余榮華 王怡仲 張 婷

上海市兒童醫(yī)院 上海交通大學(xué)附屬兒童醫(yī)院消化感染科（上海 200062）

關(guān)鍵字：膽汁淤積癥；先天性膽道閉鎖；嬰兒

肝病是兒科常見(jiàn)疾病，嬰兒膽汁淤積性肝病是目前兒童肝病就診及住院的首位原因。據(jù)國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道，嬰兒膽汁淤積性肝病的發(fā)病率約占足月嬰兒的1/2500[1]。國(guó)內(nèi)尚缺乏相應(yīng)的流行病學(xué)資料，但普遍認(rèn)為，其發(fā)病率明顯高于西方國(guó)家[2]。膽道閉鎖是嬰兒膽汁淤積性肝病的常見(jiàn)病因之一，其發(fā)病率有明顯的種族差異，這與人群中最普遍的單倍型頻率相關(guān)[3]。據(jù)報(bào)道美國(guó)、英國(guó)和日本的膽道閉鎖發(fā)病率分別為0.447/10000[4]、0.58/10000[5]和1.1/10000 活產(chǎn)兒[6]。法屬波利尼西亞報(bào)道的發(fā)病率最高，為29.4/100000 活產(chǎn)兒[7]。膽道閉鎖已成為中國(guó)兒童期肝病致殘或致死的主要原因之一[8]。本研究回顧性分析1 985例肝病嬰兒的臨床資料，以了解其臨床特點(diǎn)。

1 對(duì)象及方法

1.1 研究對(duì)象

研究對(duì)象為2014—2017 年在上海市兒童醫(yī)院消化感染科住院治療的原發(fā)性肝病嬰兒。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡1～12個(gè)月；②存在黃疸、肝臟腫大或血生化示丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶＞2 倍上限（＞80 U/L）；③排除繼發(fā)性肝?。虎艹馀R床資料不全者。符合納入標(biāo)準(zhǔn)的嬰兒共1 985例。

將符合膽汁淤積癥診斷標(biāo)準(zhǔn)的嬰兒納入膽汁淤積組，其余嬰兒納入非膽汁淤積組。再將膽汁淤積組嬰兒中符合膽道閉鎖診斷標(biāo)準(zhǔn)者納入膽道閉鎖組，其余嬰兒納入非膽道閉鎖組。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集 收集肝病嬰兒的臨床資料包括入院年齡、性別、血生化檢查和病毒感染指標(biāo)、影像學(xué)檢查和手術(shù)記錄等，進(jìn)行回顧性分析。

1.2.2 嬰兒膽汁淤積癥診斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)2004年北美小兒胃腸病、肝病和營(yíng)養(yǎng)學(xué)會(huì)制定的《嬰兒膽汁淤積癥臨床評(píng)價(jià)指南》[9]。

1.2.3 膽道閉鎖診斷標(biāo)準(zhǔn) 手術(shù)探查及術(shù)中膽道造影是診斷膽道閉鎖的金標(biāo)準(zhǔn)[1,10]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)范圍）表示，組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（百分比）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。將單因素分析中統(tǒng)計(jì)學(xué)有差異的因素放入logistic 回歸模型中進(jìn)行多因素分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

2014—2017 年共收治住院肝病嬰兒2 004例，排除繼發(fā)性肝病17 例，資料不全2 例，符合納入標(biāo)準(zhǔn)共1 985 例患兒，其中男性866 例（43.6%），女性1 119例（56.4%）；入院月齡為2.0(1.0～4.0)個(gè)月。按照膽汁淤積癥診斷標(biāo)準(zhǔn)分為兩組，膽汁淤積組共477 例（24.0%），其中膽道閉鎖50例，非膽道閉鎖427例；非膽汁淤積組共1 508例(76.0%）。膽汁淤積組的年齡小于非膽汁淤積組，膽道閉鎖組的年齡大于非膽道閉鎖組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；膽汁淤積與非膽汁淤積組之間以及膽道閉鎖與非膽道閉鎖組之間性別構(gòu)成差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 膽汁淤積組和非膽汁淤積組比較

