陳 豪 吳葉娟 包 涵 陳一歡 胡 勇 龔小慧 魏 東

上海市兒童醫(yī)院 上海交通大學(xué)附屬兒童醫(yī)院新生兒科（上海 200062）

目前先天性梅毒（congenital syphilis，CS）的診斷仍具挑戰(zhàn)性[1]，給臨床管理帶來了混亂和困惑。成人梅毒可通過血清學(xué)實(shí)驗(yàn)得到明確診斷，而采用血清學(xué)檢驗(yàn)診斷CS 有一定難度。這主要是由于母源性ⅠgG可跨胎盤至胎兒，所以對于＜15 月齡的嬰幼兒，血清學(xué)實(shí)驗(yàn)的診斷價值有限[2]。臨床上需綜合評估母親疾病史、新生兒臨床癥狀、影像資料以及血清學(xué)等證據(jù)。目前全世界尚沒有統(tǒng)一CS 管理指南，不同組織推薦指南采用的診斷標(biāo)準(zhǔn)也不盡相同。比如美國疾病控制與預(yù)防中心（American Centers for Disease Control and Prevention，CDC） 性傳播疾病管理指南（2015）[3]/2015美國兒科學(xué)會（American Academy of Pediatrics，AAP）感染委員會報告[4]（以下稱美國指南）納入了4項(xiàng)指標(biāo)，而2014年歐洲梅毒管理指南[5]（以下稱歐洲指南）和國家衛(wèi)健委2015年版預(yù)防艾滋病、梅毒和乙肝母嬰傳播工作實(shí)施方案（以下稱中國方案）[6]分別納入了7項(xiàng)和3 項(xiàng)指標(biāo)?，F(xiàn)通過臨床資料回顧分析，比較上述三種標(biāo)準(zhǔn)診斷CS的一致性情況，對統(tǒng)一CS診斷標(biāo)準(zhǔn)的必要性進(jìn)行探索

1 對象與方法

1.1 研究對象

收集2016年1月—2020年2月入住上海交通大學(xué)附屬兒童醫(yī)院新生兒科，母孕前或孕期確診梅毒感染的新生兒的臨床資料，共85例，包括足月兒和早產(chǎn)兒。符合美國指南[3-4]、歐洲指南[5]或中國方案[6]等三個標(biāo)準(zhǔn)中任一標(biāo)準(zhǔn)的確診/高度疑似和疑似病例歸入CS，共40例。85例患兒均完成梅毒螺旋體（Treponema pallidum，Tp）和非Tp 抗體（包括母親）、四肢長骨攝片[3]、聽力、眼底和頭顱影像學(xué)檢查，40 例CS 患兒完成了腦脊液性病研究實(shí)驗(yàn)室實(shí)驗(yàn)（venereal disease research laboratory test，VDRL）檢查。

1.2 方法

1.2.1 美國指南[3-4]共納入了臨床表現(xiàn)、病原檢查、血清學(xué)檢查（ⅠgG）以及母親治療情況等4 項(xiàng)指標(biāo)（表1）。確診或高度疑似病例需滿足以下任意一項(xiàng)指標(biāo)：①Tp抗體陽性，非Tp抗體較母體有4倍以上升高；②與CS 一致的陽性體征（非免疫性水腫、黃疸、肝脾腫大、鼻炎、皮疹、肢體假性癱瘓）；③損害部位或體液暗視野顯微鏡發(fā)現(xiàn)梅毒螺旋體，或PCR發(fā)現(xiàn)梅毒螺旋體核酸。疑似診斷符合以下標(biāo)準(zhǔn)：新生兒無陽性梅毒體征、非TP抗體滴度不超過4倍母體滴度以及母體孕期不規(guī)范治療。本研究將該標(biāo)準(zhǔn)中CS可能性?。阁w孕期發(fā)現(xiàn)Tp抗體陽性，既往無梅毒感染史，患兒無陽性梅毒體征，非TP抗體滴度不超過4倍母體滴度，母體孕期規(guī)范治療）和不可能（母體孕前有梅毒感染史，孕期Tp 抗體陽性，患兒無陽性梅毒體征，非TP 抗體滴度不超過4倍母體滴度，母體孕期規(guī)范治療）的病例視為正常新生兒。

