調(diào)節(jié)作用，安全性高[4]。對(duì)此，本研究選取2019年1月-2020年6月邢臺(tái)市人民醫(yī)院收治的傳染性單核細(xì)胞增多癥患兒80例，經(jīng)過(guò)分組后實(shí)施對(duì)比研究，旨在分析并探究重組人干擾素α1b治療兒童傳染性單核細(xì)胞增多癥的效果及其對(duì)免疫功能的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年1月-2020年6月本院收治的兒童傳染性單核細(xì)胞增多癥患兒80例。納入標(biāo)準(zhǔn)：均經(jīng)過(guò)臨床診斷為兒童傳染性單核細(xì)胞增多癥，且處于急性期；年齡＜14歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并心包炎、腦膜炎、脾破裂等嚴(yán)重并發(fā)癥；入院前有抗病毒、免疫調(diào)節(jié)劑等相關(guān)藥物治療史；對(duì)重組人干擾素α1b等本研究涉及藥物中任何成分過(guò)敏；確診為巨細(xì)胞病毒、弓形蟲(chóng)、人免疫缺陷病毒等其他因素所致的類傳染性單核細(xì)胞增多癥。按照隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對(duì)照組與研究組，各40例。研究組男22例，女18例；平均年齡（6.05±2.17）歲；發(fā)病至入院時(shí)間（4.02±1.34）d；血清EBVDNA水平（6.35±2.89）×104copies/L。對(duì)照組男21例，女19例；平均年齡（6.13±2.62）歲；發(fā)病至入院時(shí)間（4.17±1.98）d；血清EBV-DNA水平（6.45±2.51）×104copies/L。兩組基線資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），有可比性。此次研究經(jīng)過(guò)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患兒及家屬對(duì)此次研究知情并自愿參與。

1.2 方法

兩組患兒均需要基礎(chǔ)治療包括充分臥床休息、防治脾破裂、營(yíng)養(yǎng)支持治療及相關(guān)的對(duì)癥處理，例如心肌酶譜異常者加用心肌營(yíng)養(yǎng)藥治療、退熱、鎮(zhèn)靜和對(duì)高熱患兒酌情補(bǔ)液等。在此基礎(chǔ)上，對(duì)照組使用注射用更昔洛韋靜脈滴注治療：每次將5 mg/kg注射用更昔洛韋（湖北科益藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 H20030419，規(guī)格：0.15 g/支）加入 100 ml等滲生理鹽水中充分稀釋后給藥，持續(xù)滴注＞1 h/次，2 次 /d（每次間隔 12 h），療程 7 d。研究組采取注射用重組人干擾素α1b霧化吸入治療：每次將2 μg/kg注射用重組人干擾素α1b（深圳科興藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S10960058，規(guī)格：10 μg/支）加入2 ml等滲生理鹽水中均勻混合，氧氣驅(qū)動(dòng)霧化吸入，治療時(shí)間 15 min/次，2次 /d，療程 7 d。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

（1）治療效果：對(duì)比兩組治療效果，其中治療效果分為3個(gè)級(jí)別，顯效：治療3 d內(nèi)體溫開(kāi)始下降，5 d內(nèi)降至正常（腋溫≤37.2 ℃），咽峽炎好轉(zhuǎn)，肝、脾、淺表淋巴結(jié)縮小，外周血異型淋巴細(xì)胞比例＜0.10，一般情況好；有效：治療5 d內(nèi)體溫開(kāi)始下降，7 d內(nèi)降至正常，咽峽炎好轉(zhuǎn)，淺表淋巴結(jié)縮小，外周血異型淋巴細(xì)胞比例下降，一般情況好轉(zhuǎn)；無(wú)效：未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)?？傆行?顯效+有效。（2）不良反應(yīng)：比較兩組不良反應(yīng)，包括中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、腎損傷及惡心。（3）臨床相關(guān)時(shí)間：包括體溫下降至37.2 ℃及以下時(shí)間、咽峽炎好轉(zhuǎn)時(shí)間、淋巴結(jié)縮小時(shí)間、白細(xì)胞計(jì)數(shù)復(fù)常時(shí)間、CK-MB復(fù)常時(shí)間、住院時(shí)間。（4）Foxp3信使核糖核酸（Foxp3 mRNA）：檢測(cè)兩組治療前后外周血單個(gè)核細(xì)胞（PBMC）中Foxp3 mRNA表達(dá)水平。（5）體液免疫與外周血T淋巴細(xì)胞亞群：使用美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特公司的生化分析儀（型號(hào)DXC600）及其配套試劑盒（免疫比濁法）檢測(cè)兩組治療前后血清IgA、IgG含量；使用美國(guó)BD公司產(chǎn)的BD Accuri C6型流式細(xì)胞儀及配套試劑（直接免疫熒光法）檢測(cè)兩組治療前后外周血T淋巴細(xì)胞亞群（CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+）水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 兩組治療效果與不良反應(yīng)對(duì)比

