洪小栩

(國家藥典委員會，北京 100061)

1 引言

2020年6月24日，國家藥品監(jiān)督管理局與國家衛(wèi)生健康委員會聯(lián)合頒布了2020年版《中華人民共和國藥典》(以下簡稱《中國藥典》)[1]，并于2020年12月30日起正式實施。2020年版《中國藥典》是新中國成立以來的第十一版藥典。其編制工作認(rèn)真貫徹“最嚴(yán)謹(jǐn)?shù)臉?biāo)準(zhǔn)”要求、緊跟國際藥品標(biāo)準(zhǔn)發(fā)展趨勢,對標(biāo)國際先進(jìn)標(biāo)準(zhǔn),兼顧我國藥品生產(chǎn)實際。不斷完善藥品質(zhì)量控制理念，加強(qiáng)國家藥品標(biāo)準(zhǔn)體系建設(shè)，對藥品全程質(zhì)量控制進(jìn)行了強(qiáng)化，從整體上提升了我國藥品的質(zhì)量。在保證《中國藥典》科學(xué)性、先進(jìn)性、實用性、規(guī)范性的同時，通過藥典品種的收載、通用性技術(shù)要求的完善、先進(jìn)分析檢驗技術(shù)的應(yīng)用、檢測項目和限量的設(shè)置、相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則的制定，進(jìn)一步發(fā)揮藥典標(biāo)準(zhǔn)對藥品質(zhì)量控制的前瞻性和導(dǎo)向性作用。2020年版《中國藥典》的頒布實施對整體提升我國藥品標(biāo)準(zhǔn)、進(jìn)一步保證藥品質(zhì)量、保障公眾用藥安全、促進(jìn)我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)健康發(fā)展，產(chǎn)生積極而深遠(yuǎn)的影響。

2 《中國藥典》的作用

國家藥品標(biāo)準(zhǔn)，是國家為保證藥品質(zhì)量對藥品的質(zhì)量指標(biāo)、檢驗方法等作出的強(qiáng)制性技術(shù)規(guī)定。新修訂的《中華人民共和國藥品管理法》[2]進(jìn)一步強(qiáng)化了國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的法定性作用，指出“國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門頒布的《中華人民共和國藥典》和藥品標(biāo)準(zhǔn)為國家藥品標(biāo)準(zhǔn)”。2020年7月1日正式實施的《藥品注冊管理辦法》[3]中也明確規(guī)定“藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)符合《中華人民共和國藥典》通用技術(shù)要求，不得低于《中華人民共和國藥典》的規(guī)定”。《中國藥典》是國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的重要組成部分，是國家藥品標(biāo)準(zhǔn)體系的核心，是藥品生產(chǎn)經(jīng)營者的基本遵循，是藥品監(jiān)督管理工作的準(zhǔn)繩。

藥典是藥品科學(xué)技術(shù)發(fā)展成果的結(jié)晶，是一個國家藥品產(chǎn)業(yè)發(fā)展水平的標(biāo)志。一個國家有沒有本國藥典、能不能獨(dú)立制定藥典，是衡量其藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)能力的體現(xiàn)。世界各國高度重視藥品標(biāo)準(zhǔn)的制定。目前，世界共有49個國際性、區(qū)域性及國家的藥典機(jī)構(gòu)，遍布全球41個國家。世界衛(wèi)生組織(WHO)是唯一的國際性藥典機(jī)構(gòu)。

各國藥典標(biāo)準(zhǔn)制定機(jī)構(gòu)肩負(fù)著共同的責(zé)任，即科學(xué)地制定藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、保障藥品質(zhì)量的可控性，從而保障公眾用藥安全和可及性。2020年10月，WHO首次發(fā)布了《藥典標(biāo)準(zhǔn)對于獲得優(yōu)質(zhì)藥品的價值》(ValueofPharmacopoeialStandardsforAccesstoQualityMedicines，以下簡稱《WHO白皮書》)[4]，著重強(qiáng)調(diào)了藥典在保障藥品質(zhì)量以及為公眾提供優(yōu)質(zhì)價廉藥品所發(fā)揮的不可替代的作用?！禬HO白皮書》中重申了藥典制定的核心目的是確保藥物及其成分安全有效和質(zhì)量可靠；在藥典內(nèi)容上，涵蓋了上市藥物在整個貨架期內(nèi)必須符合的技術(shù)規(guī)范；在藥典作用上，明確了藥典標(biāo)準(zhǔn)可作為質(zhì)量的基準(zhǔn)，支持藥物的總體安全性，并對保護(hù)公共衛(wèi)生做出重要貢獻(xiàn)。WHO強(qiáng)調(diào)了藥典提供了對藥品及其成分質(zhì)量特性的業(yè)界共同理解，有助于簡化制造商和監(jiān)管機(jī)構(gòu)之間的溝通，有利于各國藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)在標(biāo)準(zhǔn)合規(guī)方面達(dá)成一致看法，并促進(jìn)各國藥典之間的協(xié)調(diào)和趨同。藥典標(biāo)準(zhǔn)的制定秉承公開、公正、公平的原則，樹立了藥典標(biāo)準(zhǔn)的科學(xué)性和權(quán)威性，提升了公信度，被行業(yè)廣泛遵從。

