王婧 宋永喜 向波 孔祥溢 王永強(qiáng) 王建波 羅娜 徐芹芹 呂群燕

腫瘤學(xué)是研究腫瘤生物學(xué)行為及其內(nèi)在機(jī)制，腫瘤預(yù)防、診斷和治療方法的學(xué)科。國家自然科學(xué)基金委員會(huì)醫(yī)學(xué)科學(xué)部臨床腫瘤學(xué)科主要資助針對(duì)各系統(tǒng)器官腫瘤開展的應(yīng)用基礎(chǔ)研究。本文簡(jiǎn)要介紹了2020年度國家自然科學(xué)基金臨床腫瘤學(xué)科面上項(xiàng)目、青年科學(xué)基金項(xiàng)目和地區(qū)科學(xué)基金項(xiàng)目的申請(qǐng)與資助情況，并剖析了面上項(xiàng)目的科學(xué)問題屬性、研究?jī)?nèi)容及呈現(xiàn)的新趨勢(shì)，為科研人員和醫(yī)務(wù)工作者申報(bào)國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目提供參考。

1 臨床腫瘤學(xué)科項(xiàng)目申請(qǐng)與資助概況

國家自然科學(xué)基金委員會(huì)醫(yī)學(xué)科學(xué)部七處臨床腫瘤學(xué)科所設(shè)的二級(jí)申請(qǐng)代碼包括：呼吸系統(tǒng)腫瘤、消化系統(tǒng)腫瘤、神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤（含特殊感受器腫瘤）、泌尿系統(tǒng)腫瘤、男性生殖系統(tǒng)腫瘤、女性生殖系統(tǒng)腫瘤、乳腺腫瘤、內(nèi)分泌系統(tǒng)腫瘤、骨與軟組織腫瘤、頭頸部及頜面腫瘤、皮膚、體表及其他部位腫瘤［1］。2020年度臨床腫瘤學(xué)科接收面上項(xiàng)目申請(qǐng)3 994項(xiàng)，較2019年度增加24.1%；青年科學(xué)基金項(xiàng)目申請(qǐng)4 722項(xiàng)，較2019年度增加16.4%；地區(qū)科學(xué)基金項(xiàng)目申請(qǐng)1 023項(xiàng)，較2019年度增加24.8%；總計(jì)申請(qǐng)9739項(xiàng)，較2019年度增加20.3%。其中，于2020年5月20日截止的抗疫備案人員申請(qǐng)的面上、青年和地區(qū)項(xiàng)目申請(qǐng)數(shù)量分別為73、107、15項(xiàng)。經(jīng)過初審、項(xiàng)目分組、同行評(píng)議、專家評(píng)審組會(huì)議、委務(wù)會(huì)審批等評(píng)審環(huán)節(jié)，最終資助面上項(xiàng)目465項(xiàng)，青年科學(xué)基金項(xiàng)目507項(xiàng)，地區(qū)科學(xué)基金項(xiàng)目82項(xiàng)，總計(jì)資助1054項(xiàng)，見表1。

2 面上項(xiàng)目按照科學(xué)問題屬性的分布情況

臨床腫瘤學(xué)科受理的面上項(xiàng)目中，根據(jù)四類科學(xué)問題屬性分類，其中Ⅰ類占11.7%，Ⅱ類占64.0%，Ⅲ類占21.1%，Ⅳ類占3.2%；與2019年度相比，2020年度受理的Ⅰ類、Ⅳ類項(xiàng)目比例有所降低，Ⅱ類項(xiàng)目比例有所增加，Ⅲ類項(xiàng)目比例基本相同，見表2。

表1 2020年度臨床腫瘤學(xué)科的申請(qǐng)與資助項(xiàng)目情況

表2 2019、2020年度臨床腫瘤學(xué)科面上項(xiàng)目按科學(xué)問題屬性統(tǒng)計(jì)情況

3 面上項(xiàng)目研究?jī)?nèi)容特點(diǎn)與分析

根據(jù)研究對(duì)象、研究方向、新學(xué)科代碼不同，將臨床腫瘤學(xué)科受理的3992項(xiàng)面上項(xiàng)目進(jìn)行分類分析。

