王郁薇 蒙龍 劉簫

摘 要 目的：利用美國(guó)FDA不良事件報(bào)告系統(tǒng)（FAERS）數(shù)據(jù)庫(kù)挖掘注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）的藥品不良反應(yīng)信號(hào)，為其臨床安全合理用藥提供參考。方法：采用報(bào)告比值比（ROR）法對(duì)美國(guó)FDA公共數(shù)據(jù)開放項(xiàng)目（Open-FDA）數(shù)據(jù)庫(kù)中于2004年1月1日-2019年12月31日上報(bào)的的注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）的不良事件進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，分析不良事件涉及的人口學(xué)特征、不良反應(yīng)構(gòu)成和信號(hào)。結(jié)果：注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）的不良事件報(bào)告數(shù)分別為1 659 例，其中女性（1 169例，占70.5%）多于男性（345例，占20.8%）;年齡主要在45～64歲（519例，占31.3%）。該藥的不良反應(yīng)信號(hào)主要集中在神經(jīng)系統(tǒng)、血液及淋巴系統(tǒng)、胃腸系統(tǒng)、肝膽系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、胸及縱隔系統(tǒng)和全身性不良反應(yīng)。分析發(fā)現(xiàn)了藥品說(shuō)明書未記載的陽(yáng)性不良反應(yīng)信號(hào)20 個(gè)，包括白細(xì)胞減少、淋巴細(xì)胞減少、黃斑水腫、腹痛、吞咽困難、寒戰(zhàn)、黃疸、肝衰竭、肝硬化、尿路感染、膿性分泌物、射血分?jǐn)?shù)降低、低鈣血癥、低鉀血癥、低鈉血癥、骨痛、面癱、精神狀態(tài)變化、鼻出血、肺不張等，其中淋巴細(xì)胞減少、黃斑水腫、精神狀態(tài)改變并未記錄在該藥的藥品說(shuō)明書中，其他則為藥品說(shuō)明書中已記錄的不良反應(yīng)的具體表現(xiàn)。結(jié)論：臨床應(yīng)用注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）時(shí)，除藥品說(shuō)明書中已提到的不良反應(yīng)外，還應(yīng)密切關(guān)注其神經(jīng)毒性、淋巴細(xì)胞變化并定期進(jìn)行眼部與精神狀態(tài)監(jiān)測(cè)，以避免因不良反應(yīng)導(dǎo)致的停藥或造成患者器官損害。

關(guān)鍵詞 注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）;美國(guó) FDA 不良事件報(bào)告系統(tǒng);不良事件;藥品不良反應(yīng);信號(hào)挖掘

中圖分類號(hào) R979.1 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2021）03-0328-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2021.03.13

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To utilize ADR signal of Paclitaxel for injection （albumin-bound type） by using FDA adverse event reporting system （FAERS）， and to provide reference for rational use of drugs in the clinic. METHODS： The reporting odds ratio （ROR） method was used for data mining of adverse events （AEs） related to Paclitaxel for injection （albumin-bound type） reported by FDA public data program （Open-FDA） during Jan. 1st， 2004-Dec. 31th， 2019. The demographic characteristics， constituents and signals of ADR were analyzed. RESULTS： A total of 1 659 AEs were identified for Paclitaxel for injection （albumin-bound type）. The female （1 169 cases， 70.5%） was more than the male （345 cases， 20.8%）. The age was mainly 45-64 years old（519 cases， 31.3%）. ADR signal mainly involved nerve system， blood and lymphatic system， gastrointestinal system， hepatobiliary system， respiratory system， thoracic and mediastinal system and general ADR. Twenty positive ADR signals which were not recorded in the drug instructions were found in the study， mainly including leucopenia， lymphopenia， macular edema， abdominal pain， dysphagia， shivering， jaundice， liver failure， cirrhosis， urinary tract infection， purulent secretion， decreased ejection fraction， hypocalcemia， hypokalemia， hyponatremia， bone pain， facial paralysis， mental state change， epistaxis， atelectasis. Among them， lymphopenia， macular edema and mental state changes were not recorded in the drug instructions， while others were the specific manifestations of ADR recorded in the drug instructions. CONCLUSIONS： In the clinical application of Paclitaxel for injection （albumin-bound type）， in addition to ADR mentioned in the drug instructions， great importance should be closely paid to neurotoxicity， lymphocyte changes， regular eye monitoring and mental state monitoring， so as to avoid drug withdrawal or organ injury induced by ADR.

