賴少陽，周羅綺，周 璇，葛逸盟，趙 捷,△

1華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院婦產(chǎn)科，武漢 430030 2廈門大學(xué)附屬婦女兒童醫(yī)院，廈門市婦幼保健院產(chǎn)科，廈門 361000 3北京大學(xué)第三醫(yī)院婦產(chǎn)科生殖醫(yī)學(xué)中心，北京 100191

我國異位妊娠發(fā)病率為3%～5%，其中95%以上是輸卵管妊娠[1]。輸卵管妊娠后導(dǎo)致的輸卵管性不孕是部分患者后續(xù)需要輔助生育助孕的主要原因之一[2]，盡量保留輸卵管的功能和生育力，是醫(yī)生面對(duì)輸卵管妊娠患者時(shí)考慮的主要問題。根據(jù)血人絨毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotrophin，HCG)起始值、血HCG值上升速度及孕囊大小，輸卵管妊娠的治療可以選擇期待治療、手術(shù)治療或藥物治療，其中手術(shù)治療仍然是治療異位妊娠的主要方法，而對(duì)于低HCG的患者，藥物治療是一個(gè)簡便經(jīng)濟(jì)的治療手段，近年來藥物治療的比例明顯增加[3-4]。

既往臨床研究集中于藥物治療與手術(shù)治療后生育能力的比較，認(rèn)為兩種治療方法對(duì)患者生育能力的改變無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[5-6]。然而，鮮見關(guān)于輸卵管妊娠治療與后續(xù)宮內(nèi)妊娠結(jié)局及孕期并發(fā)癥之間關(guān)系的研究報(bào)道，因此，我們進(jìn)行了該研究，旨在探討首次輸卵管妊娠及兩種治療方法對(duì)后續(xù)宮內(nèi)妊娠結(jié)局的影響，為明確對(duì)該類患者后續(xù)臨床是否需要孕期特殊關(guān)注提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

本研究為單中心回顧性隊(duì)列研究，篩選2013年1月至2017年12月在華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)院產(chǎn)科分娩或者婦產(chǎn)科保胎后分娩的，既往第1次妊娠為輸卵管妊娠的孕婦2667人為實(shí)驗(yàn)組，據(jù)既往輸卵管妊娠的治療方式分為藥物治療組與手術(shù)治療組，藥物治療組(化療或者米非司酮等治療)656人，手術(shù)治療組2011人；此外，同時(shí)1∶1配比同期在產(chǎn)科分娩孕婦2667人為對(duì)照組。

兩組都符合以下入組標(biāo)準(zhǔn)：①此次為首次宮內(nèi)單胎妊娠分娩；②孕前檢查無糖尿病、高血壓、心臟病、腎功能不良或者重度貧血等血液學(xué)疾病、急性感染和未控制良好的甲狀腺功能異常。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往宮角妊娠、宮頸妊娠或者卵巢妊娠等異位妊娠史者；②第1次輸卵管妊娠時(shí)未行宮內(nèi)診刮排除宮內(nèi)妊娠。本研究經(jīng)同濟(jì)醫(yī)院醫(yī)學(xué)科學(xué)研究倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(醫(yī)倫審#0002310)。

1.2 研究觀察指標(biāo)

收集兩組孕婦年齡、體重指數(shù)(BMI)、婚育史、手術(shù)史、輸卵管妊娠治療史；此次宮內(nèi)妊娠的分娩方式、終止妊娠時(shí)間、新生兒體重和孕期并發(fā)癥(包括先兆子癇、妊娠期糖尿病、胎盤早剝、前置胎盤等)情況。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較

從表1可見，實(shí)驗(yàn)組患者年齡(28.89±5.06)歲，對(duì)照組為(28.06±3.23)歲，實(shí)驗(yàn)組中12.41%患者通過輔助生育技術(shù)(assisted reproductive technology，ART)助孕，其中體外授精-胚胎移植(invitrofertilization embryo transfer，IVF-ET)為11.06%，對(duì)照組ART比例為4.05%，IVF-ET比例為2.51%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，而兩組人工授精(artificial intrauterine insemination，IUI)助孕率分別為1.25%和1.54%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。提示首次妊娠為輸卵管妊娠后，后續(xù)妊娠受到影響，需要輔助生育技術(shù)幫助再孕的患者增多。

2.2 兩組首次宮內(nèi)妊娠分娩孕期不良結(jié)局比較

實(shí)驗(yàn)組患者中5.06%既往有早期流產(chǎn)史，但與對(duì)照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；既往發(fā)生生化妊娠史(即沒有臨床妊娠，單純血HCG陽性)為13.12%，對(duì)照組為5.25%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(表1)。

表1 兩組間一般情況比較[例(%)]Table 1 Comparison of clinical characteristics between the two groups [n(%)]