1.2.2 歐洲指南[5]共納入了臨床表現(xiàn)、病原檢查、長骨攝片、腦脊液、血清學(xué)檢查（ⅠgG和ⅠgM)以及母親治療情況等7 項(xiàng)指標(biāo)（表1）。確診病例需具有證實(shí)病原體證據(jù)，包括來自損傷部位、臍帶、胎盤或病理組織的標(biāo)本暗視野顯微鏡、熒光抗體或其他特殊染色證實(shí)Tp以及PCR證實(shí)Tp核酸陽性。疑似診斷需滿足新生兒血清Tp 抗體陽性，具備以下任一項(xiàng)：①CS 陽性體征（持續(xù)鼻炎、扁平濕疣、骨炎、骨膜炎、骨軟骨炎、腹水、皮膚黏膜損害、肝炎、肝脾腫大、腎小球腎炎、溶血性貧血）；②長骨X線CS證據(jù)；③腦脊液VDRL陽性；④Tp 抗體或非Tp 抗體較母體4 倍以上升高；⑤Tp-ⅠgM陽性；⑥母體感染孕期未治療或不規(guī)范治療。

1.2.3 中國方案[6]共納入了病原檢查和血清學(xué)檢查（ⅠgG和ⅠgM)等3項(xiàng)指標(biāo)（表1）。確診病例需滿足以下任意一項(xiàng)指標(biāo)：①兒童的皮膚黏膜損害或組織標(biāo)本暗視野顯微鏡（或鍍銀染色）檢測到Tp；②Tp-ⅠgM抗體檢測陽性；③出生時非Tp抗體結(jié)果陽性，滴度≥母親滴度的4倍，且Tp抗體陽性。

1.2.4 CS長骨攝片[7]雙側(cè)對稱性多處受累，股骨、肱骨和脛骨最常波及。包括干骺端透亮帶、對稱的局部礦質(zhì)丟失、脛骨干骺端中部骨質(zhì)破壞、干骺端齒狀線、新骨形成的骨干骨膜炎、密度增加和稀疏的不規(guī) 則區(qū)。排除新生兒佝僂病和早產(chǎn)兒代謝性骨病。

表1 三種CS診斷方案納入指標(biāo)

1.2.5 CS 新生兒血清學(xué)檢測 Tp抗體陽性且非Tp抗體較母體升高4 倍以上；或Tp 抗體陽性且非Tp 抗體陽性（若母體非Tp 抗體陰性），或Tp-ⅠgM 陽性。見表1。

1.2.6 研究方案 因確診/高度疑似與疑似病例的臨床治療策略相同，將二者均歸入CS。對美國指南、歐洲指南和中國方案三者診斷一致性進(jìn)行比 較。

1.2.7 CS治療 根據(jù)美國指南[3-4]，確診/高度疑似和疑似病例，青霉素鈉治療2周（第一周每次5萬U/kg，每12 小時1 次，第二周改為每次5 萬U/kg，每8 小時1次）?？赡苄孕『筒豢赡艿牟±委煼桨笧槠S星青霉素5萬U/kg，肌注1次。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 25.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。非正態(tài)分布計量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示。計數(shù)資料以例數(shù)（百分比）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。計算加權(quán)κ 值，對診斷結(jié)果兩兩之間一致性進(jìn)行檢驗(yàn)；加權(quán)κ值＜0.2為較差，0.21～0.40為一般，0.41～0.6為中等，0.61～0.8為較強(qiáng)，0.81～1.00為強(qiáng)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