隨著我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的飛速發(fā)展，我國藥品標(biāo)準(zhǔn)整體水平不斷提升，在國際上《中國藥典》日益受到廣泛關(guān)注，且國際影響力也日益增長，已步入世界先進(jìn)藥典行列(見圖1)。

ChP:《中國藥典》；USP：《美國藥典》；EP：《歐洲藥典》；BP：《英國藥典》；JP：《日本藥局方》

3 《中國藥典》的特點(diǎn)

與《歐洲藥典》和《美國藥典》相比，《中國藥典》具有以下特點(diǎn)：① 標(biāo)準(zhǔn)體系更為健全。《中國藥典》是國家藥品標(biāo)準(zhǔn)體系的核心，不但包涵了凡例、制劑通則、總論、檢驗方法以及指導(dǎo)原則等通用性技術(shù)要求，收載標(biāo)準(zhǔn)涉及中藥、化學(xué)藥、生物制品、原料藥、藥用輔料、藥包材，是目前世界上收載藥品標(biāo)準(zhǔn)門類最齊全的藥典。② 中藥標(biāo)準(zhǔn)引領(lǐng)國際。中藥是我國傳統(tǒng)醫(yī)藥的瑰寶，《中國藥典》收載中藥標(biāo)準(zhǔn)涉及中藥材、中藥飲片、中藥提取物、中藥成方制劑等，品種齊全。在中藥質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)的長期發(fā)展中，形成了較為完善的中藥質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)體系。無論是在中藥質(zhì)量控制理念、收載品種，還是在安全性、有效性控制研究和標(biāo)準(zhǔn)建立方面，《中國藥典》始終走在國際的前沿，并被WHO、歐盟及各國藥典所參考借鑒。③ 紙質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)和數(shù)字標(biāo)準(zhǔn)相互依托。隨著先進(jìn)檢測技術(shù)在藥品質(zhì)量控制的推廣和應(yīng)用，《中國藥典》標(biāo)準(zhǔn)的形式也呈現(xiàn)多元化。除了傳統(tǒng)的紙質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)，作為標(biāo)準(zhǔn)的數(shù)字化表現(xiàn)形式，中藥的顯微鑒別、中藥薄層圖譜、中藥指紋圖譜、化學(xué)藥品鑒別紅外圖譜、核酸標(biāo)準(zhǔn)序列等數(shù)字化標(biāo)準(zhǔn)和數(shù)據(jù)庫也在不斷地建立和完善。藥品標(biāo)準(zhǔn)以數(shù)字化方式呈現(xiàn)，與紙質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)相互依托，成為《中國藥典》標(biāo)準(zhǔn)的重要組成部分。④ 完善的生物制品標(biāo)準(zhǔn)體系。由于生物制品管理模式的差異，《中國藥典》在生物制品標(biāo)準(zhǔn)體系建立和質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)制定比歐洲、美國、日本等國家藥典有著更大的優(yōu)勢。目前《中國藥典》收載的生物制品涵蓋了預(yù)防類產(chǎn)品(細(xì)菌性和病毒性疫苗)、治療類產(chǎn)品(人和動物組織材料來源產(chǎn)品和重組生物技術(shù)產(chǎn)品)、單克隆抗體產(chǎn)品以及作為藥品管理的診斷試劑產(chǎn)品。《中國藥典》是目前世界上收載人用生物制品品種最齊全的藥典。針對不同種類生物制品，建立了相應(yīng)的通則、總論、通用檢測法和技術(shù)指南。隨著標(biāo)準(zhǔn)體系的日益健全，將不斷強(qiáng)化全過程、全生命周期的管理。

4 藥典標(biāo)準(zhǔn)體系建設(shè)

