馮麗，來(lái)芹美，胡琳，施鐵英，姜龍

[浙江省人民醫(yī)院（杭州醫(yī)學(xué)院附屬人民醫(yī)院）望江山院區(qū) 干部科，浙江 杭州310014]

阿爾茨海默?。ˋizheimer's disease， AD） 是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，早期癥狀主要表現(xiàn)為短期記憶喪失、失語(yǔ)、方向感下降[1]。隨著人口老齡化的加劇，AD 的發(fā)病率隨著年齡的增長(zhǎng)而升高，嚴(yán)重危害老年人的身體健康和生活質(zhì)量[2]。癡呆的行為精神癥狀（behavioral and psychological symptoms of dementia， BPSD） 隨著疾病進(jìn)展而增加，AD 患者BPSD 發(fā)生率高，且這類患者具有潛在的危險(xiǎn)性。尋找快速起效、副作用少的干預(yù)措施成為治療AD 患者BPSD 的關(guān)鍵，也是臨床工作者的重要研究課題[3-4]。目前臨床上治療AD 患者BPSD 的方法有限，基本靠藥物控制，由于老年AD患者代謝能力減退，容易發(fā)生藥物蓄積，使治療風(fēng)險(xiǎn)增加[5]。因此，盡可能采取物理治療在內(nèi)的多種綜合措施，盡量減少藥物治療給患者帶來(lái)的不良反應(yīng)，以最小藥物劑量達(dá)到較滿意的治療效果是本項(xiàng)目的研究重點(diǎn)[6]。本文研究旨在探討美金剛聯(lián)合腦電磁治療AD 伴BPSD 患者的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年1月—2020年1月在浙江省人民醫(yī)院就診的AD 伴BPSD 患者122 例，按照隨機(jī)表法分為觀察組和對(duì)照組，各61 例。觀察組男性35 例，女性26 例；年齡71～83 歲，平均（76.83±5.42）歲；病程（5.48±1.39）年；受教育年限（8.16±2.36）年；簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查（mini mental state examination,MMSE）評(píng)分（16.54±3.87）分；AD 病理行為癥狀量表（BEHAVE-AD） 評(píng)分（13.74±2.97）分。對(duì)照組男性34 例，女性27 例；年齡70～85 歲，平均（78.01±5.98）歲；病程（5.61±1.43）年；受教育年限（8.23±2.64）年；MMSE 評(píng)分（16.31±3.43）分；BEHAVE-AD 評(píng)分（13.60±2.87）分。兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)①BEHAVE-AD 總分≥8 分，MMSE 評(píng)分在0～20 分（符合中、重度及重度AD 診斷）；②患者文化程度在小學(xué)及以上；③患者年齡70～85 歲；④家屬同意并簽署知情同意書(shū)。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)①既往有顱腦手術(shù)史及嚴(yán)重顱腦外傷史；②合并腫瘤；③有血液病、活動(dòng)性肺結(jié)核；④入組前1 個(gè)月服用過(guò)抗精神病藥或其他影響精神活動(dòng)的藥物；⑤磁過(guò)敏反應(yīng)嚴(yán)重。⑥對(duì)相關(guān)治療藥物有禁忌證，血管性癡呆及其他腦器質(zhì)性精神障礙。

1.3 方法

1.3.1 對(duì)照組睡前口服鹽酸美金剛片（丹麥靈北藥廠，規(guī)格：10 mg；進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)：H20120268、H20130372）。第1 周：半片/次，1 次/d；第2 周：1 片/次，1 次/d；第3 周：1.5 片/次，1 次/d；第4 周：2 片/次，1 次/d。之后維持2 片/次，1 次/d繼續(xù)治療，服藥過(guò)程中如有不適可酌情減少劑量，12 周為1 個(gè)療程，由精神科?？漆t(yī)生根據(jù)患者病情調(diào)整用藥劑量。

1.3.2 觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上結(jié)合腦電磁治療，患者取坐位或半臥位，安靜狀態(tài)下佩戴YS-7002T 型腦電磁治療儀（常州雅思醫(yī)療器械有限公司），5 個(gè)治療體分別置于雙側(cè)額葉、顳葉及枕葉對(duì)應(yīng)的頭皮投影位置，磁場(chǎng)強(qiáng)度17 mT，頻率50 Hz，30 min/次，1 次/d。2 周為1 個(gè)療程，共進(jìn)行6 個(gè)療程，2 個(gè)療程之間間隔3 d。兩組療程均為12 周。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

