夏蕓蕓,馬立明,陳蘇寧

0 引言

原發(fā)性免疫性血小板減少癥(Primary immune thrombocytopenia，ITP)是多種機(jī)制共同參與的獲得性自身免疫性疾病[1]，因血小板破壞過度或生成受到抑制導(dǎo)致血小板計數(shù)減少，伴有或不伴有皮膚黏膜出血，嚴(yán)重者可能出現(xiàn)深部器官的出血。目前西醫(yī)對于新診斷的ITP治療首選腎上腺糖皮質(zhì)激素(以下簡稱激素)[2]，但仍有20%～30%的患者激素治療無效[3]，需考慮二線治療方案，包括促血小板生成藥物、抗CD20單克隆抗體、脾切除術(shù)等[2]。臨床常發(fā)現(xiàn)血小板計數(shù)和出血程度不相符的現(xiàn)象[4]，而且部分患者經(jīng)過激素治療，副作用凸顯，出現(xiàn)盜汗、心悸、失眠等多種不適癥狀。筆者應(yīng)用遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院協(xié)定方紫癜湯辨證施治，治療應(yīng)用激素?zé)o效的陰虛火旺證ITP患者，血小板數(shù)目提升的同時出血癥狀改善明顯，現(xiàn)將觀察結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究收集2017年1月至2019年11月于遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院血液科病房住院的應(yīng)用激素治療無效的辨證屬于陰虛火旺證的ITP患者，共62例。將患者隨機(jī)分成2組，即治療組和對照組，每組31例。治療組男9例，女22例，年齡21～81歲，病程1個月～7年；對照組男10例，女21例，年齡18～86歲，病程1個月～9年。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：必須同時滿足以下4個條件：(1)ITP：參照張之南主編的《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》[5]關(guān)于ITP的診斷標(biāo)準(zhǔn)。(2)激素治療無效：參照《成人原發(fā)免疫性血小板減少癥診斷與治療中國專家共識(2016年版)》[2]制定：①應(yīng)用激素正規(guī)治療4周及4周以上，血小板計數(shù)仍低于30×109/L，或增加數(shù)值小于基礎(chǔ)值的2倍，或伴有出血癥狀；②激素的維持劑量需要大于30 mg/d。(3)中醫(yī)診斷為陰虛火旺證：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]關(guān)于ITP即紫癜病的中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)制定：主要癥狀：肌膚斑色鮮紅或紫暗，五心煩熱，潮熱盜汗，口干；次要癥狀：起病較緩，時發(fā)時愈，頭暈?zāi)垦?，便秘，舌干紅，少苔或無苔，脈細(xì)數(shù)。(4)年齡≥18歲。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)繼發(fā)性血小板減少癥者；(2)近1個月應(yīng)用過激素以外其他治療藥物者；(3)嚴(yán)重的重要臟器功能衰竭者；(4)伴有嚴(yán)重的消化道出血，需要禁食水者；(5)對本試驗的藥物過敏者。

1.3 治療方法 對照組：予重組人促血小板生成素(商品名：特比澳，沈陽三生制藥股份有限公司生產(chǎn))15 000 iu，日1次，皮下注射，連續(xù)治療14 d，若血小板計數(shù)≥100×109/L，則減量為15 000 iu，隔日1次，皮下注射；若出現(xiàn)嚴(yán)重的活動性出血，予輸注濾白機(jī)采血小板及加用必要止血藥物治療。治療組：在對照組的基礎(chǔ)上，加用中藥湯劑紫癜湯口服，共14劑，每天1劑，水煎服，分早晚2次口服。紫癜湯的具體組成如下：水牛角30 g，生地黃20 g，赤芍15 g，牡丹皮15 g，茜草30 g，仙鶴草30 g，紫草20 g，墨旱蓮20 g，小薊20 g，蒲黃15 g，雞血藤30 g，卷柏20 g，陳皮15 g，甘草15 g，虎杖15 g。中藥飲片由安國市聚藥堂藥業(yè)有限公司生產(chǎn)。兩組患者如入組前仍在服用激素，將其快速減量至停藥。兩組的治療時間均為14 d。

1.4 觀察指標(biāo) 記錄治療組與對照組患者治療前、治療后第7天、治療后第14天的血小板計數(shù)，觀察兩組患者治療前后皮膚、黏膜及深部器官出血情況并評分。

1.5 療效評價

1.5.1 療效判定 參照《成人原發(fā)免疫性血小板減少癥診斷與治療中國專家共識(2016年版)》[2]制定：①完全反應(yīng)(CR)：治療后血小板計數(shù)≥100×109/L且沒有出血；②有效(R)：治療后血小板計數(shù)≥30×109/L并且至少比基礎(chǔ)血小板計數(shù)增加2倍且沒有出血；③無效：治療后血小板計數(shù)<30×109/L，或者血小板計數(shù)增加不到基礎(chǔ)值的2倍，或者伴有出血癥狀。總有效率=(CR+R)/n×100%。