4.1 藥典標(biāo)準(zhǔn)體系建設(shè)的重要性

《中國藥典》之所以成為國家藥品標(biāo)準(zhǔn)體系的核心，是因為國家藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)的任何藥品標(biāo)準(zhǔn)，都不能脫離《中國藥典》而獨(dú)立存在，都必須執(zhí)行并符合《中國藥典》相關(guān)通用性技術(shù)要求，包括凡例、通則(總論)以及檢驗方法等(見圖2)，是當(dāng)前我國已經(jīng)上市和研制申報藥品(不論國內(nèi)還是國外產(chǎn)品)都應(yīng)遵守的技術(shù)規(guī)范。

圖2 《中國藥典》結(jié)構(gòu)框架

4.2 藥典標(biāo)準(zhǔn)體系建設(shè)的要求

2020年版《中國藥典編制大綱》[5]的重點(diǎn)工作目標(biāo)是健全《中國藥典》標(biāo)準(zhǔn)體系，強(qiáng)化藥品質(zhì)量全程管理的理念。通過進(jìn)一步提高覆蓋中藥、化學(xué)藥、生物制品、原料藥、藥用輔料、藥包材以及標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的質(zhì)量控制技術(shù)要求，進(jìn)一步完善藥典凡例、制劑通則、總論、檢驗方法以及指導(dǎo)原則的制定和修訂。貫徹藥品質(zhì)量源于設(shè)計，有賴于全過程控制保障的監(jiān)管理念，逐步完善涉及藥品研發(fā)、生產(chǎn)、檢驗、流通和使用等環(huán)節(jié)的通用性技術(shù)要求的制定，全面推進(jìn)《中國藥典》標(biāo)準(zhǔn)體系建設(shè)。

4.3 貫徹生產(chǎn)全過程控制理念

① 建立生產(chǎn)全鏈條質(zhì)量控制體系。2020年版《中國藥典》通過對制劑通則(通則0100)的系統(tǒng)修訂，貫徹生產(chǎn)全過程控制理念。加強(qiáng)了對藥品生產(chǎn)原料藥、藥用輔料、藥包材、生產(chǎn)和制劑工藝、中間品和成品、包裝與使用、貯存與運(yùn)輸?shù)瓤刂埔螅诒ＷC終端產(chǎn)品質(zhì)量的同時，將質(zhì)量控制由終端逐步向生產(chǎn)過程和源頭控制延伸，將風(fēng)險控制點(diǎn)前移，進(jìn)一步降低生產(chǎn)過程可能引入的風(fēng)險，逐步形成以保障制劑質(zhì)量為目標(biāo)的原料藥、藥用輔料和藥包材標(biāo)準(zhǔn)體系，為實施原料藥、藥用輔料和藥包材關(guān)聯(lián)審評審批制度提供技術(shù)支撐。

② 基于風(fēng)險分級控制。通過完善制劑質(zhì)量控制要求，建立基于風(fēng)險防控的生產(chǎn)全過程控制要求，特別是對高風(fēng)險制劑(如吸入制劑、注射劑及眼用制劑)。基于風(fēng)險評估，制定原料藥、藥用輔料、藥包材相應(yīng)的安全控制項目和限度標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)一步提升高風(fēng)險藥品的安全性。

③ 保障產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性。建立相應(yīng)的生產(chǎn)過程控制要求，完善質(zhì)量評價體系，制定合理的檢測限度，加強(qiáng)藥品批間一致性、穩(wěn)定性，減小批間差異，提高藥品質(zhì)量可控性。

4.4 藥典標(biāo)準(zhǔn)安全體系建設(shè)

4.4.1探索形成中藥安全標(biāo)準(zhǔn)控制體系

中藥安全性控制是中藥質(zhì)量控制的重點(diǎn)，隨著對中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究的不斷深入，結(jié)合臨床實際應(yīng)用，《中國藥典》中藥安全性控制體系正逐步地形成(見圖3)。

HPLC:高效液相色譜；PCR：聚合酶鏈反應(yīng)

① 完善中藥材與飲片鑒別檢查。2020年版《中國藥典》不斷加強(qiáng)中藥材與飲片鑒別的控制，既保證了中藥的有效性，也保障了其安全性?！吨袊幍洹吩诒Ａ魝鹘y(tǒng)的形態(tài)學(xué)和顯微檢查法的同時，不斷將現(xiàn)代檢測技術(shù)應(yīng)用到中藥材與飲片的鑒別中，形成以形態(tài)學(xué)檢查、顯微檢查法、薄層色譜法、HPLC指紋圖譜、PCR法、DNA測序等中藥材與飲片多維度的鑒別檢查方法，以應(yīng)對當(dāng)前中藥材與飲片形式多樣化所面臨的摻偽、摻假等諸多問題。