母孕期或孕期確診梅毒感染的新生兒共85 例，女47例、男38例；入院時中位年齡2（1～5.78）小時，中位出生體質(zhì)量3 120（2 920～3 597.5）g，中位胎齡39.14（37.71～40.07）周。

2.2 各標(biāo)準(zhǔn)診斷結(jié)果及一致性分析

美國指南診斷CS 32 例，歐洲指南診斷40 例，中國方案診斷15例，三個標(biāo)準(zhǔn)共診斷確診/高度疑似以及疑似病例40 例，見表2。美國指南和中國方案診斷病例均包含于歐洲指南診斷病例，美國指南和國家方案診斷病例重復(fù)例數(shù)為14例（圖1）。未發(fā)現(xiàn)合并有細(xì)菌、真菌和病毒所致的中樞感染，未發(fā)現(xiàn)有新生兒佝僂病和早產(chǎn)兒代謝性骨病患兒。

表2 美國指南、歐洲指南和中國方案一致性比較 （n）

圖1 三種標(biāo)準(zhǔn)診斷病例數(shù)重復(fù)情況

美國指南、歐洲指南和中國方案診斷病例數(shù)兩兩一致性比較發(fā)現(xiàn)，美國指南與歐洲指南、美國指南與中國方案一致性較強(qiáng)，加權(quán)κ 值分別為0.611 和0.705，而歐洲指南與中國方案一致性一般，加權(quán)κ值0.304。見表2。

2.3 各診斷指標(biāo)組合在患兒中分布

所有患兒Tp 抗體均陽性，共85 例，非Tp 抗體較母體4 倍以上升高14 例（16.47%），長骨影像學(xué)異常11例（12.94%），Tp-ⅠgM陽性2例（2.35%），腦脊液VDRL 陽性1 例（1.18%），母孕期規(guī)范治療62 例（72.94%），不規(guī)范治療23 例（27.06%）。上述5 項(xiàng)指標(biāo)在不同的患兒存在不同的組合。Tp 抗體陽性+母孕期不規(guī)范治療+其他指標(biāo)陰性比例最高，達(dá)15例（17.64%），Tp 抗體陽性+非Tp 抗體滴度較母體4 倍以上升高+其他指標(biāo)陰性第二達(dá)11 例（12.94%，母體孕期規(guī)范治療9 例，不規(guī)范僅2 例），Tp 抗體陽性+長骨X線異常+其他指標(biāo)陰性第三達(dá)10例（11.76%，母孕期規(guī)范治療7 例，不規(guī)范治療3 例）。少見的組合為Tp 抗體陽性+非Tp 抗體滴度較母體4 倍以上升高+Tp-ⅠgM 陽性1 例（1.18%，母孕期不規(guī)范治療），Tp 抗體陽性+非Tp 抗體滴度較母體4 倍以上升高+VDRL陽性1例（1.18%，母孕期不規(guī)范治療），Tp抗體陽性+非Tp抗體滴度較母體4倍以上升高+長骨X 線異常1 例（1.18%，母孕期不規(guī)范治療），Tp 抗體陽性+Tp-ⅠgM 陽性1 例（1.18%，母孕期規(guī)范治療）。見表3。入院后均無皮膚損害滲出 等典型梅毒體征，均未行暗視野顯微鏡檢查和PCR檢測。

具有Tp 抗體陽性和長骨影像學(xué)（遠(yuǎn)端高密度6例，低密度1 例，皮質(zhì)增厚1 例，皮質(zhì)欠光滑2 例）兩項(xiàng)陽性指標(biāo)符合歐洲指南的10 例CS 病例中，10 例均未被中國方案納入診斷；其中7 例因母親孕前或孕期接受規(guī)范治療未被美國指南診斷，其余僅3 例因母孕期不規(guī)范治療為美國指南診斷。Tp 試驗(yàn)陽性+Tp-ⅠgM 陽性1例未被美國指南診斷，均為其他兩個標(biāo)準(zhǔn)診斷。Tp試驗(yàn)陽性+其他指標(biāo)陰性僅母孕期不規(guī)范治療15例未被中國方案診斷，均為其他兩個標(biāo)準(zhǔn)診斷。