KEYWORDS? ?Paclitaxel for injection （albumin-bound type）; FDA adverse event reporting system; Adverse events; ADR; Signal mining

紫杉醇是一種抗微管劑，是一種可通過(guò)促進(jìn)微管的組裝和穩(wěn)定來(lái)抑制細(xì)胞分裂的細(xì)胞毒性藥物[1]，其對(duì)包括非小細(xì)胞肺癌和乳腺癌在內(nèi)的多種惡性腫瘤的治療具有重要臨床價(jià)值[2]。但因紫杉醇極難溶解于水，故常規(guī)使用聚氧乙烯蓖麻油作為溶劑，然而該溶劑本身就可導(dǎo)致約20%的嚴(yán)重過(guò)敏事件[3-5]，且會(huì)導(dǎo)致紫杉醇的非線性藥動(dòng)學(xué)（PK）行為的增強(qiáng)[6]。此外，未結(jié)合的紫杉醇也與其臨床毒性有關(guān)，包括骨髓抑制、周圍神經(jīng)病變、肌痛/關(guān)節(jié)痛、心血管事件、脫發(fā)和胃腸道毒性等[1，7-9]。當(dāng)這些臨床毒性反應(yīng)出現(xiàn)時(shí)，一方面限制了臨床醫(yī)師通過(guò)加大劑量達(dá)到更好治療效果的可能性，另一方面，為了減少臨床毒性，醫(yī)師可能需要減少劑量，有可能導(dǎo)致藥物不能起到應(yīng)有的治療效果。

基于以上弊端而改進(jìn)并開發(fā)的注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型），作為紫杉醇的替代品被引入臨床。該藥品優(yōu)點(diǎn)為可使紫杉醇更好地溶于水，并增強(qiáng)其在內(nèi)皮細(xì)胞間的轉(zhuǎn)運(yùn);直接消除了聚氧乙烯蓖麻油的毒性作用，提高了治療的安全性[1]。注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）能有效提高藥物的治療劑量、穩(wěn)定性和安全性[10]，但隨著其廣泛應(yīng)用，其不良反應(yīng)也日漸受到關(guān)注。

自發(fā)呈報(bào)是目前世界上最主要的藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)方法，而采用適當(dāng)?shù)男盘?hào)挖掘技術(shù)對(duì)不良反應(yīng)自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)挖掘，可以有效地評(píng)價(jià)藥物上市后臨床應(yīng)用的安全性[11-12] 。鑒于注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）上市使用已超過(guò)10 年，因此本研究基于美國(guó)FDA不良事件數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)該藥品不良反應(yīng)信號(hào)進(jìn)行挖掘和研究，擬梳理、評(píng)價(jià)其在“真實(shí)世界”的安全性，尋找該藥的潛在不良反應(yīng)信號(hào)，以期為其臨床安全合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源

本研究數(shù)據(jù)來(lái)源于美國(guó)FDA公眾健康項(xiàng)目（Open-FDA）數(shù)據(jù)庫(kù)，其不良事件（Adverse events，AE）的原始數(shù)據(jù)由 FDA 不良事件報(bào)告系統(tǒng)（FDA adverse event reporting system ，F(xiàn)AERS）導(dǎo)入。本研究利用open-FDA 分析工具，通過(guò)對(duì)接其應(yīng)用程序接口（Application programming interface）直接提取Open-FDA數(shù)據(jù)庫(kù)中結(jié)構(gòu)化的AE報(bào)告信息，并可以對(duì)數(shù)據(jù)庫(kù)中的數(shù)據(jù)進(jìn)行清洗和標(biāo)準(zhǔn)化，提取數(shù)據(jù)高效準(zhǔn)確[13]。目前，該方法已在其他許多類似領(lǐng)域成功應(yīng)用[14-15]。