1.5.2 出血情況評分 參照2016版ITP出血評分量表[7]：包括年齡，皮膚、黏膜及深部器官出血的評分。出血評分=年齡評分+出血癥狀評分(患者所有出血癥狀中最高的分值)。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較 治療前兩組患者性別、年齡、病程等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，基線一致，具有可比性。見表1。

表1 兩組患者性別構(gòu)成比、年齡、病程的比較

2.2 臨床有效率比較 治療14 d后，治療組總有效率64.52%，對照組總有效率45.16%，治療組有效率較對照組稍高，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組患者臨床療效比較

2.3 治療前后血小板計數(shù)比較 治療前兩組患者血小板計數(shù)的組間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，兩組基線一致，具有可比性。兩組治療前與治療后第14天組內(nèi)比較，治療后血小板計數(shù)均有所升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。組間比較，治療組與對照組在治療后第7天比較，雖然血小板計數(shù)稍高，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后第14天比較，治療組血小板計數(shù)升高明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者血小板計數(shù)比較(×109/L)

2.4 治療前后出血情況比較 治療前兩組患者出血情況比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，兩組基線一致，具有可比性。兩組治療前與治療后第14天組內(nèi)比較，治療后出血情況均有所緩解，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。治療后第14天，兩組患者比較，治療組出血情況緩解明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者出血評分比較

3 討論

3.1 改善出血癥狀是ITP治療的主要目標(biāo) ITP是臨床常見的出血性疾病，發(fā)病機(jī)制尚不明確，目前普遍認(rèn)為是體液免疫[8]、細(xì)胞免疫[9-10]介導(dǎo)的血小板破壞過度及巨核細(xì)胞成熟障礙或凋亡過多[11]所致。ITP雖是一種良性疾病，但因患者對可能出現(xiàn)的顱內(nèi)出血、消化道出血等嚴(yán)重出血的恐懼心理，導(dǎo)致其對血小板計數(shù)過分關(guān)注，部分患者甚至出現(xiàn)了焦慮狀態(tài)，嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量。血小板計數(shù)雖然一度被認(rèn)為是ITP風(fēng)險評估及藥物療效評價的主要甚至唯一指標(biāo)[7]，但2011年開始美國血液病協(xié)會提出ITP的最主要治療目標(biāo)是治療和防止出血、避免治療相關(guān)不良反應(yīng)，而非將血小板計數(shù)升至正常值[12]。2013年ITP國際工作組公布了ITP特異性出血評價工具(ITP-BAT)，臨床上用來動態(tài)評價患者疾病狀態(tài)。近些年來，我國ITP專家共識中也開始逐漸重視患者出血癥狀的改善，提出對新藥療效的客觀評價應(yīng)該兼顧出血癥狀改善和血小板計數(shù)提升兩個方面[13]。因此，改善患者的出血癥狀，進(jìn)而緩解患者焦慮狀態(tài)，提高生活質(zhì)量，顯得尤為重要。

3.2 激素?zé)o效者，陰虛火旺多見 祖國醫(yī)學(xué)根據(jù)ITP的臨床癥狀，將其歸于“血證”、“發(fā)斑”、“肌衄”等范疇，現(xiàn)中醫(yī)學(xué)統(tǒng)稱為紫癜病[14]。對于其病因病機(jī)的認(rèn)識，各家觀點(diǎn)不盡相同。目前普遍認(rèn)為熱、虛、瘀是三大關(guān)鍵病理因素[15]，虛為本，熱和瘀為標(biāo)。其病機(jī)主要可歸結(jié)為三大類[16]，一是火熱之邪熏蒸，迫血妄行，火熱之邪又包括實(shí)火與虛火，若患者久病陰精耗傷，或藥毒損傷陰液，可導(dǎo)致陰虛火旺，灼傷血脈；二是氣虛無以統(tǒng)攝血液，血溢脈外；三是出血日久，留滯為瘀，瘀血不除，新血難生，并且瘀血進(jìn)一步阻礙血液運(yùn)行，引起新的出血，致使疾病遷延難愈[17]。治療在辨證施治的基礎(chǔ)上，仍將《血證論》提出的止血、消瘀、寧血、補(bǔ)血的“治血四法”作為治療ITP的基本原則[18]。

因激素是ITP治療的一線首選藥物，所以ITP患者，特別是新診斷的ITP患者，至少需要應(yīng)用4周以上的激素再判定對激素是否敏感，并且激素用量較大，在治療過程中很容易出現(xiàn)潮熱盜汗、心悸等激素的副作用。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，內(nèi)源性的激素是維持人體正常生命活動的“少火”[19]，有“少火生氣”的作用，而外源性的超過生理需求劑量的激素則類似于“壯火”，耗傷陰液，陰無以制陽，人體會出現(xiàn)陽氣偏盛的虛熱狀態(tài)，表現(xiàn)為腰膝酸軟、潮熱盜汗、五心煩熱、口干口渴、大便干燥、舌紅少津、脈細(xì)數(shù)等一派陰虛火旺之象。筆者在臨床中發(fā)現(xiàn)并且有研究表明，激素治療后，激素敏感組以氣不攝血證多見，而激素治療無效組以陰虛火旺證多見[20]，同時也有研究指出，激素對于陰虛火旺證的治療效果較差[21]，可能是激素治療更損陰液所致。因此，應(yīng)用中醫(yī)藥干預(yù)應(yīng)用激素治療無效的陰虛火旺證ITP更有積極意義。