3.1 面上項(xiàng)目所研究的腫瘤靶器官類型分布情況

將2020年度申請(qǐng)與資助的面上項(xiàng)目根據(jù)所研究的腫瘤靶器官不同分類，申請(qǐng)項(xiàng)目數(shù)量排前6位的靶器官分別為肺、腸、乳腺、肝、顱腦或脊髓、胃；資助項(xiàng)目數(shù)量排前6位的靶器官分別為乳腺、腸、顱腦或脊髓、肺、肝、胰腺；排名前6位的靶器官項(xiàng)目數(shù)量總和分別占申請(qǐng)和資助項(xiàng)目總數(shù)的50%以上，各靶器官腫瘤具體比例如圖1所示。世界衛(wèi)生組織（WHO）2020年12月以及美國2021年1月最新數(shù)據(jù)顯示，世界范圍內(nèi)發(fā)病率排在前3位的惡性腫瘤分別是乳腺癌、肺癌、結(jié)直腸癌，死亡率排在前3位的惡性腫瘤分別是肺癌、結(jié)直腸癌、肝癌；在美國發(fā)病率和死亡率排在前3位的分別是乳腺癌、前列腺癌、肺癌，以及肺癌、結(jié)直腸癌、胰腺癌；而在中國發(fā)病率和死亡率排在前3位的分別是肺癌、結(jié)直腸癌、胃癌，以及肺癌、胃癌、結(jié)直腸癌［4］。不同靶器官對(duì)應(yīng)的申請(qǐng)與資助項(xiàng)目數(shù)量的多少，與國內(nèi)外惡性腫瘤的發(fā)病率與死亡率的排位順序具有較高一致性。

3.2 面上項(xiàng)目的研究方向分析

臨床腫瘤學(xué)科受理的3 992 項(xiàng)面上項(xiàng)目大致可分為28個(gè)研究方向，其中，申請(qǐng)項(xiàng)目數(shù)量排在前5位的研究方向分別是非編碼RNA與腫瘤，細(xì)胞增殖、生長(zhǎng)、分化與腫瘤，腫瘤微環(huán)境與轉(zhuǎn)移，腫瘤靶向治療與耐藥，腫瘤化療與耐藥；資助項(xiàng)目數(shù)量排在前5 位的分別是腫瘤微環(huán)境與轉(zhuǎn)移，腫瘤靶向治療與耐藥，非編碼RNA與腫瘤，細(xì)胞增殖、生長(zhǎng)、分化與腫瘤，腫瘤化療與耐藥，具體分布如圖2 所示。與2019年度對(duì)比［5］，申請(qǐng)項(xiàng)目的研究方向總體差別不大，研究非編碼RNA與腫瘤的申請(qǐng)項(xiàng)目數(shù)量最多，而細(xì)胞增殖、生長(zhǎng)、分化與腫瘤方向比例較前略有增加；從資助項(xiàng)目研究方向分析，2020年度更加側(cè)重對(duì)于腫瘤微環(huán)境、腫瘤治療與耐藥等研究項(xiàng)目的資助。

圖1 2020年度臨床腫瘤學(xué)科面上項(xiàng)目按靶器官分類申請(qǐng)與資助情況

圖2 2020年度臨床腫瘤學(xué)科面上項(xiàng)目按研究方向分類申請(qǐng)與資助情況

3.3 面上項(xiàng)目“四位一體”研究分布情況

為了全面落實(shí)“四個(gè)面向”戰(zhàn)略，不斷深化科學(xué)基金改革，腫瘤學(xué)科按照優(yōu)化學(xué)科布局的有關(guān)要求，全面調(diào)整修改了2021年度科學(xué)基金申請(qǐng)代碼，形成了腫瘤的基礎(chǔ)研究、預(yù)防、診斷、治療“四位一體”的資助格局，具體包括腫瘤病因、腫瘤發(fā)生、腫瘤細(xì)胞命運(yùn)、腫瘤遺傳與進(jìn)化、腫瘤表觀遺傳、腫瘤免疫、腫瘤代謝、腫瘤微環(huán)境、腫瘤復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移、腫瘤干細(xì)胞、腫瘤學(xué)研究與其他學(xué)科交叉、腫瘤預(yù)防、腫瘤診斷、腫瘤化學(xué)藥物治療、腫瘤靶向治療、腫瘤放射治療、腫瘤物理治療、腫瘤免疫治療、腫瘤生物治療、腫瘤綜合治療、腫瘤治療抵抗、腫瘤康復(fù)、基于特殊臨床特征的腫瘤研究、腫瘤大數(shù)據(jù)與人工智能、腫瘤學(xué)研究臨床轉(zhuǎn)化和腫瘤學(xué)研究新技術(shù)與新方法共26個(gè)申請(qǐng)代碼［6］。按上述體系分析2020年度臨床腫瘤學(xué)科申請(qǐng)與資助的面上項(xiàng)目，可以看出，主要涉及腫瘤發(fā)生發(fā)展機(jī)制的申報(bào)項(xiàng)目數(shù)量最多，其次是腫瘤治療策略，關(guān)于腫瘤預(yù)防與診斷的項(xiàng)目數(shù)量相對(duì)較少（圖3）。2020年度臨床腫瘤申請(qǐng)項(xiàng)目總體仍然偏重機(jī)制研究，而新的代碼體系將更有利于腫瘤學(xué)研究的全面發(fā)展。