② 有害污染物控制。中藥材與飲片的安全性面臨的最大挑戰(zhàn)，是內(nèi)源性有毒成分和外源性有毒有害物質(zhì)的污染。內(nèi)源性安全考慮主要針對中藥自身含有的毒性成分(如生物堿類、苷類、萜類、金屬元素類等)；外源性污染主要涉及重金屬及有毒有害元素、農(nóng)藥殘留，特別是有機(jī)氯類農(nóng)藥，此類物質(zhì)可在人體內(nèi)累積，對人體的正常功能造成傷害。中藥材與飲片微生物污染問題也不容忽視，其可能存在大量致病菌和某些真菌毒素，給臨床使用帶來安全性問題。近年來，隨著對中藥安全控制的重視程度越來越高，對有毒藥材有毒成分控制，中藥材與飲片農(nóng)藥殘留、植物生長激素、重金屬及有害元素的控制，以及易霉變中藥材與飲片真菌毒素的控制等，已成為中藥安全控制的重中之重。

③ 加強(qiáng)生產(chǎn)全過程管理。由于中藥制備材料來源多樣、制備工藝各異、成分復(fù)雜多變，給中藥安全性控制帶來了極大挑戰(zhàn)。終端產(chǎn)品控制遠(yuǎn)不能保證中藥安全控制的需要，只有逐步實施生產(chǎn)全過程控制，加強(qiáng)中藥材種植、栽培和采收管理，規(guī)范中藥飲片炮制規(guī)范，才能最大程度地降低中藥安全性風(fēng)險。因此，將過程管理納入中藥安全控制體系，是中藥安全性的重要保障，這也將成為中藥標(biāo)準(zhǔn)的重要組成部分。

4.4.2不斷完善化學(xué)藥品安全控制體系

化學(xué)藥品安全控制體系主要涉及化學(xué)活性成分的鑒別檢查，有關(guān)物質(zhì)(聚合體、降解產(chǎn)物等)、殘留溶劑、元素雜質(zhì)、基因毒性雜質(zhì)控制、無菌制劑的無菌檢查和非無菌產(chǎn)品的微生物限度控制要求等。對于高風(fēng)險制劑中，注射劑及眼用制劑的抑菌劑、抗氧劑，注射劑中非水溶劑，靜脈輸液及滴眼液的滲透壓控制等，也是保證制劑安全設(shè)定的控制項目(見圖4)。

圖4 化學(xué)藥品安全控制標(biāo)準(zhǔn)體系

4.4.3不斷強(qiáng)化生物制品安全控制標(biāo)準(zhǔn)體系

生物制品安全控制貫穿生產(chǎn)全過程，對生物制品生產(chǎn)用起始材料，如菌毒種、生產(chǎn)用細(xì)胞基質(zhì)、人或動物來源組織材料的使用、重組制品生產(chǎn)用工程細(xì)胞的控制等方面，都建立了嚴(yán)格的控制措施。不斷強(qiáng)化生產(chǎn)過程的控制和風(fēng)險防控，強(qiáng)化病毒安全控制要求，加強(qiáng)對動物來源材料的安全控制，嚴(yán)格對內(nèi)源性和外源性污染因子的控制，規(guī)范病毒滅活/去除工藝的驗證，以保證病毒滅活工藝的可靠性和穩(wěn)定性。同時，加強(qiáng)對生產(chǎn)中引入的殘留溶劑和制品中雜質(zhì)的控制方法的建立，以及限度標(biāo)準(zhǔn)的制定如宿主細(xì)胞蛋白(HCP)、宿主細(xì)胞DNA殘留檢測等，以進(jìn)一步提高產(chǎn)品臨床使用的安全性。

4.4.4逐步彌補(bǔ)藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)體系的空白

隨著《總局關(guān)于調(diào)整原料藥、藥用輔料和藥包材審評審批事項的公告》(2017年第146號)[6]的實施，加強(qiáng)了《中國藥典》中藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)的制修訂，逐步形成了藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)體系(見圖5)。

圖5 藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)體系

藥用輔料安全性體現(xiàn)在輔料本身的安全性，以及與原料藥、輔料、藥包材之間的相容性評價。藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)體系建設(shè)的重點(diǎn)是：① 基于給藥途徑，對藥用輔料實施分級管理，對高風(fēng)險制劑(注射劑、吸入制劑、眼用制劑等)藥用輔料實施更為嚴(yán)格的控制要求。② 加強(qiáng)藥用輔料安全性評價，特別是對新輔料、新用途輔料(如由低風(fēng)險改為高風(fēng)險給藥途徑等情況)進(jìn)行安全性評估，保證輔料的使用安全；對于動物來源藥用輔料，加強(qiáng)生物安全控制，避免外源因子的引入，同時嚴(yán)格藥用輔料中存在安全風(fēng)險雜質(zhì)的控制。③ 完善藥用輔料功能性評價，根據(jù)輔料的功能性不同進(jìn)行規(guī)格細(xì)分，指導(dǎo)藥品研發(fā)機(jī)構(gòu)開展藥用輔料適用性研究，規(guī)范制劑生產(chǎn)藥用輔料的選擇(見表1)。