單因素分析顯示，月齡、血清總膽紅素、直接膽紅素、白細(xì)胞、血小板、C-反應(yīng)蛋白、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、堿性磷酸酶、總膽汁酸和白蛋白在兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。多元logistic 回歸分析結(jié)果顯示，月齡、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、堿性磷酸酶、總膽汁酸和白蛋白與膽汁淤積癥相關(guān)（P＜0.05）。γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、堿性磷酸酶和總膽汁酸水平越高，月齡、白蛋白水平越低，發(fā)生膽汁淤積的可能性越高。見(jiàn)表2。

2.3 膽道閉鎖組和非膽道閉鎖組比較

477 例膽汁淤積癥嬰兒中，膽道閉鎖50 例（10.5%），非膽道閉鎖427 例（89.5%）。單因素分析顯示，月齡、血清總膽紅素、直接膽紅素、血紅蛋白、紅細(xì)胞比容、血小板、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、堿性磷酸酶、總膽汁酸、白蛋白和巨細(xì)胞病毒ⅠgM在兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表3。多元logistic回歸分析結(jié)果顯示，直接膽紅素、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶和巨細(xì)胞病毒ⅠgM水平與膽道閉鎖發(fā)生相關(guān)（P＜0.05），直接膽紅素、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶和巨細(xì)胞病毒ⅠgM 水平越高，發(fā)生膽道閉鎖的可能性越高。見(jiàn)表4。

3 討論

肝病是小兒常見(jiàn)疾病之一，可分為膽汁淤積性肝病和非膽汁淤積性肝病。血生化是膽汁淤積性肝病評(píng)估的一項(xiàng)重要檢查。2015年我國(guó)膽汁淤積性肝病診斷和治療共識(shí)指出，血清堿性磷酸酶和γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶升高是膽汁淤積最具有特征性的早期表現(xiàn)，兩者升高提示出現(xiàn)膽汁淤積[11]。該共識(shí)仍推薦將2009 年歐洲肝病學(xué)會(huì)膽汁淤積性肝病處理臨床實(shí)踐指南的診斷標(biāo)準(zhǔn)作為膽汁淤積診斷標(biāo)準(zhǔn)，即血清堿性磷酸酶超過(guò)正常上限1.5 倍，且γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶超過(guò)正常上限3倍。γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶增高比其他血清酶出現(xiàn)得更早，持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)，在肝臟酶中敏感性最高[11]。本研究中膽汁淤積組嬰兒的γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶明顯高于非膽汁淤積組嬰兒，經(jīng)多元logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶是膽汁淤積癥發(fā)生的預(yù)測(cè)因素（P=0.008）。血清堿性磷酸酶主要來(lái)源于肝臟和骨骼，生長(zhǎng)、骨骼代謝的變化以及肝膽系統(tǒng)變化引起堿性磷酸酶活性的年齡和性別依賴性變化，尤其是在嬰兒期和青春期[12]。北美和歐洲小兒胃腸病、肝病和營(yíng)養(yǎng)學(xué)會(huì)認(rèn)為，相對(duì)于γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、血清堿性磷酸酶對(duì)于嬰兒膽汁淤積癥的評(píng)估意義不大，因?yàn)檠鍓A性磷酸酶水平在嬰兒成長(zhǎng)過(guò)程中的差異很大[1]。但本研究中膽汁淤積組的血清堿性磷酸酶水平明顯高于非膽汁淤積組，經(jīng)多元logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)堿性磷酸酶也是膽汁淤積癥發(fā)生的預(yù)測(cè)因素（P＜0.001），提示血清堿性磷酸酶對(duì)嬰兒膽汁淤積性肝病的評(píng)估仍具有重要意義。膽汁酸在肝內(nèi)合成及分泌，發(fā)生膽汁淤積時(shí)，膽汁分泌下降，并迅速改變膽汁酸貯存量的分布，使得血清和尿液中的膽汁酸濃度顯著升高。血清膽汁酸的定量測(cè)定可作為檢測(cè)膽汁淤積的一種靈敏、特異的方法[11]。本研究也顯示，總膽汁酸水平越高，發(fā)生膽汁淤積的可能性越高。

表2 膽汁淤積癥影響因素的多元logistic回歸分析

表3 膽道閉鎖與非膽道閉鎖組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的單因素分析[M(P25～P75)]

