張峻 王超 程莉莎

結(jié)直腸息肉需行結(jié)腸鏡進(jìn)行早期診斷及治療，但準(zhǔn)備過程煩瑣、穿孔風(fēng)險等諸多因素限制了結(jié)腸鏡檢查作為大規(guī)模篩查的首要手段[1-2]。近年國內(nèi)外研究表明非酒精性脂肪性肝?。╪onalcoholic fatty liver disease，NAFLD）與結(jié)直腸息肉的風(fēng)險增加有關(guān)，是結(jié)直腸息肉的獨立風(fēng)險因素[3]；肝功能剪切波量化超聲診斷儀（FibroScan）是一種新型肝臟脂肪含量及硬度無創(chuàng)檢測的設(shè)備，其通過瞬時彈性成像模型可檢測受控衰減參數(shù)（controlled attenuation parameter，CAP） 及 肝 臟 硬 度（liver stiffness measurement，LSM），CAP可良好反映肝臟脂肪變性程度，國內(nèi)外已將其作為非酒精性脂肪性肝病的重要診斷手段[4-7]。迄今為止國內(nèi)外尚無CAP與結(jié)直腸息肉發(fā)生及復(fù)發(fā)風(fēng)險關(guān)系的研究，因此本研究擬通過FibroScan實時、定量、無創(chuàng)地測量肝臟脂肪變定量及肝臟硬度，探索其與結(jié)直腸息肉發(fā)生及復(fù)發(fā)風(fēng)險的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年7月-2020年9月復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院廈門醫(yī)院消化科病房經(jīng)結(jié)腸鏡確診的結(jié)直腸息肉患者、同期行結(jié)腸鏡檢查的無息肉成年患者（排便異常及腹部不適要求體檢結(jié)腸鏡者）共224例，進(jìn)行回顧性分析。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）大于18周歲；（2）同意行結(jié)腸鏡檢查；（3）腸道準(zhǔn)備佳；（4）同時接受FibroScan檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）大量飲酒（女性每日平均 ＞20 g酒精，男性每日平均＞30 g）；（2）同時存在病毒性肝炎、自身免疫性肝病、血色病、Wilson病、α1-抗胰蛋白酶缺乏等其他肝臟疾??；（3）肝臟惡性腫瘤；（4）腸道準(zhǔn)備不充分影響觀察或腸鏡檢查未至回盲部；（5）炎癥性腸病、家族性息肉病、腸道腫瘤等腸道疾病。

1.2 FibroScan肝臟受控衰減參數(shù)和肝臟硬度檢測

使用Echosens公司生產(chǎn)的肝功能剪切波量化超聲診斷儀（FibroScan PRO超聲診斷儀）M探頭或XL探頭。所有受試者均由兩名具有FibroScan操作資質(zhì)的醫(yī)師進(jìn)行檢測，檢測方法嚴(yán)格遵循FibroScan操作手冊進(jìn)行，在正確部位經(jīng)10次有效測量所得受試者CAP及LSM中位值。根據(jù)指南進(jìn)行CAP分級，肝臟脂肪變程度可分為四期（stage，S），S1、S2、S3、S4 分別對應(yīng) CAP＜238 dB/m（脂肪變＜11%），CAP 238～258 dB/m（ 脂 肪 變 11%～33%），CAP 259～291 dB/m（ 脂 肪 變 34%～66%），CAP≥292 dB/m（脂肪變≥67%）；肝臟硬度LSM值分為 5 期，LSM＜7.3 kPa（Fibrosis， F，F(xiàn)0～F1），LSM 7.3～9.6 kPa（F2），LSM 9.7～12.3 kPa（F2～F3），LSM 12.4～17.4 kPa（F3～F4），LSM≥17.5 kPa（F4）。

1.3 結(jié)腸鏡檢查

所有受試者腸鏡前均使用聚乙二醇電解質(zhì)溶液進(jìn)行腸道準(zhǔn)備，由經(jīng)驗豐富的內(nèi)鏡醫(yī)生進(jìn)行結(jié)腸鏡檢查，所有腸鏡檢查均需進(jìn)鏡至回盲部，并詳細(xì)對息肉的分布、形態(tài)、數(shù)量進(jìn)行描述記錄，同時行內(nèi)鏡下活檢或切除并送病理檢查。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

本研究數(shù)據(jù)采用IBM SPSS 22.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行分析和處理，符合正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示，采用t檢驗，兩組樣本采用獨立樣本t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析，進(jìn)一步兩兩比較采用LSD-t檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗，P＜0.05（雙尾）為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。使用GraphPad Prism 7軟件制作相應(yīng)的統(tǒng)計圖。

2 結(jié)果

2.1 入組病例臨床基線特征

入組病例分為息肉組（156例）和無息肉組（68例），兩組性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、ALT、AST、肝臟硬度分期、吸煙與否、有無高血壓、高脂血癥、糖尿病因素比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），兩組脂肪變程度比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。息肉組息肉部位：結(jié)腸88例，直腸68例；息肉類型：腺瘤樣息肉67例，增生性息肉89例。