1.2 數(shù)據(jù)提取

本研究限定的AE上報(bào)時(shí)間為2004年1月1日-2019年12月31日。限定目標(biāo)藥物通用名（Generic name）為“Paclitaxel protein-bound particles” 或 “Albumin-bound paclitaxel”，或限定商品名（Brand name）為“Abraxane”。不良事件報(bào)告限定為上述藥品為首要（Primary suspect）/次要懷疑（Secondary suspect）藥品或合并藥品（Concomitant）的不良事件報(bào)告[16]。因?yàn)镕AERS中AE數(shù)據(jù)采用《國(guó)際醫(yī)學(xué)用語(yǔ)詞典》（Medical Dictionary for Drug Regulatory Activities，MedDRA）的首選語(yǔ)（Preferred terms）編碼[17]，故采用首選語(yǔ)對(duì)AE報(bào)告進(jìn)行限定。

1.3 數(shù)據(jù)分析

本研究采用報(bào)告比值比 （ROR） 法對(duì)藥品AE信號(hào)進(jìn)行挖掘。ROR法具有靈敏度較高、可消除大量偏倚等優(yōu)點(diǎn)[18]。該法所需要的四格表見(jiàn)表1，以此計(jì)算ROR及其95%置信區(qū)間（CI）[ROR的計(jì)算公式為 ROR=（a/c）/（b/d）;ROR的95%CI=[eln（ROR）±1.96√（1/a+1/b+1/c+1/d）] ]。

1.4 風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)

風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)設(shè)置為：（1）報(bào)告數(shù)≥3;（2）ROR的95%CI下限>1[18]。

1.5 結(jié)局指標(biāo)

對(duì)符合風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)的AE進(jìn)行提取，分析AE報(bào)告的人口學(xué)特征及嚴(yán)重不良反應(yīng)構(gòu)成情況，并對(duì)提取出的AE信號(hào)進(jìn)行分析，對(duì)比注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）藥品說(shuō)明書，挖掘藥品說(shuō)明書未提及的不良反應(yīng)。

2 結(jié)果

2.1 納入分析的AE報(bào)告的人口學(xué)特征與嚴(yán)重不良反應(yīng)構(gòu)成情況

通過(guò)檢索和篩選，2004年1月1日-2019年12月31日期間注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）在Open-FDA數(shù)據(jù)庫(kù)中的AE報(bào)告數(shù)總計(jì)1 659 個(gè)，AE報(bào)告的患者人口學(xué)特征及嚴(yán)重不良反應(yīng)構(gòu)成情況見(jiàn)表2。由表2可知，AE報(bào)告中女性（1 169例，占70.5%）多于男性（345例，占20.8%）;主要發(fā)生年齡在45～64歲（519例，占31.3%）。注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）相關(guān)的AE導(dǎo)致入院602例（占36.3%）、導(dǎo)致死亡571例（占34.4%）、導(dǎo)致威脅生命94例（占5.7%）。

2.2 納入分析的AE報(bào)告中信號(hào)分析結(jié)果

對(duì)以注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）為首要懷疑/次要懷疑藥品或合并藥品的AE報(bào)告的事件進(jìn)行信號(hào)分析，并映射得到對(duì)應(yīng)的系統(tǒng)器官分類（SOC），結(jié)果見(jiàn)表3。由表3可知，本次調(diào)研發(fā)現(xiàn)注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）AE陽(yáng)性信號(hào)67 個(gè)，映射在17 個(gè)SOC當(dāng)中;其中，藥品說(shuō)明書未記錄的陽(yáng)性信號(hào)20 個(gè)，包括白細(xì)胞減少、淋巴細(xì)胞減少、黃斑水腫、腹痛、吞咽困難、寒戰(zhàn)、黃疸、肝衰竭、肝硬化、尿路感染、膿性分泌物、射血分?jǐn)?shù)降低、低鈣血癥、低鉀血癥、低鈉血癥、骨痛、面癱、精神狀態(tài)變化、鼻出血、肺不張。