以BEHAVE-AD 減分率評(píng)價(jià)： ①顯效：BEHAVE-AD 減分率>60%；②有效：BEHAVE-AD減分率>30%～60%；③無(wú)效：BEHAVE-AD 減分率≤30%。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 MMSE評(píng)分MMSE 量表總分0～30 分，由6 個(gè)方面組成，包括定向力、短時(shí)回憶、視空間、語(yǔ)言、注意力及計(jì)算力、即刻記憶，評(píng)分越高說(shuō)明精神狀態(tài)越好。

1.5.2 日常生活活動(dòng)（activities of daily living, ADL）評(píng)分ADL 包含14 項(xiàng)，兩部分內(nèi)容，一是工具性日常生活能力量表，包含8 項(xiàng)；二是軀體性生活自理量表，包含6 項(xiàng)。最高64 分，總分≥22 分表明存在明顯功能障礙。

1.5.3 BEHAVE-AD評(píng)分BEHAVE-AD包含25個(gè)條目，7 個(gè)分量表（焦慮和恐懼、情感障礙、日夜節(jié)律紊亂、攻擊行為、幻覺(jué)、偏執(zhí)妄想觀念、行為紊亂），最高75 分，評(píng)分越高表示精神行為癥狀越嚴(yán)重。

1.5.4 神經(jīng)精神量表（neuropsychiatric inventory,NPI）評(píng)分通過(guò)NPI 問(wèn)卷確定具體癥狀，并評(píng)定癥狀的嚴(yán)重程度（1～3 分）、癥狀的頻度（1～4 分）和照料者對(duì)該癥狀的苦惱程度（0～5 分）。NPI 共12 個(gè)條目，以每個(gè)條目嚴(yán)重程度和頻度積分為本條目得分（0～12 分）；其中以12 個(gè)條目得分之和為NPI 總分（0～144 分），苦惱因子總分為12 個(gè)項(xiàng)目苦惱程度得分之和，苦惱因子評(píng)分不包含在NPI總分之內(nèi)。

1.5.5 血清腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor, BDNF）、多巴胺（Dopamine, DA）、5-羥色胺（5-hydroxytryptamine, 5-HT）分別于治療前后抽取6 ml 外周靜脈血，2 500 r/min 離心10 min，離心半徑10 cm，取上清液，采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定BDNF、DA、5-HT 水平。檢測(cè)試劑盒均購(gòu)自廈門慧嘉生物科技有限公司，檢測(cè)儀器為美國(guó)Bio-Rad 公司的Beckman 酶標(biāo)儀。本實(shí)驗(yàn)均經(jīng)科研倫理審查。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn)。P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效比較

兩組治療后總有效率比較，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=13.959，P=0.000），觀察組高于對(duì)照組。見(jiàn)表1。

表1 兩組療效比較 [n=61，例（%）]

2.2 兩組治療前后MMSE和ADL評(píng)分變化

兩組治療前后MMSE 和ADL 評(píng)分的差值比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），觀察組高于對(duì)照組。見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后MMSE和ADL評(píng)分的差值比較（n=61，±s）

表2 兩組治療前后MMSE和ADL評(píng)分的差值比較（n=61，±s）

組別MMSE評(píng)分ADL評(píng)分觀察組對(duì)照組t 值P 值4.72±1.46 2.06±0.67 12.933 0.000 6.27±0.72 2.69±0.54 31.067 0.000

2.3 兩組BEHAVE-AD評(píng)分比較

觀察組、對(duì)照組治療前后BEHAVE-AD 評(píng)分的差值分別為（6.52±0.79）分和（4.34±0.58）分，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=17.373，P=0.000），觀察組高于對(duì)照組。

2.4 兩組治療前后NPI 總分和NPI 苦惱因子評(píng)分變化

兩組治療前后NPI 總分和NPI 苦惱因子評(píng)分的差值比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），觀察組高于對(duì)照組。見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后NPI 總分和NPI 苦惱因子評(píng)分的差值比較 （n=61，±s）

表3 兩組治療前后NPI 總分和NPI 苦惱因子評(píng)分的差值比較 （n=61，±s）

組別NPI總分NPI苦惱因子評(píng)分觀察組對(duì)照組t 值P 值45.92±2.43 36.06±3.64 17.596 0.000 9.11±2.25 5.92±1.64 8.948 0.000

2.5 兩組治療前后血清BDNF、DA、5-HT水平變化

兩組治療前后血清BDNF、DA 和5-HT 水平的差值比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），觀察組高于對(duì)照組。見(jiàn)表4。