表1 入組病例臨床基線特征

表1 （續(xù)）

2.2 兩組CAP、LSM比較

與無息肉組相比，息肉組CAP水平明顯更高（P＜0.05），兩組LSM比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表 2。

表2 兩組CAP、LSM比較（±s）

表2 兩組CAP、LSM比較（±s）

組別 CAP（dB/m） LSM（kPa）息肉組（n=156） 252.00±3.63 7.38±0.51無息肉組（n=68） 213.70±6.61 7.34±0.25 t值 44.919 0.787 P 值 ＜0.000 1 0.432 0

2.3 息肉組不同臨床特征患者CAP比較

腺瘤性息肉患者CAP較增生性息肉更高，息肉個數(shù)＞3個患者CAP高于息肉個數(shù)≤3個患者（P＜0.05）；不同息肉部位患者CAP比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

表3 息肉組不同臨床特征患者CAP比較[dB/m，（±s）]

表3 息肉組不同臨床特征患者CAP比較[dB/m，（±s）]

臨床特征 CAP t值 P值息肉病理 腺瘤樣息肉（n=67） 262.30±4.24 23.364 ＜0.000 1增生性息肉（n=89） 244.30±5.38息肉個數(shù) ≤3個（n=113） 247.50±4.07 -13.760 ＜0.001＞3 個（n=43） 264.00±7.47息肉部位 結(jié)腸（n=88） 253.30±4.24 1.773 0.079 0直腸（n=68） 251.73±6.28

2.4 CAP、LSM值對結(jié)直腸息肉的預(yù)測價值

分別依據(jù)脂肪變及纖維化指數(shù)建立受試者工作 特 征 曲 線（receiver operating characteristic curve，ROC），CAP的曲線下面積為0.714（95%置信區(qū)間：0.635，0.794），最佳截斷值為 211.5 dB/m，敏感度為0.788，特異度為0.603，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.000），見圖1a；LSM的曲線下面積為0.570，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.062），見圖1b。

圖1 CAP、LSM對結(jié)直腸息肉的預(yù)測價值

2.5 息肉組復(fù)發(fā)與未復(fù)發(fā)者CAP值情況

在156例確診結(jié)直腸息肉的患者中，結(jié)直腸息肉切除術(shù)后隨訪1年發(fā)現(xiàn)21例復(fù)發(fā)息肉，息肉復(fù)發(fā)者基線 CAP 高于未復(fù)發(fā)者 [（272.00±10.38） dB/m vs （248.90±3.82） dB/m，P=0.03]，見圖2a。進(jìn)一步配對比較發(fā)現(xiàn)，結(jié)直腸息肉切除術(shù)后息肉復(fù)發(fā)時，其 CAP 高 于 基 線 水 平 [（272.00±10.38） dB/m vs（289.00±10.74） dB/m，P=0.048]，見圖 2b。

圖2 息肉組復(fù)發(fā)與未復(fù)發(fā)者CAP值情況

3 討論

結(jié)直腸息肉是指從結(jié)直腸黏膜表面突出到腸腔的息肉狀病變，其中腺瘤及鋸齒狀息肉可進(jìn)展為結(jié)直腸癌，早期識別并切除結(jié)直腸息肉可以極大程度降低結(jié)直腸癌的發(fā)生風(fēng)險[1]。結(jié)腸鏡檢查是發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸息肉最直接最敏感的檢查方法，但結(jié)腸鏡檢查前準(zhǔn)備過程煩瑣、易引起不適體驗、高齡人群結(jié)腸鏡檢查存在一定穿孔風(fēng)險等多因素限制了其作為大規(guī)模篩查的首要手段，因此國內(nèi)推薦個體首次篩查進(jìn)行高危因素問卷調(diào)查和糞隱血試驗后再行結(jié)腸鏡檢查[2]。然而目前使用的問卷調(diào)查及相關(guān)檢查仍不完善，需要進(jìn)一步補充更多可預(yù)測結(jié)直腸息肉發(fā)生的經(jīng)濟(jì)、方便且無創(chuàng)傷的檢查。