圖3 2020年度臨床腫瘤學(xué)科面上項(xiàng)目按新代碼分類申請(qǐng)與資助情況

4 臨床腫瘤學(xué)科申請(qǐng)與資助項(xiàng)目呈現(xiàn)的新特點(diǎn)

隨著對(duì)腫瘤的認(rèn)識(shí)不斷深入，腫瘤學(xué)研究呈現(xiàn)出一些新的特點(diǎn)，在2020年度申請(qǐng)與資助項(xiàng)目中也有所體現(xiàn)。

4.1 從腫瘤細(xì)胞到腫瘤微環(huán)境

隨著腫瘤學(xué)研究的不斷發(fā)展，越來越多的申請(qǐng)項(xiàng)目從只關(guān)注腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)換到同時(shí)關(guān)注腫瘤微環(huán)境中的各類細(xì)胞和非細(xì)胞成分。聚焦腫瘤相關(guān)免疫細(xì)胞，是2020年度申請(qǐng)項(xiàng)目中的研究熱點(diǎn)，主要分為以下3 類：1）針對(duì)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（tumor-associated macrophages，TAM）研究：不局限于TAM 極化后的抗腫瘤與促轉(zhuǎn)移作用，而更多地研究微環(huán)境中非編碼RNA、細(xì)胞因子、理化因素對(duì)TAM 極化的影響，以及TAM與腫瘤代謝重編程、免疫逃逸、治療抵抗之間的關(guān)系；也有項(xiàng)目研究了調(diào)節(jié)型巨噬細(xì)胞（Mreg）對(duì)腫瘤轉(zhuǎn)移的影響；2）針對(duì)淋巴細(xì)胞研究：T 細(xì)胞在抗腫瘤免疫方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用，一些項(xiàng)目不僅關(guān)注了CD8+T 細(xì)胞浸潤(rùn)腫瘤組織、識(shí)別與殺傷腫瘤細(xì)胞，還研究了T細(xì)胞耗竭在腫瘤發(fā)生發(fā)展、治療抵抗中的作用［7］，以及逆轉(zhuǎn)T 細(xì)胞耗竭在腫瘤治療中的應(yīng)用前景；也有項(xiàng)目探索了CD4+T細(xì)胞、記憶性T細(xì)胞、新型T細(xì)胞亞群、B淋巴細(xì)胞在腫瘤學(xué)研究中的作用；3）其他免疫細(xì)胞研究：有少數(shù)申請(qǐng)項(xiàng)目研究了肥大細(xì)胞介導(dǎo)的炎癌轉(zhuǎn)化、細(xì)胞因子介導(dǎo)的樹突狀細(xì)胞瘤內(nèi)浸潤(rùn)、中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)等方面內(nèi)容。

除了免疫細(xì)胞，以腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞（cancerassociated fibroblasts，CAF）為代表的基質(zhì)細(xì)胞研究也有較多申請(qǐng)項(xiàng)目，這類項(xiàng)目主要探討了CAF 通過外泌體調(diào)控腫瘤生物學(xué)行為以及CAF 與腫瘤干細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞之間的相互作用。此外，還有項(xiàng)目探討了脂肪細(xì)胞對(duì)腫瘤轉(zhuǎn)移影響、胞外基質(zhì)力學(xué)與干細(xì)胞治療、腫瘤血管淋巴管生成等。關(guān)于腫瘤微環(huán)境的申請(qǐng)項(xiàng)目，逐漸向著研究對(duì)象多樣化、研究?jī)?nèi)容系統(tǒng)化、研究方法多源化發(fā)展。