由表2可見，實(shí)驗(yàn)組孕期產(chǎn)科并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，早產(chǎn)發(fā)生率為18.97%，高于對(duì)照組的14.47%，實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組低出身體重兒發(fā)生率分別為7.91%和6.37%，剖宮產(chǎn)率分別為39.56%和26.13%，胎盤粘連發(fā)生率分別為7.61%和5.92%，兩組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)；其他產(chǎn)科并發(fā)癥包括先兆子癇、妊娠期糖尿病和前置胎盤，兩組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表2 兩組間不良妊娠結(jié)局比較[例(%)]Table 2 Comparison of adverse pregnant outcomes between the two groups [n(%)]

2.3 輸卵管妊娠后兩種治療方式對(duì)宮內(nèi)妊娠不良結(jié)局的影響

對(duì)2667例實(shí)驗(yàn)組內(nèi)手術(shù)治療組與藥物治療組兩個(gè)亞組進(jìn)行比較，手術(shù)治療組平均年齡為(29.18±3.59)歲，藥物治療組為(28.88±3.26)歲，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；首次輸卵管妊娠到此次宮內(nèi)妊娠懷孕間隔時(shí)間兩組分別為(12.78±3.18)月和(17.89±2.78)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，說明藥物組輸卵管妊娠后需要更長的時(shí)間才能獲得首次的宮內(nèi)妊娠分娩。此外，我們還發(fā)現(xiàn)手術(shù)治療組中14.98%的患者發(fā)生再次宮外孕，12.28%的患者再次發(fā)生1次宮外孕，2.68%的可再次發(fā)生2次，而藥物治療組中有25.15%的患者再次發(fā)生宮外孕，18.90%的患者發(fā)生1次，6.25%發(fā)生2次，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.01)(表3)，說明藥物治療組發(fā)生復(fù)發(fā)性宮外孕可能性更高。此外，手術(shù)組與藥物治療組早產(chǎn)發(fā)生率分別是20.16%和15.40%，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，但是在輔助生育技術(shù)助孕率、IVF-ET和早期流產(chǎn)率、生化妊娠發(fā)生率和低出生體重、剖宮產(chǎn)率、胎盤粘連、先兆子癇、妊娠期糖尿病和前置胎盤的比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表3)。

表3 實(shí)驗(yàn)組中兩亞組間不良妊娠結(jié)局比較[例(%)]Table 3 Comparison of adverse pregnant outcomes between two subgroups in the experimental group [n(%)]

2.4 年齡因素對(duì)產(chǎn)科并發(fā)癥的影響

我們將實(shí)驗(yàn)組按20～歲、25～歲、30～歲和≥35歲進(jìn)行分組，分析年齡因素對(duì)產(chǎn)科不良結(jié)局的影響，我們發(fā)現(xiàn)，年齡越大，早產(chǎn)發(fā)生率、新生兒低出生體重率、剖宮產(chǎn)率更高，但是胎盤粘連發(fā)生與年齡無明顯相關(guān)(表4)。

表4 實(shí)驗(yàn)組不同年齡段不良妊娠結(jié)局比較[例(%)]Table 4 Comparison of adverse pregnant outcomes at different age in the experimental group [n(%)]

3 討論

3.1 首次妊娠為輸卵管妊娠對(duì)后續(xù)妊娠的影響

在我們的回顧性研究中，首次輸卵管妊娠后重復(fù)性輸卵管妊娠的概率是17.47%，其中發(fā)生1次的概率是13.91%，發(fā)生2次的概率是3.56%，說明輸卵管妊娠后女性易于發(fā)生重復(fù)性輸卵管妊娠，和國內(nèi)報(bào)道符合[7]。我們還發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組年齡較大，輸卵管妊娠后到此次宮內(nèi)妊娠懷孕時(shí)的時(shí)間較長，其中藥物治療組最長平均為17.89月，說明輸卵管妊娠后影響再次妊娠特別是宮內(nèi)妊娠時(shí)間，一方面是需要一段時(shí)間恢復(fù)，另一方面是患者心理上的擔(dān)憂而采取較長避孕時(shí)間，而藥物組治療觀察時(shí)間則相對(duì)更長[8-9]。此外，實(shí)驗(yàn)組更易于發(fā)生生化妊娠，比例達(dá)到13.12%，原因考慮部分與首次輸卵管妊娠后停經(jīng)時(shí)檢測時(shí)間提前和次數(shù)增加有關(guān)[10]。而且有既往輸卵管妊娠史的患者，需要ART尤其是IVF-ET幫助宮內(nèi)妊娠的比例顯著增高，因此需要更加嚴(yán)謹(jǐn)?shù)纳芾砗徒o予患者積極的孕育觀念，為下次妊娠準(zhǔn)備提供指導(dǎo)意見。