與對(duì)照組相比，研究組總有效率更高，不良反應(yīng)發(fā)生率更低（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組治療效果與不良反應(yīng)對(duì)比[例（%）]

表1 （續(xù)）

2.2 兩組臨床相關(guān)時(shí)間對(duì)比

研究組體溫下降至37.2 ℃及以下時(shí)間、咽峽炎好轉(zhuǎn)時(shí)間、白細(xì)胞計(jì)數(shù)復(fù)常時(shí)間、CK-MB復(fù)常時(shí)間、住院時(shí)間均顯著優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05），兩組淋巴結(jié)縮小時(shí)間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表 2。

表2 兩組臨床相關(guān)時(shí)間對(duì)比[d，（±s）]

表2 兩組臨床相關(guān)時(shí)間對(duì)比[d，（±s）]

研究組（n=40） 5.88±1.57 4.04±1.38 5.82±1.74 7.19±2.05 9.32±2.91 11.14±2.90對(duì)照組（n=40） 6.92±1.73 4.93±1.67 6.43±2.05 8.86±1.83 10.84±2.68 12.97±2.58 t值 2.815 2.598 1.435 3.844 2.430 2.982 P 值 ＜0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05組別 體溫下降至37.2 ℃及以下時(shí)間咽峽炎好轉(zhuǎn)時(shí)間淋巴結(jié)縮小時(shí)間白細(xì)胞計(jì)數(shù)復(fù)常時(shí)間CK-MB復(fù)常時(shí)間 住院時(shí)間

2.3 兩組Foxp3 mRNA、體液免疫與外周血T淋巴細(xì)胞對(duì)比

兩組治療前 Foxp3 mRNA、IgA、IgG、CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組CD3+、CD8+水平較治療前均顯著下降，F(xiàn)oxp3 mRNA、IgA、IgG和CD4+、CD4+/CD8+水平均顯著高于治療前，研究組 Foxp3 mRNA、IgA、IgG 和 CD4+、CD4+/CD8+水平均高于對(duì)照組，CD3+、CD8+水平均低于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表 3。

表3 兩組Foxp3 mRNA、體液免疫與外周血T淋巴細(xì)胞亞群對(duì)比（±s）

表3 兩組Foxp3 mRNA、體液免疫與外周血T淋巴細(xì)胞亞群對(duì)比（±s）

*與本組治療前相比，P＜0.05；#與對(duì)照組治療后相比，P＜0.05。

組別 時(shí)間 Foxp3 mRNA IgA（g/L） IgG（g/L） CD3+（%） CD4+（%） CD8+（%） CD4+/CD8+研究組（n=40） 治療前 2.55±0.72 0.86±0.21 8.41±2.16 79.08±7.58 15.97±5.18 60.94±8.22 0.26±0.12治療后 3.80±0.91*# 1.19±0.16*# 11.13±1.77*# 66.77±4.53*# 32.52±5.89*# 39.25±5.18*# 0.85±0.15*#對(duì)照組（n=40） 治療前 2.48±0.68 0.88±0.25 8.52±2.20 78.85±7.43 16.09±5.13 61.06±7.69 0.27±0.11治療后 3.31±1.14* 1.07±0.20* 10.21±1.94* 69.62±5.11* 29.08±6.15* 43.84±6.27* 0.72±0.20*