4.2 從腫瘤局部到機(jī)體整體

腫瘤學(xué)的研究模式正呈現(xiàn)由微觀到宏觀，由局部到整體的態(tài)勢(shì)，腫瘤研究從分子細(xì)胞水平的研究擴(kuò)展到腫瘤微環(huán)境、腫瘤宏環(huán)境等的研究，強(qiáng)調(diào)從分子、細(xì)胞、組織、器官、系統(tǒng)逐層探索腫瘤與整體的相互作用和影響。近年來，一些申請(qǐng)項(xiàng)目也不僅著眼于腫瘤本身、腫瘤局部微環(huán)境與腫瘤細(xì)胞之間的相互作用，還開始關(guān)注腫瘤不同病灶間異質(zhì)性、腫瘤與人體整體之間的聯(lián)系。國內(nèi)外最新研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)控腫瘤發(fā)生發(fā)展與轉(zhuǎn)移，而腫瘤本身及抗腫瘤治療也對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)造成影響［8］；申請(qǐng)項(xiàng)目中，也有少數(shù)研究者對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)遠(yuǎn)程啟動(dòng)及調(diào)控腫瘤微環(huán)境程序性壞死的作用機(jī)制等進(jìn)行了探索。另外也有申請(qǐng)項(xiàng)目探究氧化還原穩(wěn)態(tài)對(duì)抗腫瘤治療抵抗的影響，研究發(fā)現(xiàn)氧化還原平衡關(guān)鍵因素活性氧（reactive oxygen species，ROS）在特定濃度可作為細(xì)胞內(nèi)重要第二信使，通過機(jī)體氧化還原平衡動(dòng)態(tài)變化作用于不同信號(hào)通路，調(diào)控腫瘤細(xì)胞細(xì)胞增殖、分化和凋亡，以及腫瘤微環(huán)境中的炎癥反應(yīng)、血管生成和免疫調(diào)節(jié)等［9-10］。綜上所述，探索腫瘤與機(jī)體各組織、器官之間的聯(lián)系與對(duì)話，揭示腫瘤氧化還原平衡的時(shí)空變化規(guī)律，實(shí)現(xiàn)對(duì)機(jī)體的精準(zhǔn)調(diào)節(jié)，將可能為進(jìn)一步闡釋腫瘤發(fā)生發(fā)展機(jī)制、形成新的診療策略提供依據(jù)。

4.3 從單學(xué)科到多學(xué)科交叉

由于腫瘤發(fā)生發(fā)展規(guī)律的復(fù)雜性，腫瘤學(xué)研究不斷向多學(xué)科交叉融合發(fā)展，各學(xué)科先進(jìn)技術(shù)也越來越多地應(yīng)用到腫瘤診療中，腫瘤學(xué)研究呈現(xiàn)由單學(xué)科向多學(xué)科交叉的協(xié)同發(fā)展態(tài)勢(shì)。在申請(qǐng)項(xiàng)目中，多數(shù)申請(qǐng)者在項(xiàng)目立項(xiàng)依據(jù)或研究方案中融入了多學(xué)科交叉內(nèi)容，如運(yùn)用公共數(shù)據(jù)庫及生物信息學(xué)分析方法探索腫瘤發(fā)病機(jī)制，基于多組學(xué)、高通量測(cè)序手段獲得更全面而精確的數(shù)據(jù)，采用納米技術(shù)作為探針或藥物載體開展腫瘤學(xué)研究等。也有少部分申請(qǐng)者立足于多學(xué)科交叉手段的研究，比如整合臨床資料、病理圖像、基因檢測(cè)、多源影像學(xué)數(shù)據(jù)等資源建立數(shù)學(xué)模型，探索腫瘤發(fā)病機(jī)制，進(jìn)行腫瘤療效與預(yù)后判定；又如臨床中盡管化療對(duì)部分患者有利，但是對(duì)于其他患者弊大于利，為更好地確定能從術(shù)后輔助化療中獲益的患者群體［11］，有研究者提出一種有監(jiān)督功能的機(jī)器學(xué)習(xí)算法進(jìn)行預(yù)測(cè)，并初步獲得相較TCGA 分型等現(xiàn)有方法［12-13］更好的預(yù)測(cè)效果，實(shí)現(xiàn)腫瘤學(xué)與大數(shù)據(jù)人工智能技術(shù)的交叉結(jié)合。