表3 各診斷指標(biāo)組合在患兒中的分布情況

母孕期規(guī)范治療62例，其所生新生兒發(fā)生CS 17例；不規(guī)范治療23例，其所生新生兒均發(fā)生CS。

3 討論

CS 流行有上升趨勢[8-10]，2018 年美國每10 萬活產(chǎn)新生兒有33.1 例，較2017 年增加39.7%，較2014年增加185.3%[9]。我國CS 流行也呈上升趨勢。2000年CS報告病例數(shù)為468例，報告發(fā)病率為2.63/10萬活產(chǎn)數(shù)；2009 年報告病例數(shù)為10 757 例，報告發(fā)病率為60.81/10 萬活產(chǎn)數(shù)；2013 年報告病例數(shù)為10 032例，報告發(fā)病率為69.9/10萬活產(chǎn)數(shù)[10]。孕期發(fā)生的CS如不予規(guī)范治療會產(chǎn)生高達(dá)80%的嚴(yán)重不良結(jié)局[2]，未經(jīng)治療的孕早期梅毒，嬰兒感染的風(fēng)險達(dá)70%～100%，以及近1/3胎兒發(fā)生死產(chǎn)[5]。未治療的CS嬰兒，不論早期有無癥狀，常在2年后出現(xiàn)晚期梅毒的表現(xiàn)，可累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)、骨、關(guān)節(jié)、牙齒、眼和皮膚[4]。一些宮內(nèi)CS 感染甚至出生后數(shù)年才出現(xiàn)癥狀，如角膜基質(zhì)炎（5～20年）、第八對腦神經(jīng)耳聾（10～40 年）、哈欽森牙、前額隆起、桑葚磨牙、鞍鼻、口周皮膚皸裂和克拉頓關(guān)節(jié)[4]。新生兒期及時發(fā)現(xiàn)CS并規(guī)范治療，可阻止其發(fā)展為晚期梅毒[4]。

目前全世界尚無統(tǒng)一的CS 管理指南，不同組織推薦指南采用的診斷標(biāo)準(zhǔn)也不盡相同[1,3-6]，給臨床工作帶來了極大的困惑。本研究發(fā)現(xiàn),三個標(biāo)準(zhǔn)的診斷結(jié)果的一致性并不很強(qiáng)。美國指南未將單純長骨X線異常7例、單純Tp-ⅠgM陽性1例納入診斷。歐洲指南納入診斷的單純長骨X線異?；純簝H有3例因母孕期不規(guī)范治療為美國指南所診斷。中國方案未將單純長骨X線異常10例、所有檢查正常單純母孕期不規(guī)范治療的15 例納入診斷。非Tp 試驗(yàn)滴度較母4 倍以上升高同時腦脊液 VDRL陽性1例，歐洲指南中將這種情況診斷為疑似CS，而在美國CDC 監(jiān)測系統(tǒng)中將這種情況定義為神經(jīng)性梅毒，并歸入確診CS[9,11]，診斷為神經(jīng)梅毒，但CDC監(jiān)測系統(tǒng)強(qiáng)調(diào)其主要用于流行病監(jiān)測，不推薦用于臨床診斷[9,11]。