3 討論

傳染性單核細(xì)胞增多癥是一種常見(jiàn)的兒童EB病毒（EBV）感染性相關(guān)疾病，目前多采用抗病毒治療、免疫調(diào)節(jié)等對(duì)癥治療[5-8]。更昔洛韋作為臨床常見(jiàn)的抗EB病毒藥物之一，主要是通過(guò)抑制EBV多聚酶活性，終止EBV DNA鏈的延伸，而產(chǎn)生抗EBV效應(yīng)[9]。有研究指出，更昔洛韋對(duì)于部分傳染性單核細(xì)胞增多癥患兒的治療效果欠佳，一方面是此類型患兒不產(chǎn)生特異性的胸腺嘧啶激酶（更昔洛韋抗病毒的作用靶點(diǎn)），另一方面，可能與B淋巴細(xì)胞內(nèi)潛伏的EBV在復(fù)制時(shí)無(wú)需DNA多聚酶有關(guān)[10-12]。而且在兒科人群中使用更昔洛韋時(shí)，應(yīng)特別注意其潛在的長(zhǎng)期生殖毒性和致癌性[13]。

重組人干擾素α1b是一種生物治療制劑，廣泛應(yīng)用于治療各種惡性腫瘤和病毒性傳染病，特別是在兒童抗病毒領(lǐng)域[14]。近年來(lái)該藥物作為廣譜抗病毒藥物及免疫調(diào)節(jié)劑之一被用于兒童傳染性單核細(xì)胞增多癥的治療。其主要是發(fā)揮阻斷EBV復(fù)制和增強(qiáng)免疫功能的作用，最終達(dá)到緩解患兒癥狀，控制疾病進(jìn)展的目的[15]。目前重組人干擾素α1b主要通過(guò)肌肉注射和霧化吸入治療兒童傳染性單核細(xì)胞增多癥，其中霧化吸入治療的方式在提高效果與患兒依從性方面具有著積極的意義，且安全性好[12]。本研究結(jié)果顯示：與對(duì)照組相比，研究組的總有效率更高，不良反應(yīng)發(fā)生率更低（P＜0.05）。研究組體溫下降至37.2 ℃及以下時(shí)間、咽峽炎好轉(zhuǎn)時(shí)間、白細(xì)胞計(jì)數(shù)復(fù)常時(shí)間、CK-MB復(fù)常時(shí)間、住院時(shí)間均顯著優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05），兩組淋巴結(jié)縮小時(shí)間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。提示，經(jīng)過(guò)重組人干擾素α1b霧化吸入治療的總體效果優(yōu)于更昔洛韋靜脈滴注治療，且安全性更高。

有研究表明，傳染性單核細(xì)胞增多癥患兒存在細(xì)胞免疫與外周血T淋巴細(xì)胞亞群指標(biāo)異常，其中CD3+水平反映外周血T淋巴細(xì)胞的總數(shù)，CD4+水平越低則細(xì)胞免疫應(yīng)答越弱，CD8+水平異常升高提示機(jī)體細(xì)胞免疫功能受到抑制，CD4+/CD8+比值的降低反映了細(xì)胞免疫功能的下降[8，11]。另外CD8+T淋巴細(xì)胞的殺傷功能亦可因Foxp3 mRNA表達(dá)下調(diào)而增強(qiáng)。王宏立等[15]指出，EBV感染最先受累的靶細(xì)胞是B淋巴細(xì)胞，而在人體病毒防御體系作用下，大量被EBV感染的B細(xì)胞被CD8+細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞殺滅，同時(shí)CD8+抑制性T淋巴細(xì)胞還可抑制B淋巴細(xì)胞分泌IgA、IgG等抗體，從而使患兒呈現(xiàn)出繼發(fā)性體液免疫功能低下。本研究結(jié)果顯示：兩組治療前 Foxp3 mRNA、IgA、IgG、CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組CD3+、CD8+水平較治療前均顯著下降，F(xiàn)oxp3 mRNA、IgA、IgG和CD4+、CD4+/CD8+水平均顯著高于治療前，研究組 Foxp3 mRNA、IgA、IgG 和 CD4+、CD4+/CD8+水平均高于對(duì)照組，CD3+、CD8+水平均低于對(duì)照組（P＜0.05）。提示，經(jīng)過(guò)重組人干擾素α1b霧化吸入治療，患兒的體液免疫與外周血T淋巴細(xì)胞亞群指標(biāo)有了較為明顯的改善，筆者分析證實(shí)由于患兒免疫功能的改善，導(dǎo)致患者的治療效果有所提升。

綜上所述，重組人干擾素α1b治療兒童傳染性單核細(xì)胞增多癥的效果較好，可有效縮短患兒臨床異常指標(biāo)恢復(fù)正常的時(shí)間，改善其Foxp3 mRNA、體液免疫與外周血T淋巴細(xì)胞亞群指標(biāo)，且安全性更高，具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值。