3.2 首次輸卵管妊娠后對(duì)未來宮內(nèi)妊娠結(jié)局的影響

我們研究發(fā)現(xiàn)首次輸卵管妊娠后首次宮內(nèi)妊娠分娩時(shí)，孕期產(chǎn)科并發(fā)癥包括早產(chǎn)率、低出生體重兒發(fā)生率、剖宮產(chǎn)率和胎盤粘連都明顯增高，而先兆子癇、妊娠期糖尿病和前置胎盤與對(duì)照組無明顯區(qū)別。而一項(xiàng)蘇格蘭的研究認(rèn)為[11]，首次宮外孕后第1次宮內(nèi)妊娠女性不會(huì)增加不良的妊娠結(jié)局，但是第1次宮外孕后第2次宮內(nèi)妊娠的婦女有更高的先兆子癇、早產(chǎn)和緊急剖宮產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)。另有研究認(rèn)為[12]，與首次妊娠為宮內(nèi)孕的女性相比較，首次妊娠為輸卵管妊娠的女性孕期與分娩期ICU住院風(fēng)險(xiǎn)增加1.48倍，前置胎盤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加1.47倍，早產(chǎn)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加1.27倍，新生兒低出生體重、胎盤早剝、子癇前期和妊娠期糖尿病風(fēng)險(xiǎn)都明顯增加。兩者研究結(jié)局的差異，可能與研究設(shè)計(jì)的對(duì)照不同有關(guān)，前者研究未將所有初次懷孕女性作為對(duì)照，后者和我們的研究都未將第2次宮內(nèi)妊娠納入研究。

我們還發(fā)現(xiàn)藥物治療組的早產(chǎn)發(fā)生率低，其余產(chǎn)科不良結(jié)局包括新生兒低出生體重、剖宮產(chǎn)率和胎盤粘連等與手術(shù)組沒有差異。

3.3 初步探討分析影響宮內(nèi)妊娠結(jié)局的因素

雖然目前沒有直接證據(jù)發(fā)現(xiàn)輸卵管妊娠后導(dǎo)致宮內(nèi)妊娠出現(xiàn)不良結(jié)局的原因，但認(rèn)為可能主要與兩個(gè)因素有關(guān)：①年齡，我們的研究發(fā)現(xiàn)宮內(nèi)妊娠的不良結(jié)局隨著年齡的增長而增加，而目前也認(rèn)為年齡或其他因素導(dǎo)致的低生育力，不僅可能導(dǎo)致部分女性輸卵管妊娠的發(fā)生[13]，而且導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)增高[14]。②潛在的內(nèi)生殖系統(tǒng)炎癥，研究認(rèn)為，輸卵管妊娠治療方法、風(fēng)險(xiǎn)與輔助生育技術(shù)的使用證實(shí)與術(shù)中的腹部盆腔病理學(xué)無關(guān)[15]。但輸卵管的炎癥和異常蠕動(dòng)是導(dǎo)致輸卵管妊娠的主要原因[16]，內(nèi)生殖系統(tǒng)潛在的感染尤其子宮內(nèi)膜與輸卵管炎癥被認(rèn)為是導(dǎo)致胎盤功能障礙的重要因素，而胎盤功能障礙，是發(fā)生妊娠不良結(jié)局的直接影響因素[17-18]。

3.4 本研究的局限性

本研究的局限性有以下：①樣本量較少，參考意義有限，應(yīng)該增大樣本量，和進(jìn)行前瞻性多中心研究，這樣可以獲得更準(zhǔn)確詳盡的數(shù)據(jù)，以增加說服力和意義。②數(shù)據(jù)里沒有關(guān)于首次輸卵管妊娠后患者避孕時(shí)間與避孕方式的資料，因此，我們資料所獲取首次輸卵管妊娠后再次妊娠的時(shí)間可能包括了部分避孕時(shí)間。③數(shù)據(jù)中缺乏早期流產(chǎn)原因的相關(guān)資料，特別是絨毛染色體報(bào)告，因此，不能進(jìn)行初步的流產(chǎn)原因排查與分析。④本研究不能提示首次輸卵管妊娠后更易于發(fā)生產(chǎn)科并發(fā)癥的原因，只能描述發(fā)生結(jié)局的狀態(tài)，因此需要更詳細(xì)更多方面的研究來探討可能的原因。

綜合以上，研究認(rèn)為首次輸卵管妊娠后首次宮內(nèi)妊娠發(fā)生不良妊娠結(jié)局如生化妊娠、早產(chǎn)、新生兒低出生體重、剖宮產(chǎn)和胎盤粘連的風(fēng)險(xiǎn)明顯增大，而且這種風(fēng)險(xiǎn)和年齡有一定關(guān)系，女性生育力在35歲后明顯降低，因此35歲后女性風(fēng)險(xiǎn)將更大，因此，對(duì)于首次輸卵管妊娠女性的治療與術(shù)后管理中，除了考慮治療效果及盡量維持生育力之外，亦需要對(duì)患者后續(xù)宮內(nèi)妊娠能力進(jìn)行個(gè)性化的評(píng)估與指導(dǎo)，特別是對(duì)于35歲以后女性更需要積極的孕育觀念指導(dǎo)與保健管理，盡量減少宮內(nèi)妊娠孕期產(chǎn)科并發(fā)癥的發(fā)生。