近年來國內(nèi)外多項研究表明NAFLD增加了結(jié)直腸息肉的發(fā)生風(fēng)險，并且NAFLD的慢性炎癥狀態(tài)可能會促進(jìn)結(jié)直腸息肉的發(fā)展并進(jìn)展為結(jié)直腸癌。Lee等[8]進(jìn)行了一項納入44 220名患者的橫斷面研究，通過對經(jīng)結(jié)腸鏡確診的結(jié)腸息肉患者使用腹部超聲檢測脂肪肝，結(jié)果發(fā)現(xiàn)脂肪肝的嚴(yán)重程度與結(jié)直腸息肉發(fā)生風(fēng)險呈正相關(guān)。Blackett等[4]發(fā)現(xiàn)與匹配的對照組相比，經(jīng)肝臟組織活檢證實的NAFLD患者在結(jié)腸鏡檢查中的腺瘤性息肉患病率顯著更高，且不受糖尿病、肥胖和高脂血癥的發(fā)生率的影響，NAFLD是結(jié)直腸息肉的獨立風(fēng)險因素。Chen等[9]一項納入3 686名結(jié)腸息肉患者也同樣證實NAFLD增加男性結(jié)直腸腺瘤及增生性息肉的發(fā)病率。2020年一項對結(jié)直腸息肉與NAFLD關(guān)系的meta分析再次有效證實了NAFLD增加結(jié)直腸息肉的發(fā)病風(fēng)險[10]。

肝臟組織活檢是NAFLD的金標(biāo)準(zhǔn)，但由于肝穿刺是一種有創(chuàng)性的操作，易出現(xiàn)出血等并發(fā)癥，且肝活檢標(biāo)本僅占肝臟體積的五萬分之一，不能完全反映肝臟全部情況，此外，通過肝活檢反復(fù)評估疾病進(jìn)展也是不現(xiàn)實的，故臨床較難大規(guī)模開展肝臟穿刺活檢[11]，因此臨床中常使用如腹部超聲、磁共振成像等手段進(jìn)行脂肪肝的診斷。腹部超聲目前是診斷NAFLD的一線檢查方法，通常表現(xiàn)為肝回聲結(jié)構(gòu)明亮、超聲信號衰減深、血管鈍變等征象。然而腹部超聲非常依賴于操作醫(yī)師的技術(shù)和經(jīng)驗，同時其對輕度脂肪變性不敏感，通常在肝臟脂肪變性達(dá)到30%以上才可檢測出，且無法對脂肪浸潤進(jìn)行數(shù)值化評估，同時對于NAFLD所致肝臟纖維化評估效能不佳，也無法對肝臟纖維化進(jìn)行數(shù)值化評估。磁共振質(zhì)子密度脂肪分?jǐn)?shù)和磁共振彈性成像雖然可良好評估NAFLD的脂肪浸潤程度及硬化程度，但由于磁共振存在檢查費用昂貴、檢查時間長等多種缺點同樣無法大規(guī)模應(yīng)用于臨床篩查[12]。而FibroScan是一種無創(chuàng)、快速、準(zhǔn)確檢查肝纖維化及肝脂肪定量檢測的設(shè)備，其通過瞬時彈性成像模型可檢測LSM及CAP。Eddowes等[3]通過與肝活檢作為金標(biāo)準(zhǔn)比較發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)ibroScan的CAP和LSM在評估NAFLD中具有一定的準(zhǔn)確性，曲線下面積范圍為0.70至0.89。鑒于NAFLD是結(jié)直腸息肉獨立危險因素，而FibroScan是一種實時、定量、無創(chuàng)、易廣泛開展的項目，那么可否通過LSM和CAP來量化結(jié)直腸息肉發(fā)生與復(fù)發(fā)風(fēng)險呢？

本研究通過橫斷面及縱向研究隊列分析發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)ibroScan CAP高者其結(jié)直腸息肉發(fā)生率高，ROC曲線下面積為0.714。此外基線CAP水平高者，如脂肪變程度持續(xù)升高，其1年內(nèi)復(fù)發(fā)風(fēng)險也高。與無息肉組相比，息肉組CAP水平明顯更高（P＜0.05），兩組肝臟硬度LSM值比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），可能和疾病本身相關(guān)，如更高的脂肪變程度及炎癥浸潤，可引起纖維化。因此，F(xiàn)ibroScan的開展可能成為結(jié)腸鏡檢查前除高危因素問卷調(diào)查和糞隱血試驗外的另一篩查工具，并且可以成為復(fù)查結(jié)腸鏡檢查時間選擇的重要參考因素。但本研究也存在一定的局限性，首先，樣本數(shù)仍較小，在建立ROC曲線時可能影響其效能；其次，結(jié)直腸息肉的復(fù)發(fā)不一定在1年內(nèi)顯現(xiàn)，由于病例數(shù)及隨訪時間的限制，其復(fù)發(fā)預(yù)測價值有可能被低估。未來研究中，可以通過連續(xù)每年監(jiān)測FibroScan，延長隨訪時間至5年探索其進(jìn)一步的價值。最后，本研究未進(jìn)行藥物干預(yù)，若降脂治療改善其脂肪變程度后，結(jié)直腸息肉的發(fā)生與復(fù)發(fā)率是否隨之減少？這需要未來進(jìn)一步的探索，從而進(jìn)一步指導(dǎo)臨床治療。

綜上，通過FibroScan，可實時、定量、無創(chuàng)監(jiān)測脂肪變程度，從而預(yù)測結(jié)直腸息肉發(fā)生及復(fù)發(fā)風(fēng)險。