伍文耀，何清香，陳秋芳，李德海

（1.陽江中醫(yī)醫(yī)院，廣東陽江 529500； 2.暨南大學生物醫(yī)學轉化研究院）

人神經(jīng)肽（Spexin）是一種全新的高度保守的可分泌性多肽，在人體各組織均廣泛表達[1-4]，尤其在內分泌組織如胰島、腎上腺、內臟脂肪、甲狀腺等表達均高于肌肉和結締組織[3]。Spexin具有多種生物學功能，研究發(fā)現(xiàn)Spexin可抑制攝食行為、調節(jié)血糖穩(wěn)態(tài)、促進能量代謝及胃腸運動，同時還參與心血管及腎臟功能等調節(jié)[2,5-7]。糖尿病往往合并脂代謝的異常，Spexin與體重調控有一定的相關性, 肥胖人群Spexin基因表達明顯減少[2]。也有文獻報道2型糖尿病患者血清Spexin水平要低于正常人群[8]。然而，糖尿病患者血糖水平波動與Spexin水平的關系國內尚未見報道。本研究檢測40例初發(fā)2型糖尿病患者饅頭餐試驗前后血清Spexin水平的變化，并分析其與血糖波動，及血脂、糖化血紅蛋白、BMI、年齡，尿酸的關系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2017年8月至2018年3月內四區(qū)收治的40例初次診斷2型糖尿病患者。診斷標準參考2013年CDS指南推薦的診斷標準[9]確診為糖尿?。╰ype 2 diabetes，T2D）初發(fā)患者。排除標準：嚴重的心、腦血管疾病和肝、腎功能能損害患者，高血壓，感染，酮癥酸中毒，妊娠、哺乳期婦女，自身免疫性疾病患者，以及正在服用糖皮質激素類藥物者。研究獲陽江市中醫(yī)醫(yī)院倫理委員會批準，受試者均簽署知情同意書。

1.2 方法

研究對象受試前登記基本資料，計算BMI，空腹10h于入院第二天進行采血檢測生化指標，包括空腹血糖，尿酸，總膽固醇，甘油三酯，高密度脂蛋白膽固醇，低密度脂蛋白膽固醇，糖化血紅蛋白。同時留取靜脈血2ml，然后進食以100g標準面粉制作的饅頭，再分別于進食后60min、120min及180min取靜脈血2ml，分離血清-80°C保存，待樣品收集完成后，放干冰寄往暨南大學生命科學轉化研究院進行Spexin水平檢測。Spexin采用Elabscience公司的Elisa試劑盒（貨號E-EL-H5607c）進行檢測，具體方法參照說明書進行。

1.3 統(tǒng)計學處理

所有研究數(shù)據(jù)均應用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件進行分析和處理。正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差表示，非正態(tài)分布計量資料于中位數(shù)（四分位數(shù)）表示。采用Spearsman行相關性分析。多元線性回歸分析篩選對Spexin有影響作用的指標，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 一般資料和生化指標與空腹血清Spexin的相關性分析

40例患者均記錄年齡、BMI、空腹血糖、糖化血紅蛋白、血清總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、甘油三酯、尿酸、HOMA-IR。相關分析結果顯示，空腹血清Spexin水平與空腹血糖、糖化血紅蛋白、BMI、低密度脂蛋白膽固醇、尿酸及HOMA-IR均呈負相關，結果均為P＜0.05，見表1：

表1 一般資料和生化指標與空腹血清Spexin的相關性分析

與年齡、血清總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇及甘油三酯均不相關，P值均＞0.05。將血清Spexin水平進行自然對數(shù)轉換正態(tài)分布后，多元線性分析結果顯示，BMI、糖化血紅蛋白、低密度脂蛋白膽固醇及HOMA-IR與Spexin獨立相關，對Spexin有影響作用，見表2：

表2 對空腹血清Spexin有影響作用的指標

2.2 饅頭餐試驗后血清Spexin水平的變化及與血糖變化情況的相關性分析

40例患者均進行標準饅頭餐實驗，進食饅頭后患者血糖升高明顯，并隨著實驗時間延長逐漸恢復，到180min接近空腹狀態(tài)。血清Spexin濃度在患者進食饅頭后逐漸下降，60min時水平最低，后逐漸恢復，饅頭餐后180min血清Spexin濃度與空腹狀態(tài)相似，兩者間差別無統(tǒng)計學意義，且血清Spexin濃度與血糖水平呈負相關，見表3：