3.3 紫癜湯養(yǎng)陰清熱涼血，療效良好 對于激素治療無效的陰虛火旺證ITP，其治療以養(yǎng)陰降火、清熱涼血為法，紫癜湯治療ITP的機(jī)制主要包括三個方面。一是滋養(yǎng)陰津，清血中虛熱：水牛角清熱涼血；生地黃入腎經(jīng)而滋陰降火，養(yǎng)陰津而泄伏熱；赤芍清泄血分郁熱，而奏涼血止血之功；牡丹皮入血分，善于清透陰分伏熱。二是涼血止血，止血不留瘀：紫草涼血活血，清熱解毒；茜草善走血分，既能涼血止血，又能活血行血；仙鶴草藥性平和，有止血作用，用于各種出血證；墨旱蓮補(bǔ)益肝腎之陰，涼血止血；小薊善清血分之熱而涼血止血；蒲黃長于活血行瘀止血，有止血不留瘀的特點(diǎn)；雞血藤具有和血之功，既活血又補(bǔ)血，藥性和緩，能夠防治因失血而導(dǎo)致血虛證；卷柏能活血止血；牡丹皮亦兼具活血祛瘀之功；虎杖清熱涼血，活血散瘀；陳皮疏理氣機(jī)，氣行則血行，血行則不留瘀。應(yīng)用的止血藥物多具有較為和緩的活血化瘀之功，使止血而不留瘀，其目的是為了避免瘀血不祛，阻礙血行，引起新的出血，致使疾病遷延難愈。三是治療兼證：紫草、虎杖能夠瀉熱通便，改善患者便秘的癥狀。甘草調(diào)和諸藥。

現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，水牛角能夠增加血小板計數(shù)[22]，縮短凝血時間，具有明顯的促凝血作用[23]；生地黃可縮短TT，降低血漿中FIB 的含量，通過增強(qiáng)機(jī)體內(nèi)源性凝血系統(tǒng)的功能發(fā)揮止血作用[24]；小薊含有咖啡酸成分，具有升高血小板計數(shù)的作用[25]，激活內(nèi)源性、外源性凝血途徑，提高纖維蛋白原含量，增強(qiáng)止血和凝血作用[26]；茜草在止血方面具有雙向調(diào)節(jié)作用，與其化瘀止血的功效不謀而合[27]；仙鶴草水提物對內(nèi)源性凝血途徑有抑制作用，但對外源凝血途徑有激活作用，具有抗凝和促凝的雙重作用[28]；蒲黃明顯縮短APTT，降低血漿中FIB含量，表現(xiàn)出一定的化瘀止血功效[29]；牡丹皮可延長PT、TT，改善凝血系統(tǒng)[30]；赤芍可顯著降低血小板聚集，顯著延長PT、APTT、TT，通過內(nèi)、外源凝血途徑共同調(diào)節(jié)凝血系統(tǒng)，具有抗凝功效[31]；雞血藤含有的總黃酮具有顯著的抗花生四烯酸誘導(dǎo)的血小板聚集作用[32]。上述具有抗凝或抗血小板聚集作用的藥物能夠達(dá)到止血而不留瘀的目的，避免疾病遷延難愈?？傊?，紫癜湯中藥物能夠改善凝血系統(tǒng)，一定程度上增加血小板計數(shù)，并在止血方面有雙重調(diào)節(jié)作用。

3.4 中醫(yī)治療，精準(zhǔn)辨證是根本 本研究結(jié)果顯示，紫癜湯在療程后期表現(xiàn)出一定的升血小板作用，但是在改善ITP出血癥狀方面更為突出，特別是對于血小板計數(shù)已經(jīng)達(dá)到30×109/L，仍存在皮膚瘀點(diǎn)、瘀斑的患者，經(jīng)過中藥治療，出血癥狀能夠得到控制，同時能夠緩解患者五心煩熱、潮熱盜汗、口干口渴等陰虛火旺的癥狀，進(jìn)而緩解患者焦慮緊張的情緒，提高生活質(zhì)量，療效可靠。但需要強(qiáng)調(diào)的是，應(yīng)用激素或激素治療無效的患者，不僅只有陰虛火旺證一種證型，亦存在氣不攝血證、瘀血內(nèi)阻證等，臨床上應(yīng)用紫癜湯，需要準(zhǔn)確辨證，精準(zhǔn)施治。

因本研究納入病例數(shù)較少，尚需要在本研究的基礎(chǔ)上，擴(kuò)大樣本含量，采取多中心的隨機(jī)對照試驗研究，進(jìn)一步證實(shí)這一結(jié)論并揭示紫癜湯治療ITP的深層次機(jī)制。