4.4 從腫瘤基礎(chǔ)研究到臨床轉(zhuǎn)化

腫瘤學(xué)研究發(fā)展有賴于基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)和臨床實(shí)踐的密切合作。一方面，由于對(duì)腫瘤發(fā)生發(fā)展的機(jī)制認(rèn)識(shí)不足，使得臨床上缺乏有效的預(yù)防、診斷及治療手段，因此，臨床實(shí)踐手段提高有賴于腫瘤基礎(chǔ)研究的進(jìn)展和突破；另一方面，腫瘤臨床特征及治療反應(yīng)的多樣性、復(fù)雜性不斷向腫瘤基礎(chǔ)研究提出新的科學(xué)問題。近年來越來越多的申請(qǐng)項(xiàng)目從臨床問題出發(fā)，開展基礎(chǔ)科學(xué)研究，再到臨床醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)化，更有力地推動(dòng)了臨床腫瘤學(xué)科發(fā)展。2020年度很多項(xiàng)目注重臨床轉(zhuǎn)化，其主要研究?jī)?nèi)容多集中在以下幾方面：1）腫瘤標(biāo)志物與早期診斷；2）新的腫瘤分子分型；3）對(duì)化療、放療、靶向治療、免疫治療等已有治療手段抵抗的機(jī)制研究；4）基于新機(jī)制的新型抗腫瘤藥物；5）基因工程改造后的免疫細(xì)胞治療，包括CAR-T、CAR-NK、CAR-M等細(xì)胞療法；6）腫瘤干細(xì)胞治療相關(guān)研究。在研究方法方面，許多項(xiàng)目運(yùn)用了人源腫瘤異種移植模型（patient-derived xenograft，PDX）和人源腫瘤類器官模型（patient-derived organoid，PDO）開展轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究，從而更真實(shí)地反映腫瘤在患者體內(nèi)的各項(xiàng)遺傳學(xué)與生物學(xué)特性［14-16］。同時(shí)，也有不少申請(qǐng)者運(yùn)用逐漸發(fā)展成熟的單細(xì)胞測(cè)序和多組學(xué)技術(shù)，從單細(xì)胞水平、多組學(xué)層面探究腫瘤的異質(zhì)性和腫瘤惡性進(jìn)展的演化機(jī)制［17-20］。

5 結(jié)語

腫瘤的發(fā)生和演變是一個(gè)多層次、跨尺度相互關(guān)聯(lián)的復(fù)雜過程。腫瘤學(xué)研究必須通過多學(xué)科研究人員的密切合作，基礎(chǔ)研究與臨床實(shí)踐的高度結(jié)合，同時(shí)融合傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的理念、模式和實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)以形成合力，才能從不同角度揭示腫瘤發(fā)生與演進(jìn)的多個(gè)層次，揭示不同層次中單元尺度和系統(tǒng)尺度之間的介尺度結(jié)構(gòu)、演變規(guī)律和調(diào)控機(jī)制，明確系統(tǒng)內(nèi)外的相互作用和邊界條件，闡釋多層次之間的關(guān)聯(lián)，催生腫瘤新范式研究，推進(jìn)對(duì)腫瘤發(fā)生發(fā)展機(jī)制認(rèn)識(shí)的變革，從而有效預(yù)防、診斷和治療腫瘤。為此，腫瘤學(xué)科處將持續(xù)鼓勵(lì)申請(qǐng)人員從前期研究和臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)并凝練科學(xué)問題，進(jìn)行深入、系統(tǒng)的機(jī)制探討，開展旨在提高臨床診療水平及向臨床實(shí)踐轉(zhuǎn)化的基礎(chǔ)研究；鼓勵(lì)對(duì)腫瘤學(xué)研究領(lǐng)域新技術(shù)和新方法的探討；鼓勵(lì)利用中國臨床資源的優(yōu)勢(shì)開展與臨床有機(jī)結(jié)合的基礎(chǔ)研究以及國內(nèi)多發(fā)、常見腫瘤與罕見腫瘤研究；鼓勵(lì)充分整合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)與傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的多種資源和方法策略的研究。