表4 兩組血清治療前后BDNF、DA、5-HT的差值比較（n=61，±s）

表4 兩組血清治療前后BDNF、DA、5-HT的差值比較（n=61，±s）

組別BDNF/（μg/L）DA/（pg/L）5-HT/（pg/L）觀察組對(duì)照組t 值P 值4.15±0.78 1.14±0.27 28.482 0.000 6.23±0.78 2.09±0.46 35.70 0.000 16.96±3.56 6.28±2.07 20.256 0.000

3 討論

AD 患者BPSD 發(fā)生率高，且這類患者具有潛在的危險(xiǎn)性，如碰傷、跌傷，嚴(yán)重的會(huì)導(dǎo)致骨折，對(duì)病區(qū)管理帶來(lái)安全隱患，容易導(dǎo)致醫(yī)療糾紛，因此快速控制癥狀非常必要[7-10]。目前臨床上治療AD 患者BPSD 的方法有限，基本靠藥物控制，由于AD 患者，特別是高齡AD 患者腦器質(zhì)性病變和軀體衰老等因素，其代謝能力減退，容易發(fā)生藥物蓄積，從而增加治療風(fēng)險(xiǎn)[11-13]。另外，臨床上，也碰到有部分AD 患者藥物治療不配合，一定程度上增加了醫(yī)護(hù)人員的工作難度。

目前，BPSD 發(fā)生機(jī)制并不完全明確。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，中樞興奮性氨基酸作用于N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體產(chǎn)生氨基酸興奮性毒性，在BPSD 中發(fā)揮重要作用[14-15]。鹽酸美金剛是NMDA 受體拮抗劑，是治療中、重度AD 患者BPSD的一線藥物[16]。鹽酸美金剛治療BPSD 的機(jī)制為：抑制Aβ 的生成及其毒性；降低腦脊液中磷酸化Tau 濃度；調(diào)整中樞神經(jīng)遞質(zhì)平衡；增加在邊緣皮質(zhì)增加BDNF 的濃度等[17-19]。腦電磁治療是利用一定強(qiáng)度的時(shí)變磁場(chǎng)在生物體內(nèi)誘發(fā)感應(yīng)電流，以此刺激神經(jīng)組織，為各種腦損傷和腦血管疾病所致慢性運(yùn)動(dòng)功能缺損患者提供有用的物理治療措施[6,20]。腦電磁治療AD 相關(guān)疾病的機(jī)制有[21-25]：其產(chǎn)生的感應(yīng)電流作用于神經(jīng)細(xì)胞，該電流可以干擾或促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的功能；在神經(jīng)元不應(yīng)期也能夠進(jìn)行刺激，從而加強(qiáng)治療的效率，對(duì)皮質(zhì)代謝及腦血流有顯著影響；對(duì)腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)及其傳遞（包括5-HT、DA、NMDA 等）受體，以及調(diào)解神經(jīng)元興奮性的基因表達(dá)有明顯影響，并可持續(xù)一段時(shí)間。從兩者的治療機(jī)制上分析，鹽酸美金剛及腦電磁治療在機(jī)制上存有共同點(diǎn)：①鹽酸美金剛是N-甲基-D-天冬氨酸NMDA 受體拮抗劑，而腦電磁治療對(duì)NMDA 受體有明顯影響；②鹽酸美金剛可調(diào)整中樞神經(jīng)遞質(zhì)平衡，腦電磁治療對(duì)腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的傳遞亦有影響。故筆者認(rèn)為，鹽酸美金剛聯(lián)合腦電磁治療可發(fā)揮協(xié)同作用，兩者聯(lián)合能顯著提高臨床療效。本研究結(jié)果表明，觀察組總有效率高于對(duì)照組，提示美金剛聯(lián)合腦電磁可提高療效；觀察組治療前后MMSE 評(píng)分的差值高于對(duì)照組，提示美金剛聯(lián)合腦電磁可改善患者認(rèn)知功能及日常生活能力；觀察組治療前后BEHAVE-AD評(píng)分的差值高于對(duì)照組，提示美金剛聯(lián)合腦電磁可減輕精神行為癥狀；觀察組治療前后NPI 總分和NPI 苦惱因子評(píng)分的差值高于對(duì)照組，提示美金剛聯(lián)合腦電磁可減輕神經(jīng)精神癥狀；觀察組治療前后血清BDNF、DA、5-HT 水平的差值高于對(duì)照組，提示美金剛聯(lián)合腦電磁可提高血清BDNF、DA、5-HT 水平。

綜上所述，美金剛聯(lián)合腦電磁治療AD 患者BPSD 臨床療效良好，具有重要研究?jī)r(jià)值，值得臨床借鑒。