長骨X 線異常是早期CS 常見表現(xiàn)，可以是CS唯一表現(xiàn)[12-13]，常出現(xiàn)在出生時或生后數(shù)周。X 線異常包括雙側(cè)對稱性多處受累，股骨、肱骨和脛骨最常波及，包括干骺端透亮帶、對稱的局部礦質(zhì)丟失和脛骨干骺端中部骨質(zhì)破壞、干骺端齒狀線、新骨形成的骨干骨膜炎、密度增加和稀疏的不規(guī)則區(qū)，嚴(yán)重者導(dǎo)致病理性骨折或疼痛，出現(xiàn)肢體假麻痹[7]。本研究中有10 例以長骨X 線改變?yōu)槲ㄒ槐憩F(xiàn)，主要為長骨遠(yuǎn)端密度增高、皮質(zhì)增厚、皮質(zhì)欠光滑和低密度，未見上文所述中的其他改變。CS 也可無長骨X 線異常，研究發(fā)現(xiàn)有明顯臨床表現(xiàn)的CS 中長骨X 線異常只有60%～80%[12-13]。本研究中長骨X 線異常僅占12.94%。

ⅠgM抗體出現(xiàn)較早，在感染后第2周即可測出，可在抗梅毒治療后隨Tp 抗原消失而消失。如再感染或復(fù)發(fā)時ⅠgM 又可出現(xiàn)。而ⅠgG 在梅毒感染的第4 周開始產(chǎn)生[14]。ⅠgM 不通過胎盤，在新生兒血液中陽性通常用于證實(shí)胎兒時期的許多病原感染，但作為CS 診斷指標(biāo)，其靈敏度和特異度均不夠[3]。Tp-ⅠgM以前被美國CDC 用于CS 診斷，但因缺乏靈敏度[15-16]，已被美國CDC 棄用[3]。但歐洲指南[5]和中國方案[6]仍采納Tp-ⅠgM作為診斷標(biāo)準(zhǔn)。本研究僅發(fā)現(xiàn)2例（2.35%）Tp-ⅠgM陽性，敏感性較差。另外，母分娩時非Tp試驗(yàn)陰性并不能排除CS可能性，盡管這種情況少見[4]，本研究發(fā)現(xiàn)1 例母非Tp 試驗(yàn)陰性，但新生兒非Tp 試驗(yàn)陽性，故仍將其歸入CS?？v觀上述三個標(biāo)準(zhǔn)，均未將這種情況納入考慮。

即使母孕期規(guī)范治療也不能完全防止其所生新生兒發(fā)生CS[8]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)314例CS新生兒母親接受了一次或以上產(chǎn)前檢查，43例孕婦（13.7%）在孕期接受了正規(guī)治療但其新生兒仍發(fā)生了CS[8]。在本研究中有62例孕期或孕前規(guī)范治療，但其所生新生兒仍有17 例發(fā)生CS。這可能與孕期復(fù)發(fā)或再感染未及時發(fā)現(xiàn)有關(guān)[17]。

因?yàn)槟冈衅诿范靖腥静∈返牟淮_定性，新生兒CS常缺乏癥狀和體征，而且CS 延遲診斷或誤診可能出現(xiàn)嚴(yán)重后果，所以新生兒CS 診斷和治療遵循安全第一的原則[18]。只有將三個標(biāo)準(zhǔn)結(jié)合起來，才能兼顧到安全第一原則。美國指南以Tp和非TP滴度作為主要的確診或高度疑似診斷標(biāo)準(zhǔn)，以母孕期是否規(guī)范治療作為疑似診斷標(biāo)準(zhǔn)，操作簡單，臨床實(shí)用性強(qiáng)。中國方案沒有考慮母親未接受規(guī)范治療的因素，這些母親所生新生兒有發(fā)生CS的風(fēng)險。歐洲指南比較全面，但確診只有暗視野顯微鏡、特殊染色或PCR核酸檢測陽性，臨床不易開展。本研究顯示歐洲指南診斷出CS病例最多，更符合安全第一原則。所以在臨床工作中，以歐洲指南為基礎(chǔ)，結(jié)合多種標(biāo)準(zhǔn)綜合判斷診斷新生兒CS可能更加合理。臨床上制定統(tǒng)一的CS 標(biāo)準(zhǔn)非常必要。