表3 饅頭餐試驗后血清Spexin水平的變化及與血糖變化情況的相關性分析

3 討論

Spexin最早在小鼠中被發(fā)現(xiàn)，隨后被證實其蛋白質結構具有高度的保守性，在動物體內承擔重要的調節(jié)作用且廣泛表達于多種組織[1]。研究發(fā)現(xiàn)肥胖患者體內Spexin mRNA表達較正常對照組顯著下調，Spexin可以降低脂肪細胞對長鏈脂肪酸的攝取，繼而減輕體重[2]。瘦素是一種由成熟脂肪組織合成分泌的蛋白，主要通過中樞和外周兩條途徑抑制脂肪合成、增加能量消耗，減輕體重[10]。肥胖人群由于血清中存在瘦素抵抗，血清瘦素水平明顯高于正常人群，然而，肥胖患者血清中Spexin的平均濃度僅為正常人血清Speixn含量的10%。因此，人血清中循環(huán)Spexin和瘦素間呈現(xiàn)高度顯著的、非線性的負相關[2]，提示Spexin可能是一種參與能量代謝的肥胖相關因子。而本研究結果也表明，在初次診斷的T2D患者中，血清Spexin水平與患者的BMI呈負相關，且BMI與Spexin獨立相關，與既往的研究結果一致。Kolodziejski等[11]發(fā)現(xiàn)，女性肥胖人群Spexin水平較非肥胖人群更低，且Spexin水平與HOMA-IR呈負相關，本研究結果同樣提示，初次診斷T2D的患者血清Spexin水平與HOMA-IR呈負相關，且為獨立相關，與既往研究結果一致。

顧麗萍等[8]發(fā)現(xiàn)T2D患者血清Spexin水平明顯低于對照組，且與甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇水平呈負相關，與空腹血糖及糖化血紅蛋白獨立相關。而本研究結果顯示，血清Spexin水平與空腹血糖、糖化血紅蛋白、HOMA-IR、BMI、低密度脂蛋白膽固醇及尿酸呈負相關，其中與糖化血紅蛋白、BMI、低密度脂蛋白膽固醇及HOMA-IR獨立相關，研究結果與既往報道存在個別指標的差異，可能與本項目研究樣本量相對較少有關。但這些結果均提示Spexin作為一種分泌性多肽，可能參與了T2D患者的糖脂代謝通路。

動物實驗提示Spexin與肥胖、胰島素抵抗及T2D相關。在肥胖T2D小鼠中，使用Spexin治療不僅可降低小鼠體重，同時還可改善小鼠的糖耐量異常及胰島素抵抗，并降低糖化血紅蛋白[5]。Spexin是GALR2和GLAR3的自然配體[12]，腹腔內注射GALR2激動劑M1145可抑制肥胖小鼠胰島素的釋放；注射M1145后的肥胖小鼠葡萄糖耐量試驗和胰島素耐量試驗可顯著降低血糖水平和HOMAIR[13]。GLUT4是肌肉及脂肪細胞主要的葡萄糖轉運載體，而p38MAPK和PGC-1是與GLUT4表達相關的信號蛋白[14]。腹腔注射M1145能促進p38MAPK和PGC-1表達，從而促進GLUT4表達及增加葡萄糖吸收[15]。Gu[3]等發(fā)現(xiàn)，75g OGTT試驗后正常受試者血清Spexin水平逐漸下降，30min、60min及90min濃度水平均低于試驗前，且在90min降至最低，隨后開始恢復，至180min恢復至空腹水平，且Spexin水平與受試者血糖水平呈負相關。本研究入選的均為初次診斷的T2D患者，應用標準饅頭餐進行患者胰島功能評估，結果與國外文獻類似。T2D患者血清Spexin水平在進食饅頭后開始逐漸下降，同時伴隨血糖的升高，Spexin水平60min降至最低值，120min稍有回升，至180min恢復至與饅頭前水平相似；整個試驗過程中，Spexin水平與血糖水平呈負相關。這些研究結果提示，血清Spexin在T2D的糖代謝通路中可能存在不容小覷的作用，更有待進一步的實驗去驗證。

Spexin是一種潛在的、自然的多肽，有關Spexin的基礎及臨床研究才剛剛開始，仍然存在許多問題有待解決，但是，綜合既往的研究和本研究的結果，Spexin或可作為一種潛在的參與體重以及血糖調節(jié)的新型肽類激素藥物治療肥胖及糖尿病，有待進一步實驗驗證，為肥胖與糖尿病的治療提供新的思路。