表1 《中國藥典》藥用輔料功能性評價指標(biāo)

4.5 搭建藥包材標(biāo)準(zhǔn)體系框架

基于應(yīng)用制劑風(fēng)險的等級，對藥包材實施分級管理，尤其加強(qiáng)對應(yīng)用于高風(fēng)險制劑的藥包材的管控。根據(jù)藥包材的材質(zhì)，制定玻璃、彈性體、塑料類材料的通用性技術(shù)要求；根據(jù)包裝類型，制定相關(guān)類型的包裝容器通則，包括玻璃瓶、輸液瓶、輸液袋、藥用瓶、預(yù)灌封注射器等。初步搭建起藥包材質(zhì)量控制體系(見圖6)。

圖6 藥包材標(biāo)準(zhǔn)體系

5 整體提升藥品安全性

2020年版《中國藥典》對藥品安全控制的要求明顯加強(qiáng)，通過整體提升藥品安全性控制、推動藥品生產(chǎn)工藝升級改造、淘汰落后產(chǎn)品、加快產(chǎn)品更新?lián)Q代，進(jìn)一步保障了藥品臨床使用安全。近幾版《中國藥典》提升了藥品安全性控制要求(見表2)。

表2 《中國藥典》藥品安全性控制要求的提升

6 檢驗技術(shù)在藥品安全性控制的應(yīng)用

檢測技術(shù)的應(yīng)用和方法的建立，是實施藥品安全性控制的基礎(chǔ)?！吨袊幍洹凡粩鄬⑾冗M(jìn)、成熟的檢測技術(shù)應(yīng)用到藥品檢驗中，特別是針對藥品安全性的控制。① 擴(kuò)大了HPLC、GC在藥品安全控制項目上的應(yīng)用，如在藥品鑒別檢查、含量測定、有關(guān)物質(zhì)檢查項等(見圖7)；② 為進(jìn)一步提高檢測能力，近年來在MS、HPLC-MS、LC-MS-MS/GC-MS-MS的應(yīng)用呈明顯上升趨勢(見圖8)。如中藥材及飲片二氧化硫殘留量測定建立了IC和GC法，以進(jìn)一步提高二氧化硫檢測的靈敏度，原采用GC只能檢測22種農(nóng)藥殘留，現(xiàn)采用GC-MS-MS法，可將檢測能力擴(kuò)大到600余種；③ 加強(qiáng)檢測技術(shù)儲備，建立了中藥材DNA條形碼分子鑒別、色素測定法、中藥中真菌毒素測定法、中藥有害殘留物限量制定等指導(dǎo)原則。酶聯(lián)免疫吸附測定(ELISA)法作為一種快速、簡便、高通量的免疫學(xué)檢測技術(shù)，日益用于真菌毒素的檢測。

圖7 HPLC在藥典中的應(yīng)用情況

圖8 MS、HPLC-MS、LC-MS-MS、GC-MS-MS在藥典質(zhì)控中的應(yīng)用

7 結(jié)語

隨著“提高國家藥品標(biāo)準(zhǔn)行動計劃”的實施，我國藥品標(biāo)準(zhǔn)的整體水平邁上了一個新臺階，藥品質(zhì)量有了極大的提升，對推動我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)整體水平的提高，發(fā)揮了至關(guān)重要的作用?！吨袊幍洹窞楣娪盟幇踩珮?gòu)筑起了一道堅實可靠的“防護(hù)墻”，為支撐藥品監(jiān)管建立起了一條科學(xué)規(guī)范的“基準(zhǔn)線”，為促進(jìn)我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)又好又快地發(fā)展提供了一個精確靈敏的“導(dǎo)航儀”。保障臨床用藥安全是藥典標(biāo)準(zhǔn)制修訂的根本目標(biāo)。全面落實“建立最嚴(yán)謹(jǐn)?shù)臉?biāo)準(zhǔn)”要求，堅持以臨床為導(dǎo)向、防范系統(tǒng)風(fēng)險、守住藥品安全底線、不斷完善國家藥品標(biāo)準(zhǔn)、促進(jìn)我國制藥產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展，將是今后《中國藥典》標(biāo)準(zhǔn)制修訂的工作方向。