3 討論

3.1 篩選出的AE信號(hào)分析

綜合AE的報(bào)告例數(shù)及不良反應(yīng)信號(hào)強(qiáng)度，本研究發(fā)現(xiàn)注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）的不良反應(yīng)主要集中在呼吸系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸系統(tǒng)、血液及淋巴系統(tǒng)等。通過(guò)與藥品說(shuō)明書對(duì)比發(fā)現(xiàn)，以上結(jié)果與藥品說(shuō)明書基本吻合。另外，那些未被記錄在藥品說(shuō)明書中的陽(yáng)性信號(hào)，絕大多數(shù)（如白細(xì)胞減少、腹痛、吞咽困難、寒戰(zhàn)、肝衰竭、肝硬化、黃疸、尿路感染、膿性分泌物、射血分?jǐn)?shù)降低、低鈣血癥、低鉀血癥、低鈉血癥、骨痛、面癱、鼻出血、肺不張）為藥品說(shuō)明書中已記錄的不良反應(yīng)的具體表現(xiàn)。而淋巴細(xì)胞減少、黃斑水腫、精神狀態(tài)改變等并未記錄在藥品說(shuō)明書中的陽(yáng)性信號(hào)，考慮為新的具有臨床指導(dǎo)價(jià)值的潛在不良反應(yīng)。其中，因?yàn)榫駹顟B(tài)改變受多種因素影響，故為臨床應(yīng)加以鑒別的不良反應(yīng)。

3.2 神經(jīng)毒性是注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）最常見(jiàn)的不良反應(yīng)

本次分析發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)毒性在注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）的不良反應(yīng)中，發(fā)生率及強(qiáng)度較高，其中周圍感覺(jué)神經(jīng)病的ROR更是高達(dá)92.28（95%CI下限為65.81）。臨床實(shí)踐過(guò)程中也充分證明了這一點(diǎn)：一項(xiàng)納入13 個(gè)高質(zhì)量研究、涉及4 613例患者的Meta分析指出，注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）在治療非小細(xì)胞肺癌患者時(shí)，顯著增加了3 級(jí)感覺(jué)神經(jīng)疾病的風(fēng)險(xiǎn)[19];而在治療胰腺癌方面，注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）與吉西他濱協(xié)同作用產(chǎn)生的神經(jīng)病變（占17%）顯著多于單用吉西他濱所產(chǎn)生的相應(yīng)病變（占1%）[20]。周圍神經(jīng)病變是紫杉醇治療的一種劑量限制性副作用，可通過(guò)減少劑量或延遲治療來(lái)控制其發(fā)生[21-22]，其發(fā)生的機(jī)制尚不清楚，且既往無(wú)明確的有效藥物可以對(duì)其進(jìn)行防治。最新研究指出，以注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合性）進(jìn)行的化療過(guò)程中患者體內(nèi)白細(xì)胞介素20水平升高，同時(shí)周圍神經(jīng)毒性反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加;而通過(guò)抑制白細(xì)胞介素20水平升高可防治該藥誘導(dǎo)的感覺(jué)神經(jīng)毒性，且更重要的是，這種治療方式并不會(huì)改變藥物的治療效果[23]。但這一結(jié)論仍需大量的臨床研究予以佐證。

3.3 注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）可造成淋巴細(xì)胞減少

注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）藥品說(shuō)明書中明確指出中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、貧血等為其不良反應(yīng)。雖然全血細(xì)胞減少在該藥臨床試驗(yàn)及上市后安全性監(jiān)測(cè)中罕見(jiàn)，但仍應(yīng)引起臨床高度重視。而在本研究中發(fā)現(xiàn)，淋巴細(xì)胞減少為注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型） 藥品說(shuō)明書中未收錄的不良反應(yīng)。根據(jù)該藥品的作用機(jī)制，筆者推測(cè)造成這種情況的原因可能為紫杉醇可阻止癌細(xì)胞的分裂過(guò)程，同時(shí)對(duì)于快速分裂的淋巴細(xì)胞可起到抑制作用，而淋巴細(xì)胞的減少則增加了機(jī)會(huì)性感染可能性，尤其是病毒性感染的風(fēng)險(xiǎn)[24]。有綜述指出，在 2 736 例罹患各種惡性腫瘤患者的化療過(guò)程中，雖化療方案不同，但聯(lián)用淋巴細(xì)胞增殖輔助刺激因子后，使化療中患者感染的發(fā)生率明顯下降[25]，明顯改善了患者用藥安全性。因此，筆者建議在使用注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）過(guò)程中，對(duì)血常規(guī)中的淋巴細(xì)胞進(jìn)行監(jiān)測(cè)，如出現(xiàn)淋巴細(xì)胞減少，可嘗試使用淋巴細(xì)胞增殖輔助刺激因子，這對(duì)預(yù)防嚴(yán)重感染具有一定的意義。