表4 膽道閉鎖影響因素的多元logistic回歸分析

膽汁淤積性肝病按發(fā)生部位可分為肝內(nèi)膽汁淤積和肝外膽汁淤積[11]。兒童膽汁淤積性肝病以嬰兒多見(jiàn)，肝內(nèi)病變包括由各種原因引起的肝內(nèi)膽管數(shù)目減少或缺如，肝外病變主要見(jiàn)于膽道閉鎖[13]。國(guó)內(nèi)外報(bào)道膽道閉鎖約占嬰兒膽汁淤積性肝病的1/3[14-16]。本研究中477 例膽汁淤積癥嬰兒中，先天性膽道閉鎖嬰兒共50例（10.5%），遠(yuǎn)低于國(guó)內(nèi)外報(bào)道，考慮可能與納入標(biāo)準(zhǔn)和單中心病種的差異等有關(guān)。

血生化檢查可為區(qū)分膽道閉鎖和非膽道閉鎖提供線索。血清γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶有助于區(qū)分膽道閉鎖與其他膽汁淤積性疾病[17]。據(jù)報(bào)道γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶≥300U/L診斷膽道閉鎖的靈敏度為67.0%～73.7%，特異度為67.0%～100%[18-19]。對(duì)于不同年齡的嬰兒來(lái)說(shuō)，在出生第61～90天，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶的診斷價(jià)值最高[20]。另有文獻(xiàn)報(bào)道，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶聯(lián)合直接膽紅素診斷膽道閉鎖的靈敏度和特異度較高，可作為診斷膽道閉鎖的有效指標(biāo)之一[21]。本研究中膽道閉鎖組的直接膽紅素和γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶明顯高于非膽道閉鎖組，經(jīng)多元logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)兩指標(biāo)均為膽道閉鎖發(fā)生的預(yù)測(cè)因素（P＜0.05），提示直接膽紅素和γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶較高的患兒應(yīng)考慮膽道閉鎖可能。

膽道閉鎖的病因是多因素的，并且已經(jīng)提出了多種致病機(jī)制。這些可大致分為病毒感染、毒素、遺傳變異、免疫原性異常或自身免疫性疾病、母體微嵌合體、血管障礙和形態(tài)發(fā)生缺陷。實(shí)驗(yàn)和臨床研究表明，病毒感染會(huì)引發(fā)膽道上皮破壞并釋放抗原，從而觸發(fā)Th 1 免疫反應(yīng)，使膽管進(jìn)一步損傷，導(dǎo)致膽道炎癥和阻塞性瘢痕形成[22]。研究較多的病毒為輪狀病毒、呼腸病毒（reovirus）和巨細(xì)胞病毒。恒河猴輪狀病毒對(duì)小鼠幼仔的早期產(chǎn)后感染在肝外膽管中導(dǎo)致膽道閉鎖樣炎癥反應(yīng)，已被廣泛用作膽道閉鎖模型，但是，尚未無(wú)輪狀病毒引起人類膽道閉鎖的確切證據(jù)。自2007年以來(lái)，中國(guó)臺(tái)灣膽道閉鎖的發(fā)病率顯著下降，這可能與總體社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀況改善和輪狀病毒疫苗的普及有關(guān)[23]。但最近美國(guó)的研究表明，盡管廣泛接種了輪狀病毒疫苗，膽道閉鎖的發(fā)生率也沒(méi)有改變[24]。我國(guó)是膽道閉鎖高發(fā)國(guó)家，與國(guó)外研究結(jié)果不同的是，我國(guó)普通人群中圍生期巨細(xì)胞病毒感染率較高，而非呼腸病毒和輪狀病毒。有文獻(xiàn)報(bào)道在60%的中國(guó)大陸膽道閉鎖患兒的肝活檢中發(fā)現(xiàn)了巨細(xì)胞病毒[25]。本研究也顯示，巨細(xì)胞病毒感染是先天性膽道閉鎖的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P=0.032）。因此，對(duì)以膽汁淤積為主要表現(xiàn)且已明確為巨細(xì)胞病毒感染嬰兒應(yīng)警惕是否合并膽道閉鎖，避免喪失手術(shù)治療機(jī)會(huì)[26]。

本項(xiàng)單中心回顧性研究顯示，嬰兒膽汁淤積性肝病和非膽汁淤積性肝病的臨床特點(diǎn)有明顯區(qū)別。通過(guò)常規(guī)生化檢查指標(biāo)可能有助于早期獲得傾向性診斷，但仍需更大樣本的研究證實(shí)。