3.4 注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）可造成黃斑水腫

眼器官疾病不良反應(yīng)未在注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）藥品說(shuō)明書中明確告知，但藥品說(shuō)明書也指出在紫杉醇注射液安全性持續(xù)監(jiān)測(cè)中曾報(bào)告的罕見(jiàn)AE（如結(jié)膜炎與流淚）也有可能出現(xiàn)。而本研究結(jié)果提示，黃斑水腫為未被注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）藥品說(shuō)明書收錄的不良反應(yīng)信號(hào)。黃斑水腫是一種常見(jiàn)的眼科疾病，可造成視力嚴(yán)重下降。偶見(jiàn)有關(guān)紫杉醇導(dǎo)致的黃斑水腫的病案報(bào)道[26-28]，但均未對(duì)具體發(fā)病機(jī)制進(jìn)行闡述。通過(guò)對(duì)注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）藥品說(shuō)明書的查閱，筆者認(rèn)為其出現(xiàn)的可能原因包括眼內(nèi)炎癥、黃斑區(qū)水腫，亦有可能是上述多種共同原因造成的。而在治療手段中，1 例患者使用乙酰唑胺使視力恢復(fù)，并在持續(xù)服藥且堅(jiān)持使用紫杉醇化療狀態(tài)下，視力維持大于2 年[26];1 例患者使用貝伐珠單抗和曲安奈德處理1 年后視力得到改善[27];1 例患者停藥后視力自行恢復(fù)[28]。雖然經(jīng)過(guò)治療，患者視力可得到部分甚至完全恢復(fù)，但筆者仍建議在臨床使用注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）化療的過(guò)程中，定期行眼部光學(xué)相關(guān)斷層掃描，以做到視力問(wèn)題早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù)。

3.5 注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）可引起精神狀態(tài)改變

雖然在藥品說(shuō)明書中未被提及，但精神狀態(tài)改變?cè)诒敬尾涣挤磻?yīng)信號(hào)挖掘中亦是一個(gè)陽(yáng)性信號(hào)?；颊咴诰驮\過(guò)程中，精神狀態(tài)的改變可能是多方面因素共同作用的結(jié)果?；颊咭蜃陨砑膊　⒅委煼绞?、藥物選擇所造成的生理打擊，因?qū)膊〖拔磥?lái)的擔(dān)憂所帶來(lái)的負(fù)性心理刺激，因治療所產(chǎn)生的高額醫(yī)療費(fèi)用而造成的社會(huì)壓力均可引起精神狀態(tài)改變，故不可單純地將精神狀態(tài)改變歸咎于藥物不良反應(yīng)。在上報(bào)不良反應(yīng)時(shí)，無(wú)法對(duì)患者除藥品外的其他相關(guān)因素予以規(guī)避，所以筆者本研究中排除了精神狀態(tài)改變這一陽(yáng)性信號(hào)。但在實(shí)際的臨床工作中，醫(yī)務(wù)工作者應(yīng)積極關(guān)注患者的精神狀態(tài)，了解其生物、心理及社會(huì)相關(guān)因素，保證患者心理健康、精神狀態(tài)平穩(wěn)，保障治療期間的患者用藥安全。

4 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，本研究基于信號(hào)挖掘方法對(duì)注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）的AE信號(hào)進(jìn)行全面分析，發(fā)現(xiàn)了可能造成嚴(yán)重?fù)p害且未被記錄在藥品說(shuō)明書當(dāng)中的不良反應(yīng)——黃斑水腫、淋巴細(xì)胞減少及精神狀態(tài)改變等。同時(shí)，對(duì)造成上述不良反應(yīng)的機(jī)制進(jìn)行了初步探究，可為臨床安全使用注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）提供一定參考。

需要注意的是，本研究采用的ROR法產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)不代表藥物與不良反應(yīng)存在必然的因果聯(lián)系，只能表明藥物與AE信號(hào)有統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)，需要進(jìn)一步對(duì)風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)進(jìn)行臨床研究和評(píng)估加以確定。另外，由于數(shù)據(jù)庫(kù)AE中的漏報(bào)、低報(bào)、缺乏患者的臨床信息、偏倚等也會(huì)對(duì)數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果造成影響[29]。

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（收稿日期：2020-10-27 修回日期：2020-12-15）

（編輯：劉明偉）